J U S T E L     -     Geconsolideerde wetgeving
Einde Eerste woord Laatste woord Wijziging(en)
Inhoudstafel 7 uitvoeringbesluiten 12 gearchiveerde versies
Handtekening Einde Franstalige versie
 
belgiëlex . be     -     Kruispuntbank Wetgeving
ELI - Navigatie systeem via een Europese identificatiecode voor wetgeving
http://www.ejustice.just.fgov.be/eli/besluit/2006/12/14/2006A23298/justel

Titel
14 DECEMBER 2006. - Koninklijk besluit betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik - Deel 2 : Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (art. 141 tot en met 285) en bijlagen.
(NOTA : Voor Deel 1 zie 2006-12-14/31)
(NOTA : artikelen N4, N4bis gewijzigd met ingang op een onbepaalde datum bij KB 2018-06-27/13, art. 6-7, 011; Inwerkingtreding : onbepaald)
(NOTA : Raadpleging van vroegere versies vanaf 22-12-2006 en tekstbijwerking tot 08-02-2019)

Bron : VOLKSGEZONDHEID, VEILIGHEID VAN DE VOEDSELKETEN EN LEEFMILIEU
Publicatie : 22-12-2006 nummer :   2006A23298 bladzijde : 74016       PDF :   originele versie    
Dossiernummer : 2006-12-14/63
Inwerkingtreding : 01-01-2007

Deze tekst heeft de volgende teksten gewijzigd :1985013080        1993025084        1999022796        1999022798        1999022799        1995025294        1996022016        1964051905        1885053150        1969070302        1960060602       

Inhoudstafel Tekst Begin
DEEL II. - GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK.
TITEL I. - Algemene bepalingen.
HOOFDSTUK I. - Toepassingsgebied.
Art. 141
HOOFDSTUK II. - Definities.
Art. 142
HOOFDSTUK III. - Administratieve bepalingen.
Art. 143
TITEL II. - Het in de handel brengen.
HOOFDSTUK I. - Vergunning voor het in de handel brengen.
Art. 144-148
HOOFDSTUK II. - Procedure met betrekking tot de vergunning voor het in de handel brengen.
Afdeling 1. - Validatieprocedure.
Art. 149-150
Afdeling 2. - Gemeenschappelijke bepalingen voor de procedure ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen.
Art. 151-158
HOOFDSTUK III. - Wederzijdse erkenningsprocedure en gedecentraliseerde procedure.
Art. 159
Afdeling 1. - Gedecentraliseerde procedure.
Art. 160-161
Afdeling 2. - Wederzijdse erkenningsprocedure.
Art. 162-163
Afdeling 3. - Gemeenschappelijke bepalingen en Europese arbitrageprocedure.
Art. 164-167
HOOFDSTUK IV. - Wijzigingen aan de vergunning voor het in de handel brengen.
Art. 168-171
HOOFDSTUK V. - Vijfjaarlijkse hernieuwing.
Art. 172
HOOFDSTUK VI. - Voor homeopathische geneesmiddelen geldende bijzondere bepalingen.
Art. 173-178
TITEL III. - Etikettering en bijsluiter.
HOOFDSTUK I. - Buitenverpakking en primaire verpakking.
Art. 179-181
HOOFDSTUK II. - Bijsluiter.
Art. 182
HOOFDSTUK III. - Specifieke bepalingen.
Art. 183-187
TITEL IV. - Indeling van de geneesmiddelen.
Art. 188
TITEL IVbis. - [1 VHB verbonden aan bijzondere voorwaarden]1
Art. 189-190
TITEL V. - Geneesmiddelenbewaking.
Art. 191-200
TITEL VI. - Vervaardiging en invoer.
HOOFDSTUK I. - Vergunning voor vervaardiging, invoer en uitvoer.
Art. 201-210, 210/1
HOOFDSTUK II. - De bevoegde persoon.
Art. 211-213
HOOFDSTUK III. - Bijzondere bepalingen.
Art. 214-216
TITEL VII- Groothandel in geneesmiddelen.
HOOFDSTUK I. - Vergunning voor groothandel.
Art. 217-225
HOOFDSTUK II. - Verplichtingen inzake openbare dienstverlening.
Art. 226-228
TITEL VIII. - Uitzonderingsbepalingen.
Art. 229-236
TITEL IX. - Toezicht en sancties.
Art. 237-246
TITEL X. - Administratieve structuur en werking.
HOOFDSTUK I. - Administratieve structuur.
Art. 247-257
HOOFDSTUK II. - Administratieve werking.
Art. 258, 258/1, 259-262
DEEL III. - OVERGANG- EN SLOTBEPALINGEN.
Slotbepalingen.
Art. 263, 263/1, 264
Overgangsbepalingen.
Art. 265-285
BIJLAGEN.
Art. N1-N4
Art. N4 TOEKOMSTIG RECHT
Art. N4bis TOEKOMSTIG RECHT
Art. N4ter, N4quater, N5-N7

Tekst Inhoudstafel Begin
DEEL II. - GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK.

  TITEL I. - Algemene bepalingen.

  HOOFDSTUK I. - Toepassingsgebied.

  Artikel 141. § 1. Dit Deel is van toepassing op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, hierna " geneesmiddelen " genoemd voor de toepassing van dit Deel, bestemd om in de handel te worden gebracht, die industrieel of door middel van een industrieel procédé worden vervaardigd.
  § 2. Onverminderd § 1 van dit artikel en artikel 6quater, § 3, 4°), van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, hierna de " wet op de geneesmiddelen " genoemd, zijn de bepalingen van titel VI van dit Deel van toepassing op uitsluitend voor uitvoer bestemde geneesmiddelen en op tussenproducten.
  § 3. Titel II van dit Deel is niet van toepassing op de geneesmiddelen bedoeld in artikel 6quater, §§ 2 en 3, van de wet op de geneesmiddelen.

  HOOFDSTUK II. - Definities.

  Art. 142.Naast de definities bedoeld in de wet op de geneesmiddelen, wordt voor de toepassing van dit besluit verstaan onder :
  1) Vergunning voor het in de handel brengen of VHB :
  het officiële document dat door de Minister of zijn afgevaardigde, of door de Europese Commissie wordt uitgevaardigd teneinde een geneesmiddel in de handel te kunnen brengen, nadat er een beoordeling over de veiligheid, werkzaamheid en kwaliteit ervan heeft plaatsgevonden zoals bedoeld in artikel 6, § 1, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen en conform de bepalingen van Titel II van dit Deel;
  2) Registratie :
  het officiële document dat door de Minister of zijn afgevaardigde, wordt uitgevaardigd na een vereenvoudigde registratieprocedure, waaraan homeopathische geneesmiddelen worden onderworpen zoals bedoeld in artikel 6, § 1, vijfde lid, van de wet op de geneesmiddelen en conform de bepalingen van Titel II, Hoofdstuk VI van dit Deel;
  3) Immunologisch geneesmiddel :
  een geneesmiddel dat aan dieren wordt toegediend om actieve of passieve immuniteit tot stand te brengen of de mate van immuniteit te bepalen;
  4) Periodiek geactualiseerd veiligheidsverslag :
  het periodieke verslag met de in artikel 197 van Titel V van dit Deel vermelde gegevens;
  5) Veiligheidsonderzoek na verlening van de vergunning :
  een farmaco-epidemiologisch onderzoek of een klinische proef die overeenkomstig de voorwaarden van de VHB wordt uitgevoerd teneinde een gevaar voor de veiligheid in verband met een vergund geneesmiddel te specificeren of te onderzoeken;
  6) Geneesmiddelen die niet bestemd zijn om rechtstreeks aan de verantwoordelijke van de dieren te worden verschaft :
  elk geneesmiddel bedoeld in artikel 6septies, zevende lid, van de wet op de geneesmiddelen dat omwille van zijn aard of omvang niet in zijn oorspronkelijke verpakking of vorm kan verschaft worden aan een verantwoordelijke van de dieren. Hieronder worden onder meer verstaan de geprefabriceerde geneesmiddelen, zijnde ieder op voorhand bereid geneesmiddel dat bestemd is om in kleinere hoeveelheden verschaft te worden alsook de geneesmiddelen bedoeld in artikel 12 van de wet van 28 augustus 1991 op de uitoefening van de diergeneeskunde;
  7) Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten of FAGG :
  de instelling van openbaar nut bedoeld in de wet van 20 juli 2006 betreffende de oprichting en de werking van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten bevoegd voor de toepassing van dit besluit;
  8) Coördinatiegroep :
  de krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik opgerichte groep die als taak heeft om alle vraagstukken in verband met het verlenen van een VHB voor een geneesmiddel in twee of meer Lidstaten overeenkomstig de wederzijdse erkenningsprocedure of de gedecentraliseerde procedure bedoeld in artikel 6, § 1, achtste lid van de wet op de geneesmiddelen en in Hoofdstuk III, Titel II van dit Deel te onderzoeken. Het secretariaat van deze coördinatiegroep berust bij het Europees Bureau;
  9) Wijziging van de voorwaarden van een VHB :
  een wijziging zoals bedoeld in artikel 6, § 1quater, zesde lid, van de wet op de geneesmiddelen in de inhoud van de in het artikel 146 van Titel II van dit Deel en, indien van toepassing, artikel 175 van Titel II van dit Deel bedoelde documenten;
  10) Kleine wijziging van type IA of type IB :
  een in bijlage I van [1 Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie van 24 november 2008 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik]1 opgenomen wijziging die aan de daarin vermelde voorwaarden voldoet en die eveneens van toepassing is op VHB's die niet overeenkomstig de wederzijdse erkenningsprocedure of de decentrale procedure werden verleend;
  11) Ingrijpende wijziging van type II :
  een wijziging die niet als een kleine wijziging of als een uitbreiding van de VHB, bedoeld in bijlage II van bovenvermelde [1 Verordening (EG) nr. 1234/2008]1 kan beschouwd worden en die eveneens van toepassing is op VHB's die niet overeenkomstig de wederzijdse erkenningsprocedure of de decentrale procedure werden verleend;
  12) Mogelijk ernstig risico voor de gezondheid van mensen of dieren of voor het milieu :
  het risico zoals omschreven in de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie;
  13) Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, hierna CVMP genoemd :
  het betrokken Europees Comité bedoeld in artikel 6, § 1, negende lid, van de wet op de geneesmiddelen, opgericht binnen het Europees Bureau en voorzien in artikel 56, § 1, b), van Verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau;
  14) Permanent Comité :
  het Comité ingesteld door artikel 88 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG;
  15) Publiek beoordelingsrapport :
  het beoordelingsrapport bedoeld in artikel 6, § 1quinquies, tweede lid, van de wet op de geneesmiddelen met weglating van alle vertrouwelijke commerciële informatie;
  [2 16) goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen :
   het deel van de kwaliteitsborging dat garandeert dat geneesmiddelen steeds worden vervaardigd, ingevoerd en gecontroleerd volgens kwaliteitsnormen die passen bij het beoogde gebruik ervan;
   17) farmaceutisch kwaliteitssysteem :
   het geheel van regelingen die tot doel hebben te waarborgen dat geneesmiddelen de voor het beoogde gebruik vereiste kwaliteit hebben.]2
  ----------
  (1)<KB 2009-09-10/01, art. 4, 003; Inwerkingtreding : 01-01-2010>
  (2)<KB 2018-06-27/13, art. 11, 011; Inwerkingtreding : 30-07-2018>

  HOOFDSTUK III. - Administratieve bepalingen.

  Art. 143. De administrateur-generaal van het FAGG wordt voor de toepassing van dit besluit aangeduid als afgevaardigde van de Minister zoals bedoeld in de artikelen 6, 6bis, 6ter, 6quater, § 2, 3°), 6°) en 7°), 6septies, 7, § 2, 8, 8bis, 12bis, 12ter, 12sexies en 19ter, van de wet op de geneesmiddelen. De Minister kan tevens andere personeelsleden van het FAGG aanduiden als afgevaardigde, met vermelding van de grens van de hen gedelegeerde bevoegdheden.

  TITEL II. - Het in de handel brengen.

  HOOFDSTUK I. - Vergunning voor het in de handel brengen.

  Art. 144. Een geneesmiddel mag slechts in de handel worden gebracht wanneer daarvoor een VHB is verleend overeenkomstig artikel 6 of 6bis van de wet op de geneesmiddelen.
  Behoudens in het geval van VHB's verleend door de Europese Commissie, en behoudens toepassing van de procedure voorzien in artikel 6, § 1, negende lid van de wet op de geneesmiddelen, neemt de Minister of zijn afgevaardigde zijn beslissing, na advies van de betrokken Commissie bedoeld in artikel 247 of in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van dit Deel.
  Wanneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een VHB overeenkomstig het eerste lid is verleend, wordt voor bijkomende soorten, concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen ervan, alsmede voor iedere wijziging en uitbreiding eveneens een VHB overeenkomstig het eerste lid verleend of worden deze toegelaten overeenkomstig Hoofdstuk IV van deze Titel van dit Deel op grond van de oorspronkelijke VHB. Al deze VHB's worden geacht deel uit te maken van dezelfde vergunning, met name voor de toepassing van artikel 6bis, § 6, van de wet op de geneesmiddelen.
  Voor de toepassing van artikel 6bis, § 6, vierde lid, zijn de diersoorten vissen en bijen.

  Art. 145. § 1. Voor een geneesmiddel bedoeld in dit Deel kan geen VHB worden verleend met het oog op toediening aan een of meer voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoorten, tenzij de farmacologisch actieve substanties die dat geneesmiddel bevat, zijn opgenomen in bijlage I, II of III bij Verordening (EEG) nr. 2377/90 van de Raad van 26 juni 1990 houdende een communautaire procedure tot vaststelling van maximumwaarden voor residuen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik in levensmiddelen van dierlijke oorsprong.
  § 2. In afwijking van § 1, mogen geneesmiddelen die farmacologisch actieve substanties bevatten welke niet zijn opgenomen in de bijlagen I, II of III bij bovenvermelde Verordening (EEG) nr. 2377/90 worden toegelaten voor specifieke dieren van de familie van de paardachtigen, op voorwaarde dat overeenkomstig het koninklijk besluit van 16 juni 2005 betreffende de identificatie en de encodering van de paarden in een centrale gegevensbank of overeenkomstig Beschikking 93/623/EEG van de Europese Commissie tot vaststelling van het identificatiedocument (paspoort) dat geregistreerde paardachtigen moet vergezellen en Beschikking 2000/68/EG van de Europese Commissie van 22 december 1999 houdende wijziging van Beschikking 93/623/EEG en tot vaststelling van de identificatievoorschriften voor als fok- en gebruiksdier gehouden paardachtigen, is verklaard dat die dieren niet bedoeld zijn als slachtdier voor menselijke consumptie. Deze geneesmiddelen mogen geen actieve substanties bevatten die in bijlage IV bij bovenvermelde Verordening (EEG) Nr. 2377/90 zijn opgenomen of bestemd zijn om te worden toegediend voor de behandeling van aandoeningen als omschreven in de goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het product, waarvoor een geneesmiddel voor dieren van de familie van paardachtigen is toegelaten.

  Art. 146. § 1. Ter verkrijging van een VHB van een geneesmiddel, waarvoor geen aanvraag is ingediend volgens een bij bovenvermelde Verordening (EG) nr. 726/2004 ingestelde procedure, moet een aanvraag worden ingediend bij het FAGG. De Minister kan de vorm vastleggen volgens dewelke de aanvraag moet ingediend worden.
  Indien tijdens de procedure bedoeld in de artikelen 149 en 150 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel blijkt dat de aanvraag een geneesmiddel betreft waarvoor de Europese Gemeenschap een VHB moet verlenen zoals bedoeld in de bijlage bij bovenvermelde Verordening (EG) nr. 726/2004, wordt de aanvraag onontvankelijk verklaard. De aanvrager wordt hiervan in kennis gesteld.
  § 2. Bij geneesmiddelen die voor een of meer voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoorten zijn bestemd en waarvan farmacologisch actieve substanties voor de betrokken diersoort of diersoorten nog niet in bijlage I, II of III bij bovenvermelde Verordening (EEG) nr. 2377/90 zijn opgenomen, mag de aanvraag van een VHB pas worden ingediend wanneer een geldige aanvraag voor de vaststelling van maximumwaarden voor residuen volgens de bepalingen van die Verordening is gedaan. Tussen de geldige aanvraag tot vaststelling van maximumwaarden voor residuen en de aanvraag van een VHB moet ten minste zes maanden liggen.
  Voor de in artikel 145, § 2 bedoelde geneesmiddelen mag evenwel een VHB worden aangevraagd zonder geldige aanvraag conform bovenvermelde Verordening (EEG) nr. 2377/90. Alle wetenschappelijke documentatie moet worden verstrekt die nodig is om de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van het geneesmiddel aan te tonen, zoals bepaald in § 3 van dit artikel.
  § 3. Het dossier voor de aanvraag van een VHB moet alle administratieve gegevens en alle wetenschappelijke documentatie bevatten waarmee de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van het geneesmiddel kan worden aangetoond. Bij de aanvraag moeten de navolgende gegevens en bescheiden worden gevoegd gepresenteerd op de door het FAGG opgestelde formulieren overeenkomstig bijlage II :
  1) de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de aanvrager, en indien dit niet één en dezelfde persoon is, van de fabrikant én van de tussenkomende partijen in het fabricageproces van het eindproduct, alsmede de vermelding van de fabricagestadia waarin deze tussenkomen en van de plaats van de verrichtingen;
  2) de naam van het geneesmiddel;
  3) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van alle substanties van het geneesmiddel, met vermelding van de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene internationale benaming (INN) van het geneesmiddel, wanneer deze bestaat, of van de chemische naam;
  4) de beschrijving van de fabricagewijze;
  5) de therapeutische indicaties, contra-indicaties en bijwerkingen;
  6) de dosering voor de verschillende diersoorten waarvoor het geneesmiddel is bestemd, farmaceutische vorm, wijze van gebruik en wijze van toediening en vermoedelijke houdbaarheidstermijn;
  7) de redenen voor voorzorgs- en veiligheidsmaatregelen die bij de opslag van het geneesmiddel, de toediening ervan aan dieren en de verwijdering van afvalproducten ervan moeten worden genomen, alsmede de gegevens omtrent mogelijke risico's die het geneesmiddel voor het milieu, voor de gezondheid van mens en dier en voor planten kan inhouden;
  8) de opgave van de wachttijd voor geneesmiddelen ingeval het geneesmiddel bestemd is voor diersoorten voor de productie van levensmiddelen;
  9) de beschrijving van de door de fabrikant en door de tussenkomende partijen in het fabricageproces toegepaste controlemethoden;
  10) onverminderd de toepassing van artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen, de testresultaten van :
  - de farmaceutische (fysisch-chemische, biologische of microbiologische) proeven,
  - de onschadelijkheids- en residuproeven,
  - de preklinische en klinische proeven,
  - evaluatie van de risico's die het geneesmiddel voor het milieu inhoudt. Deze gevolgen worden onderzocht en per geval worden bijzondere maatregelen overwogen om deze gevolgen te beperken;
  11) een uitvoerige beschrijving van het systeem van geneesmiddelenbewaking en, indien van toepassing, van het risicobeheerprogramma dat de aanvrager zal instellen;
  12) een ontwerp van samenvatting van de kenmerken van het product, hierna SKP genoemd, overeenkomstig artikel 147, een model van de primaire verpakking en de buitenverpakking van het geneesmiddel alsook de bijsluiter, overeenkomstig de artikelen 179 tot en met 182 van Titel III van dit Deel;
  13) de volgende documentatie :
  - als de fabrikant en de tussenkomende partijen in het fabricageproces gevestigd zijn in een lidstaat, een document waaruit blijkt dat hen in hun land vergunning is verleend om de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel te vervaardigen;
  - als de fabrikant en de in het fabricageproces ingeschakelde tussenkomende partijen in een land gevestigd zijn dat geen lidstaat is, maar dat een wederzijds erkenningsakkoord heeft gesloten met de Europese Gemeenschap op het domein van beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen, een attest of gelijkwaardig document van de nationaal bevoegde instantie dat vaststelt dat ze een vergunning hebben bekomen voor de fabricage van de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel en dat waarborgt dat de fabricage van het betrokken geneesmiddel gebeurt conform de in het Gemeenschapsrecht neergelegde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen;
  - in de andere gevallen : een verklaring van een bevoegde inspectiedienst van een lidstaat, dat vaststelt dat een vergunning werd verleend voor de fabricage van de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel en dat waarborgt dat de fabricage van het betrokken geneesmiddel gebeurt conform de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen (GMP-verklaring);
  14) een kopie van elke, in een andere Lidstaat of in een derde land voor het geneesmiddel verkregen VHB, alsmede een lijst van de lidstaten waar een overeenkomstig bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG ingediende aanvraag voor een VHB in behandeling is; een kopie van de SKP voorgesteld door de aanvrager overeenkomstig artikel 147 of van de SKP goedgekeurd door de bevoegde instantie van die Lidstaat overeenkomstig artikel 25 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG; een kopie van de bijsluiter voorgesteld door de aanvrager overeenkomstig artikel 182 van Titel III van dit Deel of van de bijsluiter goedgekeurd door de bevoegde instantie van die Lidstaat overeenkomstig artikel 61 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG; bijzonderheden omtrent elk, in de Gemeenschap of in een derde land, genomen besluit waarbij een VHB wordt geweigerd en de redenen van deze besluiten;
  15) het bewijs dat de aanvrager beschikt over een gekwalificeerd persoon die verantwoordelijk is voor de geneesmiddelenbewaking zoals bedoeld in artikel 194 van Titel V van dit Deel en over de noodzakelijke middelen om elke vermoedelijke bijwerking die zich in de Gemeenschap of een derde land voordoet, te melden;
  16) voor geneesmiddelen die bestemd zijn voor een of meer voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoorten, waarvan de farmacologisch actieve substantie(s) voor de betrokken diersoort of diersoorten nog niet in bijlage I, II of III bij bovenvermelde Verordening (EEG) nr. 2377/90 zijn opgenomen, een attest ter certificering dat een geldige aanvraag tot vaststelling van maximumwaarden voor residuen bij het Europees Bureau is ingediend overeenkomstig de bepalingen van die Verordening.
  Deze gegevens dienen geregeld te worden bijgewerkt.
  De bescheiden en gegevens betreffende de in het eerste lid, punt 10), bedoelde resultaten van de proeven moeten vergezeld gaan van uitvoerige en kritische samenvattingen, die zijn opgesteld volgens de bepalingen van artikel 148.

  Art. 147. De SKP bevat, in onderstaande volgorde, de volgende inlichtingen :
  1) de naam van het geneesmiddel, gevolgd door de concentratie en de farmaceutische vorm;
  2) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan actieve substanties en bestanddelen van de excipiënten, waarvan de kennis onmisbaar is voor een juiste toediening van het geneesmiddel. De gebruikelijke algemene benamingen of de chemische benamingen moeten worden gebruikt;
  3) de farmaceutische vorm;
  4) de klinische gegevens :
  4.1. de doeldieren waarvoor het geneesmiddel is bestemd;
  4.2. bij welke aandoening te gebruiken met specificering van de doeldieren waarvoor het geneesmiddel is bestemd;
  4.3. de contra-indicaties;
  4.4. bijzondere waarschuwingen voor ieder doeldier waarvoor het geneesmiddel is bestemd;
  4.5. bijzondere voorzorgsmaatregelen bij het gebruik, waaronder de bijzondere voorzorgsmaatregelen die in acht moeten worden genomen door degene die het geneesmiddel aan de dieren toedient;
  4.6. de bijwerkingen (frequentie en ernst);
  4.7. het gebruik tijdens de drachtigheid, lactatie of eierproductie;
  4.8. de interacties met andere geneesmiddelen of andere vormen van interactie;
  4.9. de dosering en wijze van toediening;
  4.10. overdosering (symptomen, noodprocedures, tegengiffen), in voorkomend geval;
  4.11. de wachttijden voor de verschillende levensmiddelen, waaronder mede die waarvoor de wachttijd nul is;
  5) de farmacologische eigenschappen :
  5.1. de farmacodynamische eigenschappen;
  5.2. de farmacokinetische eigenschappen;
  6) de farmaceutische gegevens :
  6.1. de lijst van excipiëntia;
  6.2. de voornaamste onverenigbaarheden;
  6.3. de houdbaarheidstermijn, zo nodig na reconstitutie van het geneesmiddel of wanneer de primaire verpakking voor het eerst wordt geopend;
  6.4. de bijzondere voorzorgsmaatregelen bij opslag;
  6.5. de aard en inhoud van de primaire verpakking;
  6.6. de bijzondere voorzorgsmaatregelen bij de verwijdering van niet-gebruikte geneesmiddelen of, in voorkomend geval, van afvalstoffen die ontstaan bij het gebruik van die geneesmiddelen;
  7) de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de houder van de VHB;
  8) het (de) nummer(s) van de VHB;
  9) de datum van de eerste VHB of van de hernieuwing van de VHB;
  10) de datum van herziening van de tekst van de SKP.
  De verschillende rubrieken van de SKP worden ingevuld overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

  Art. 148. De aanvrager ziet erop toe dat de in artikel 146, § 3, derde lid, bedoelde uitvoerige samenvattingen worden opgesteld en ondertekend door een persoon die de vereiste technische capaciteiten of beroepskwalificaties bezit, en die worden uiteengezet in een kort curriculum vitae, alvorens ze bij het FAGG worden ingediend.
  De persoon die de in het eerste lid bedoelde technische capaciteiten of beroepskwalificaties bezit, moet de verwijzing naar de in artikel 6bis, § 7, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde wetenschappelijke bibliografie overeenkomstig alle voorwaarden van bijlage II rechtvaardigen, onder meer het langdurig gebruik in de medische praktijk in de Europese Gemeenschap.
  Het dossier dat de aanvrager aan het FAGG overlegt, moet ook de uitvoerige samenvattingen bevatten.

  HOOFDSTUK II. - Procedure met betrekking tot de vergunning voor het in de handel brengen.

  Afdeling 1. - Validatieprocedure.

  Art. 149.Een aanvraag voor een VHB dient gericht te worden aan het secretariaat van de betrokken Commissie bedoeld in artikel 247 van Titel X van dit Deel of in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I [1 met inbegrip van de gevallen waarin de Commissie niet bevoegd is bij toepassing van de artikelen 161 en 163 van dit besluit.]1.
  ----------
  (1)<KB 2010-03-16/08, art. 11, 004; Inwerkingtreding : 11-04-2010>

  Art. 150. Binnen de 10 werkdagen na de ontvangst van het dossier, gaat het secretariaat na of dit al dan niet volledig is.
  Het secretariaat gaat daarbij tevens na of er aan de formele ontvankelijkheidsvereisten van artikel 6 en, in voorkomend geval, van artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen is voldaan.
  Indien het dossier volledig is, plaatst het secretariaat het op de dagorde van de volgende vergadering van de betrokken Commissie en brengt hij de aanvrager binnen de termijn bedoeld in het eerste lid hiervan op de hoogte. De in artikel 156 voorziene termijn neemt aanvang op de datum van deze vergadering.
  Indien het dossier niet volledig is, deelt het secretariaat dit mede aan de aanvrager binnen de 15 werkdagen na de ontvangst van het dossier met vermelding van de elementen die ontbreken.
  De aanvrager beschikt over 15 werkdagen vanaf deze mededeling om het dossier te vervolledigen volgens bovenvermelde instructies. Indien de aanvrager in gebreke blijft om het dossier overeenkomstig de instructies te vervolledigen binnen deze termijn, wordt de aanvraag onontvankelijk verklaard.

  Afdeling 2. - Gemeenschappelijke bepalingen voor de procedure ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen.

  Art. 151. Voor het onderzoek van de overeenkomstig artikel 146, § 1, van Hoofdstuk I, Titel II van dit Deel en, in voorkomend geval, artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen, ingediende aanvraag :
  1° gaat de betrokken Commissie bedoeld in artikel 247 van Titel X van dit Deel of in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I na of het overgelegde dossier met artikel 146, § 3 en, in voorkomend geval, artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10 van de wet op de geneesmiddelen, in overeenstemming is en onderzoekt of aan de voorwaarden voor de verlening van de VHB is voldaan;
  2° kan de Minister of zijn afgevaardigde het geneesmiddel, de grondstoffen en, indien nodig, de tussenproducten of andere substanties daarvan aan een onderzoek door een door hem of door een andere lidstaat daartoe erkend laboratorium of door een officieel voor geneesmiddelencontrole erkend laboratorium onderwerpen en zich ervan vergewissen dat de door de fabrikant toegepaste, overeenkomstig artikel 146, § 3, punt 9) in het dossier beschreven controlemethoden, bevredigend zijn; in dit kader kan de betrokken Commissie onder meer van de aanvrager eisen :
  - een monster van het geneesmiddel; indien een hulpmiddel voor dosering en/of toediening bij het geneesmiddel wordt gevoegd, dienen hiervan ook twee monsters ingediend te worden;
  - een monster van alle actieve substanties van het geneesmiddel;
  - in voorkomend geval, referentiematerialen, voornaamste onzuiverheden en voornaamste afbraakproducten.
  De monsters, substanties, materialen en producten dienen in voldoende hoeveelheden te worden ingediend om twee volledige gehaltebepalingen uit te voeren en de nodige analyses te doen om zich ervan te vergewissen dat de door de fabrikant toegepaste controlemethoden, beschreven in het dossier, overeenkomstig artikel 146, § 3, punt 9), bevredigend zijn;
  3° kan de Minister of zijn afgevaardigde op dezelfde wijze als beschreven in het voorgaande punt, met name door raadpleging van een door hem of door een andere lidstaat daartoe erkend laboratorium of van een officieel voor geneesmiddelencontrole erkend laboratorium, zich ervan vergewissen dat de door de aanvrager overeenkomstig artikel 146, § 3, punt 9), voorgelegde analytische methode voor de opsporing van residuen bevredigend is.

  Art. 152. De Minister of zijn afgevaardigde gaat na of de fabrikanten en de invoerders van geneesmiddelen uit derde landen in staat zijn het geneesmiddel met inachtneming van de krachtens artikel 146, § 3, punt 4), verstrekte gegevens te vervaardigen, en/of de controle volgens de overeenkomstig artikel 146, § 3, punt 9), in het dossier beschreven methoden te verrichten.
  De Minister of zijn afgevaardigde kan toestaan dat de fabrikanten en de invoerders van geneesmiddelen uit derde landen in gerechtvaardigde gevallen bepaalde fases van de vervaardiging en/of sommige van de in het eerste lid bedoelde controles door derden laten uitvoeren; in dat geval strekt het onderzoek en, eventueel, de inspectie zich eveneens tot het betrokken bedrijf uit.

  Art. 153. § 1. Indien de betrokken Commissie dit nodig acht, kan ze van de aanvrager eisen dat hij de gegevens en documentatie bedoeld in artikel 146, § 3, en, in voorkomend geval, in artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen, aanvult.
  § 2. Op vraag van de aanvrager of indien de betrokken Commissie van oordeel is dat de argumenten van de aanvrager het voorwerp van een meer diepgaande uitleg dienen uit te maken, kan zij deze laatste oproepen ten einde gehoord te worden.
  § 3. Indien de betrokken Commissie het voornemen heeft een ongunstig advies uit te brengen, kan ze tevens voorafgaandelijk verzoeken dat de aanvrager mondeling of schriftelijk toelichting verschaft.
  § 4. Telkens wanneer toepassing wordt gemaakt van één van de mogelijkheden bedoeld in de voorgaande paragrafen, is de termijn bepaald in artikel 156 geschorst vanaf de datum waarop de toelichting of de aanvullende gegevens of documentatie worden gevraagd tot op de datum dat ze verschaft worden. De periode waarvoor de termijn bedoeld in artikel 156 krachtens dit artikel geschorst kan worden, wordt vastgesteld door de betrokken Commissie en kan in geen geval zes maanden overschrijden, behoudens uitzonderlijke gevallen, dewelke omstandig gemotiveerd worden door de aanvrager. De betrokken Commissie ziet erop toe dat een volledige vragenlijst aan de aanvrager wordt toegestuurd.
  De betrokken Commissie motiveert telkens haar verzoek om aanvullende gegevens of documentatie of toelichting.
  Indien de aanvrager niet geantwoord heeft binnen de krachtens dit artikel vastgelegde termijn, wordt de Minister of zijn afgevaardigde een ongunstig advies medegedeeld.

  Art. 154. Op basis van haar onderzoek stelt de betrokken Commissie het beoordelingsrapport bedoeld in artikel 6, § 1quinquies, van de wet op de geneesmiddelen op.

  Art. 155. De betrokken Commissie deelt haar met redenen omkleed advies, gesteund op het beoordelingsrapport voorzien in artikel 154 aan de Minister of aan zijn afgevaardigde mee.

  Art. 156. De aanvrager wordt binnen een termijn van 210 dagen na indiening van een geldige en gevalideerde aanvraag in kennis gesteld van de beslissing van de Minister of van zijn afgevaardigde.
  De VHB maakt melding van de wijze waarop het geneesmiddel aan het publiek wordt afgeleverd overeenkomstig de indeling bedoeld in Titel IV van dit Deel.

  Art. 157. § 1. De vergunninghouder is verantwoordelijk voor de overeenkomst van de verschillende taalkundige versies van de SKP, de bijsluiter en de etikettering onderling zoals deze documenten bij het verlenen van de VHB of later werden goedgekeurd. Indien een fout in de vertaling van deze documenten wordt vastgesteld, hetzij door de vergunninghouder, hetzij door het FAGG is de vergunninghouder ertoe gehouden deze fout onverwijld recht te zetten, in voorkomend geval, overeenkomstig de door de Minister of door zijn afgevaardigde opgelegde maatregelen. De vergunninghouder moet bovendien onmiddellijk na de vaststelling van de foute vertaling kennis geven aan het FAGG van de correcte vertaling van bovenvermelde documenten. Om redenen van volksgezondheid, kunnen de door de Minister of door zijn afgevaardigde opgelegde maatregelen inhouden dat de ter kennis gegeven verbeterde vertaling voorafgaandelijk binnen een door de Minister of door zijn afgevaardigde vastgelegde termijn moet goedgekeurd worden, alvorens deze documenten het (terug) in de handel gebrachte geneesmiddel mogen begeleiden.
  § 2. De vergunninghouder die beroep doet op de bepalingen van (artikel 6, § 6, twaalfde lid), van de wet op de geneesmiddelen, notificeert dit aan het FAGG ten laatste 10 werkdagen voor het in de handel brengen van het geneesmiddel. Bij deze notificatie wordt een kopie gevoegd van de SKP, de bijsluiter en, eventueel de etikettering indien deze gewijzigd wordt, zoals zij het geneesmiddel zullen begeleiden bij het in de handel brengen alsook een verklaring dat deze documenten enkel wijzigingen bevatten toegelaten overeenkomstig artikel 6bis, § 6, elfde lid, van de wet op de geneesmiddelen. Zodra de vergunninghouder niet langer beroep doet op deze bepalingen, brengt hij het FAGG eveneens ervan op de hoogte binnen dezelfde termijn. <Erratum, zie B.St. 19-06-2007, p. 33503>

  Art. 158. De VHB wordt geweigerd wanneer na verificatie van de in artikel 146 en, in voorkomend geval, artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10 van de wet op de geneesmiddelen, vermelde gegevens en bescheiden blijkt :
  - dat de afweging van voordelen en risico's niet gunstig uitvalt in de bij de aanvraag beoogde gebruiksomstandigheden, in het bijzonder rekening houdend met de voordelen voor de gezondheid en het welzijn van de dieren en met de veiligheid voor de consument, indien de aanvraag betrekking heeft op geneesmiddelen voor zoötechnisch gebruik, of
  - dat de therapeutische werking van het geneesmiddel door de aanvrager onvoldoende wordt aangetoond, of dat het geneesmiddel geen therapeutische werking heeft, of
  - dat het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit, of
  - dat de tot staving van de aanvraag verstrekte bescheiden of gegevens niet in overeenstemming zijn met artikel 146 en, in voorkomend geval, met artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen, of
  - dat de door de aanvrager opgegeven wachttijd ontoereikend is als garantie dat de van het behandelde dier afkomstige voedingsmiddelen geen residuen bevatten die gevaarlijk kunnen zijn voor de gezondheid van de consument, of dat deze wachttijd onvoldoende wordt gemotiveerd, of
  - dat de door de aanvrager voorgestelde etikettering of bijsluiter niet met Titel III van dit Deel in overeenstemming zijn, of
  - dat het geneesmiddel wordt aangeboden voor een gebruik dat op grond van andere communautaire voorschriften verboden is.
  Evenwel, indien een communautaire regeling werd voorgesteld maar nog niet is goedgekeurd, kan de Minister of zijn afgevaardigde de VHB voor een geneesmiddel weigeren indien deze maatregel noodzakelijk is ter bescherming van de volksgezondheid, van de consument of van de gezondheid van de dieren.

  HOOFDSTUK III. - Wederzijdse erkenningsprocedure en gedecentraliseerde procedure.

  Art. 159. § 1. Met het oog op het bekomen van een VHB voor eenzelfde geneesmiddel in meer dan één lidstaat zoals bedoeld in artikel 6, § 1, achtste lid, van de wet op de geneesmiddelen, moet de aanvraag ingediend worden overeenkomstig één van de in dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel beschreven procedures.
  § 2. Wanneer de Minister of zijn afgevaardigde vaststelt dat een aanvraag tot een VHB voor eenzelfde geneesmiddel reeds in een andere Lidstaat in behandeling is, ziet hij af van een gedetailleerd onderzoek van de aanvraag en stelt hij de aanvrager ervan in kennis dat één van de procedures beschreven in dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel wordt toegepast.
  § 3. Wanneer de Minister of zijn afgevaardigde overeenkomstig artikel 146, § 3, 14), van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel, ervan in kennis wordt gesteld dat voor het geneesmiddel waarvoor een aanvraag tot een VHB wordt ingediend, reeds in een andere Lidstaat een VHB is verleend, verklaart hij de aanvraag onontvankelijk indien deze niet is ingediend overeenkomstig één van de procedures beschreven in dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel.

  Afdeling 1. - Gedecentraliseerde procedure.

  Art. 160. Indien op het moment van de aanvraag voor het geneesmiddel nog geen VHB werd verleend in een Lidstaat, verzoekt de aanvrager één van de betrokken Lidstaten op te treden als referentielidstaat en een beoordelingsrapport op te stellen zoals bedoeld in artikel 161, § 1.
  Te dien einde, dient de aanvrager een aanvraag in op basis van een identiek dossier. Het dossier bevat de in de artikelen 146 en 147 van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel en, in voorkomend geval, de in artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde gegevens en bescheiden. De ingediende bescheiden omvatten een lijst van de Lidstaten waarop de aanvraag betrekking heeft.

  Art. 161.
  § 1. Indien de aanvrager de Belgische Staat, vertegenwoordigd door de Minister of zijn afgevaardigde, verzoekt om op te treden als referentielidstaat, stelt de betrokken Commissie bedoeld in artikel 247 van Titel X van dit Deel of in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I een ontwerpbeoordelingsrapport, een ontwerp van SKP, een ontwerpetikettering en een ontwerpbijsluiter op overeenkomstig artikel 154 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel binnen 120 dagen na ontvangst van een geldige en bijgevolg gevalideerde aanvraag overeenkomstig Hoofdstuk II, Afdeling 1 van deze Titel van dit Deel.
  De Minister of zijn afgevaardigde keurt deze ontwerpen goed en zendt deze binnen deze termijn aan de betrokken Lidstaten en de aanvrager.
  § 2. Indien de Belgische Staat niet als referentielidstaat maar als " betrokken Lidstaat " optreedt, vraagt de Minister of zijn afgevaardigde aan de aanvrager te waarborgen dat het ingediende dossier gelijk is met datgene voorgelegd aan de bevoegde autoriteit van de referentielidstaat.
  [1 Tweede lid opgeheven.]1
  [1 Behoudens de gevallen voorzien in artikel 164, keurt de Minister of zijn afgevaardigde ten laatste binnen de 90 dagen van de ontvangst vanwege de referentielidstaat van de in § 1, bedoelde documenten het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter goed en stelt de referentielidstaat hiervan in kennis.]1
  § 3. Indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat, stelt de Minister of zijn afgevaardigde na goedkeuring door de betrokken Lidstaten van het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter, vast dat er algehele instemming is bereikt en sluit hij de procedure. Hij stelt de aanvrager hiervan in kennis.
  § 4. Binnen de 30 dagen na de vaststelling van de algehele instemming of de mededeling ervan door de referentielidstaat, neemt de Minister of zijn afgevaardigde een beslissing in overeenstemming met het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter, zoals deze zijn goedgekeurd door iedere Lidstaat waar een aanvraag werd ingediend overeenkomstig artikel 160 en verleent de VHB.
  ----------
  (1)<KB 2010-03-16/08, art. 12, 004; Inwerkingtreding : 11-04-2010>

  Afdeling 2. - Wederzijdse erkenningsprocedure.

  Art. 162. Indien op het moment van de aanvraag voor het geneesmiddel al een VHB is verleend in één of meerdere Lidstaten, verzoekt de aanvrager één van die lidstaten op te treden als referentielidstaat. De VHB die door de referentielidstaat is verleend, wordt erkend, behoudens in de gevallen bedoeld in artikel 164. De referentielidstaat stelt het beoordelingsrapport op overeenkomstig artikel 163, § 1.
  Te dien einde, dient de aanvrager een aanvraag in op basis van een identiek dossier. Het dossier bevat de in de artikelen 146 en 147 en, in voorkomend geval, de in artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde gegevens en bescheiden. De ingediende bescheiden omvatten een lijst van de Lidstaten waarop de aanvraag betrekking heeft.

  Art. 163.
  § 1. Indien de VHB in België reeds werd verleend en de Belgische Staat, vertegenwoordigd door de Minister of zijn afgevaardigde, in voorkomend geval optreedt als referentielidstaat, stelt de betrokken Commissie bedoeld in artikel 247 of in artikel 122, § 1, tweede streepje, een beoordelingsrapport op over het geneesmiddel of, indien nodig, werkt zij ieder bestaand beoordelingsrapport bij overeenkomstig artikel 154 binnen 90 dagen na ontvangst van een geldige en bijgevolg gevalideerde aanvraag overeenkomstig Hoofdstuk II, Afdeling 1 van deze Titel dit Deel.
  De Minister of zijn afgevaardigde zendt binnen deze termijn het beoordelingsrapport en de goedgekeurde SKP, de etikettering en de bijsluiter naar de betrokken Lidstaten en de aanvrager.
  § 2. Indien de Belgische Staat niet als referentielidstaat maar als " betrokken Lidstaat " optreedt, vraagt de Minister of zijn afgevaardigde aan de aanvrager te waarborgen dat het ingediende dossier gelijk is met datgene voorgelegd aan de bevoegde autoriteit van de referentielidstaat.
  [1 Tweede lid opgeheven.]1
  [1 Behoudens de gevallen voorzien in artikel 164, keurt de Minister of zijn afgevaardigde ten laatste binnen de 90 dagen van de ontvangst vanwege de referentielidstaat van de in § 1, bedoelde documenten het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter goed en stelt de referentielidstaat hiervan in kennis.]1
  § 3. Indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat, stelt de Minister of zijn afgevaardigde na goedkeuring door de betrokken Lidstaten van het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter, vast dat er algehele instemming is bereikt en sluit hij de procedure. Hij stelt de aanvrager hiervan in kennis.
  § 4. Binnen de 30 dagen na de vaststelling van de algehele instemming of de mededeling ervan door de referentielidstaat, neemt de Minister of zijn afgevaardigde een beslissing in overeenstemming met het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter, zoals deze zijn goedgekeurd door iedere Lidstaat waar een aanvraag werd ingediend overeenkomstig artikel 162 en verleent de VHB.
  ----------
  (1)<KB 2010-03-16/08, art. 13, 004; Inwerkingtreding : 11-04-2010>

  Afdeling 3. - Gemeenschappelijke bepalingen en Europese arbitrageprocedure.

  Art. 164. § 1. Indien de Minister of zijn afgevaardigde het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter niet binnen de in de artikelen 161, § 2, en 163, § 2, bedoelde termijn kan goedkeuren wegens een mogelijk ernstig risico voor de gezondheid van mensen of dieren of voor het milieu, motiveert hij zijn standpunt uitvoerig en stelt hij de referentielidstaat, de andere betrokken Lidstaten en de aanvrager in kennis van zijn redenen.
  § 2. Indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat en de Minister of zijn afgevaardigde stelt vast dat binnen de in de artikelen 161, § 2, en 163, § 2, bedoelde termijn geen algehele instemming kan worden bereikt, omdat één of meerdere Lidstaten de aanvraag niet kunnen goedkeuren wegens een mogelijk ernstig risico voor de gezondheid van mensen of dieren of voor het milieu, deelt hij de punten waarover verschil van mening bestaat onverwijld mee aan de coördinatiegroep.

  Art. 165. § 1. Indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat en er binnen de coördinatiegroep overeenstemming bereikt wordt binnen 60 dagen nadat is meegedeeld over welke punten verschil van inzicht bestaat, stelt de Minister of zijn afgevaardigde de instemming vast, sluit hij de procedure en stelt hij de aanvrager hiervan in kennis.
  § 2. Na de vaststelling van de algehele instemming of de mededeling ervan door de referentielidstaat, neemt de Minister of zijn afgevaardigde een beslissing in toepassing van de artikelen 161, § 4, of 163, § 4.

  Art. 166. § 1. Indien de Belgische Staat als referentielidstaat optreedt en de Lidstaten binnen de in artikel 165, § 1 bedoelde termijn geen overeenstemming bereiken, dan deelt de Minister of zijn afgevaardigde dit onverwijld mee aan het Europees Bureau en dit met het oog op de toepassing van de in artikel 6, § 1, achtste lid, van de wet op de geneesmiddelen en in artikel 167, § 2 bedoelde procedure. Hij zendt het Europees Bureau een gedetailleerd verslag over de aangelegenheden waarover geen overeenstemming werd bereikt en over de redenen van het ontbreken van overeenstemming. De aanvrager ontvangt kopie van deze informatie.
  Zodra de aanvrager ervan in kennis is gesteld dat de zaak aan het Europees Bureau is voorgelegd, zendt hij het Europees Bureau onverwijld een kopie van de documenten bedoeld in de artikelen 160 of 162.
  § 2. Indien de Minister of zijn afgevaardigde overeenkomstig de artikelen 161, § 2, en 163, § 2 het beoordelingsrapport, het ontwerp van SKP, de etikettering en de bijsluiter van de referentielidstaat heeft goedgekeurd of indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat, kan de Minister of zijn afgevaardigde op verzoek van de aanvrager het in de handel brengen van het geneesmiddel toestaan zonder de uitkomst van de Europese arbitrageprocedure bedoeld in artikel 6, § 1, achtste lid, van de wet op de geneesmiddelen en in artikel 167, § 3 af te wachten.

  Art. 167. § 1. De Minister of zijn afgevaardigde kan in samenspraak met het Europees Bureau en rekening houdend met de standpunten van de belanghebbenden, de geneesmiddelen die hij overeenkomstig artikel 34, punt 2 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG aan de coördinatiegroep genotificeerd heeft aan het CVMP voorleggen met het oog op de toepassing van de procedure bedoeld in artikel 6, § 1, negende lid, van de wet op de geneesmiddelen en in § 3 van dit artikel.
  § 2. Indien de Minister of zijn afgevaardigde, de aanvrager of de houder van de VHB, de zaak aan het CVMP voorleggen om de procedure bedoeld in artikel 6, § 1, negende lid van de wet op de geneesmiddelen en in § 3 van dit artikel toe te passen, geven zij een duidelijke beschrijving van de zaak die voor advies aan het CVMP wordt voorgelegd.
  De Minister of zijn afgevaardigde en de aanvrager of de houder van de VHB verstrekken het CVMP alle beschikbare gegevens die met de betrokken zaak verband houden.
  § 3. Wanneer in het kader van de procedure beschreven in de artikelen 36 tot en met 38 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG en voorzien in artikel 6, § 1, achtste en negende lid, van de wet op de geneesmiddelen een ontwerpbeschikking wordt voorbereid door de Europese Commissie, beschikt de Minister of zijn afgevaardigde over een termijn van 22 dagen om schriftelijke opmerkingen over de beschikking bij de Europese Commissie in te dienen, tenzij de Europese Commissie een kortere termijn heeft vastgesteld.
  De Minister of zijn afgevaardigde verleent binnen 30 dagen na kennisneming van de definitieve Beschikking de VHB of trekt deze in, dan wel past hij de voorwaarden van de VHB zodanig aan dat de vergunning aan de Beschikking beantwoordt. Hierbij verwijst hij naar de Beschikking.

  HOOFDSTUK IV. - Wijzigingen aan de vergunning voor het in de handel brengen.

  Art. 168.
  § 1. Een aanvraag tot VHB moet ook worden ingediend telkens wanneer de houder van de VHB een wijziging aan de voorwaarden van de VHB wenst aan te brengen.
  § 2. De aanvragen tot wijziging van de voorwaarden van de VHB's verleend conform de bepalingen van Hoofdstuk III van deze Titel van dit Deel worden behandeld conform [2 Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie van 24 november 2008 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik]2. Artikel 170 is tevens van toepassing.
  § 3. De aanvragen tot wijziging van de voorwaarden van VHB's niet verleend conform de bepalingen van Hoofdstuk III van deze Titel van dit Deel, behoudens deze verleend door de Europese Commissie, worden behandeld conform de bepalingen van artikel 169. Voor de bepaling van de procedure die gevolgd moet worden voor wijzigingen van type IA, type IB of type II zijn de bijlagen bij bovenvermelde [1 Verordening (EG) nr. 1234/2008]1 eveneens van toepassing.
  § 4. Dit Hoofdstuk is niet van toepassing op aanvragen tot wijzigingen van VHB's bedoeld in de §§ 2 en 3 van dit artikel die een uitbreiding van de VHB zoals bedoeld in [2 artikel 19 van]2 [1 Verordening (EG) nr. 1234/2008]1 inhouden.
  ----------
  (1)<KB 2009-09-10/01, art. 5, 003; Inwerkingtreding : 01-01-2010>
  (2)<KB 2010-03-16/08, art. 14, 004; Inwerkingtreding : 11-04-2010>

  Art. 169.
  § 1. Voor de kleine wijzigingen van type IA moet de kennisgeving tot wijziging van de voorwaarden van de VHB de gegevens bevatten die nieuw zijn ten opzichte van deze die in het bestaande dossier voorkomen, met inbegrip van de documenten die tengevolge van de wijziging zijn gewijzigd.
  Wanneer de ter kennis gegeven wijziging aanleiding geeft tot herziening van de SKP, de etikettering en/of de bijsluiter, wordt dit als onderdeel van de ter kennis gegeven wijziging beschouwd.
  [2 Wanneer een kleine wijziging van type IA wordt uitgevoerd, verricht de houder hiervan binnen twaalf maanden na de uitvoeringsdatum de kennisgeving van de wijziging aan de Minister of zijn afgevaardigde.
   In afwijking van het vorige lid wordt de kennisgeving onmiddellijk na de uitvoering van de wijziging verricht in het geval van een kleine wijziging waarvan de onmiddellijke kennisgeving nodig is voor het continue toezicht op het geneesmiddel, overeenkomstig de de richtsnoeren over de bijzonderheden van de verschillende categorieën wijzigingen in de voorwaarden van de vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, zoals bekendgemaakt in het Publicatieblad van de Europese Unie.]2
  Indien er geen verzet rijst binnen de [1 30]1 werkdagen volgend op de ontvangst van de kennisgeving, [2 is de wijziging van rechtswege aanvaard]2.
  Indien de Minister of zijn afgevaardigde van oordeel is dat de wijziging niet kan worden aanvaard, deelt hij dit binnen de [1 30]1 werkdagen volgend op de ontvangst van de kennisgeving mee aan de aanvrager, met opgave van de redenen waarop dit advies gesteund is.
  [2 § 1bis.]2 De volgende aanvragen tot wijzigingen voor de geneesmiddelen bedoeld in artikel 168, §§ 2 en 3, worden tevens behandeld conform de procedure van deze paragraaf [2 en moeten onmiddellijk na hun uitvoering worden meegedeeld]2:
  - een wijziging van de houder van de VHB of van de registratiehouder;
  - een wijziging van de taalrol;
  - een wijziging van de groothandelaar.
  § 2. Voor de kleine wijzigingen van type IB moet de kennisgeving tot wijziging van de voorwaarden van de VHB de gegevens bevatten die nieuw zijn ten opzichte van deze die in het bestaande dossier voorkomen, met inbegrip van de documenten die tengevolge van de wijziging zijn gewijzigd.
  Wanneer de ter kennis gegeven wijziging aanleiding geeft tot herziening van de SKP, de etikettering en/of de bijsluiter, wordt dit als onderdeel van de ter kennis gegeven wijziging beschouwd.
  Indien er geen verzet rijst binnen de 30 dagen volgend op de ontvangst van een gevalideerde kennisgeving, kan de wijziging worden toegepast.
  Het onderzoek van de geldigheid van de kennisgeving tot wijziging van de voorwaarden van de VHB gebeurt overeenkomstig de bepalingen van artikel 150 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel.
  Indien de Minister of zijn afgevaardigde van oordeel is dat de wijziging niet kan worden aanvaard, deelt hij dit binnen de termijn bedoeld in het derde lid mee aan de aanvrager, met opgave van de redenen waarop dit advies gesteund is.
  De aanvrager kan binnen de 30 dagen na de ontvangst van dit negatief advies de kennisgeving wijzigen teneinde rekening te houden met dit advies. In dit geval gelden de termijnen van het derde, vierde en vijfde lid voor de behandeling van de gewijzigde kennisgeving. Indien de aanvrager de kennisgeving niet wijzigt, wordt de kennisgeving geacht te zijn afgewezen. De Minister of zijn afgevaardigde deelt dit mee aan de aanvrager.
  § 3. Voor de ingrijpende wijzigingen van type II moet de aanvraag tot wijziging van de voorwaarden van de VHB de volgende gegevens bevatten :
  - de relevante gegevens en bescheiden ter wijziging van de inhoud van artikel 146 van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel en, in voorkomend geval, artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10 van de wet op de geneesmiddelen;
  - de gegevens ter ondersteuning van de aangevraagde wijziging;
  - de gewijzigde tekst van alle documenten die tengevolge van de aanvraag zijn gewijzigd;
  - een toevoeging aan of bewerking van bestaande rapporten/overzichten/samenvattingen van deskundigen, waarin de aangevraagde wijziging is verwerkt.
  Wanneer de aangevraagde wijziging aanleiding geeft tot herziening van de SKP, de etikettering en/of de bijsluiter, wordt dit als onderdeel van de wijziging beschouwd.
  Het onderzoek van de geldigheid van de aanvraag tot wijziging van de voorwaarden van de VHB gebeurt overeenkomstig de bepalingen van artikel 150.
  De termijn van 60 dagen voor de behandeling van aanvragen tot wijziging van type II kan tot 90 dagen worden verlengd voor wijzigingen betreffende veranderingen in of toevoegingen van een niet voor de productie van levensmiddelen bedoelde diersoort waarvoor het geneesmiddel bestemd is.
  De betrokken Commissie bedoeld in artikel 247 van Titel X van dit Deel of in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I deelt haar met redenen omkleed advies, gesteund op het beoordelingsrapport bedoeld in artikel 14 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel aan de Minister of aan zijn afgevaardigde mee.
  Voor de behandeling van de aanvragen tot wijziging bedoeld in deze paragraaf zijn de bepalingen van artikel 153 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel dit besluit van toepassing. Bij het toepassen van de bepalingen van artikel 153 wordt de termijn van hetzij 60 dagen, hetzij 90 dagen verlengd met een termijn van maximum 30 dagen.
  De aanvrager wordt binnen een termijn van hetzij 60 dagen, hetzij 90 dagen, hetzij 120 dagen na indiening van een geldige en gevalideerde aanvraag in kennis gesteld van de beslissing van de Minister of van zijn afgevaardigde.
  § 4. Elk ontwerp van wijziging van een onder Titel III van dit Deel vallend element van de etikettering of van de bijsluiter die geen verband houdt met de SKP wordt aan de Minister of aan zijn afgevaardigde genotificeerd. Indien hij zich binnen een termijn van 90 dagen na de indiening van de aanvraag niet heeft uitgesproken tegen het ontwerp tot wijziging, [2 en voor zover bij toepassing van artikel 150 de geldigheid van de aanvraag is gevalideerd]2 mag de aanvrager de wijzigingen ten uitvoer brengen.
  ----------
  (1)<KB 2009-09-10/01, art. 6, 003; Inwerkingtreding : 01-01-2010>
  (2)<KB 2010-03-16/08, art. 15, 004; Inwerkingtreding : 11-04-2010>

  Art. 170.
  § 1. [1 Wanneer een kennisgeving wordt verricht van of een aanvraag wordt ingediend voor meerdere wijzigingen, wordt een afzonderlijke kennisgeving of aanvraag ingediend voor elke beoogde wijziging.
   Wanneer dezelfde kleine wijzigingen van type IA worden aangebracht aan één of meer vergunningen voor het in de handel brengen die in het bezit zijn van dezelfde houder, kan in afwijking van het eerste lid één enkele kennisgeving voor alle bedoelde wijzigingen worden ingediend overeenkomstig de bepalingen van artikel 169, § 1.
   Wanneer meerdere wijzigingen aan dezelfde vergunning voor het in de handel brengen tegelijkertijd worden ingediend, kan in afwijking van het eerste lid één enkele kennisgeving van al deze wijzigingen worden ingediend, mits de bedoelde wijzigingen tot één van de gevallen behoren bedoelde in bijlage III bij dezelfde bovenvermelde Verordening (EG) nr. 1234/2008.]1
  § 2. Indien de VHB van de wijziging bedoeld in artikel 169 wordt verleend, wordt de vroegere VHB geschrapt, zonder dat afbreuk wordt gemaakt aan de voorziene datum voor de vijfjaarlijkse herziening beoogd in artikel 172.
  § 3. Het feit dat de Minister of zijn afgevaardigde zich niet heeft verzet tegen een wijziging van de voorwaarden van een VHB in toepassing van artikel 168, § 2, of van artikel 169 laat de uit het gemeen recht voortvloeiende aansprakelijkheid van de fabrikant en, in voorkomend geval, van de houder van de VHB onverlet.
  § 4. Tenzij de Minister of zijn afgevaardigde een kortere termijn opgelegd heeft, verzekert de houder van de VHB ten laatste 6 maanden na de impliciete (artikel 169, §§ 1, 2 en 4) respectievelijk expliciete (artikel 169, § 3) goedkeuring van de wijzigingen, naargelang de procedure die erop van toepassing is, dat de geneesmiddelen die door hem in de handel worden gebracht, aangepast zijn aan deze wijzigingen.
  § 5. Wanneer een wijziging van de bijlagen bij bovenvermelde Verordening (EEG) nr. 2377/90 zulks rechtvaardigt, neemt de houder van de VHB of, bij gebreke, de Minister of zijn afgevaardigde binnen 60 dagen na de bekendmaking van deze wijziging van de bijlagen bij die Verordening in het Publicatieblad van de Europese Unie alle maatregelen die nodig zijn om de VHB te wijzigen of in te trekken.
  ----------
  (1)<KB 2010-03-16/08, art. 16, 004; Inwerkingtreding : 11-04-2010>

  Art. 171. § 1. Indien de houder van de VHB in toepassing van artikel 6, § 1quater, zevende lid, van de wet op de geneesmiddelen, dringende beperkende veiligheidsmaatregelen neemt, stelt hij de Minister of zijn afgevaardigde daarvan onverwijld in kennis. Indien de Minister of zijn afgevaardigde binnen de 24 uren na ontvangst van die informatie geen bezwaar heeft gemaakt, worden de dringende beperkende veiligheidsmaatregelen geacht te zijn aanvaard.
  In voorkomend geval, worden de dringende beperkende veiligheidsmaatregelen binnen de met de Minister of zijn afgevaardigde overeengekomen termijn uitgevoerd.
  Een aanvraag tot wijziging van de voorwaarden van de VHB zoals voorzien in artikel 168, § 2, of in artikel 169, met inbegrip van de nodige documentatie tot staving van de wijziging, rekening houdend met de dringende beperkende veiligheidsmaatregelen, moet onmiddellijk en in geen geval later dan vijftien dagen na het nemen van deze maatregelen bij de Minister of zijn afgevaardigde ingediend worden.
  § 2. Wanneer de Minister of zijn afgevaardigde dringende beperkende veiligheidsmaatregelen oplegt aan de houder van de VHB, is deze verplicht een aanvraag voor een wijziging van de voorwaarden van de VHB zoals voorzien in artikel 168, § 2, of in artikel 169, met inbegrip van de nodige documentatie tot staving van de wijziging, in te dienen, rekening houdend met de opgelegde dringende beperkende veiligheidsmaatregelen. Deze aanvraag moet onmiddellijk en in geen geval later dan vijftien dagen na het nemen van deze maatregelen bij de Minister of zijn afgevaardigde ingediend worden.
  De dringende beperkende veiligheidsmaatregelen worden binnen de met de Minister of zijn afgevaardigde overeengekomen termijn uitgevoerd.
  Indien het een VHB betreft waarvoor de aanvraag tot wijziging moet ingediend worden overeenkomstig de procedure bedoeld in artikel 168, § 2, brengt de Minister of zijn afgevaardigde de Europese Commissie en de andere lidstaten de volgende werkdag na zijn beslissing op de hoogte van de redenen voor het opleggen van deze maatregelen.

  HOOFDSTUK V. - Vijfjaarlijkse hernieuwing.

  Art. 172. § 1. Op aanvraag van de houder van een VHB, ingediend ten minste zes maanden vóór het verstrijken van de geldigheid ervan, kan de VHB voor onbeperkte tijd hernieuwd worden.
  Bij de aanvraag moet een geconsolideerde lijst van alle ingediende documenten met betrekking tot de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid gevoegd worden, inclusief alle wijzigingen die zijn aangebracht sedert de VHB is verleend. Het FAGG kan van de aanvrager eisen dat hij de op deze lijst voorkomende documenten op om het even welk moment overlegt. De samenstelling van de aanvraag moet conform de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie " zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie, zijn.
  § 2. Het onderzoek van de geldigheid van de aanvraag gebeurt overeenkomstig de bepalingen van artikel 150 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel. De termijn bedoeld in artikel 156 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel is van toepassing, alsook de procedures voor het behandelen van VHB's bedoeld in de Hoofdstukken II en III van deze Titel van dit Deel.
  Zolang de Minister of zijn afgevaardigde zich niet heeft uitgesproken over de hernieuwing van de VHB, blijft deze geldig, onverminderd de artikelen 7, 8 en 8bis van de wet op de geneesmiddelen.
  § 3. Indien bij de verlening van de hernieuwing van de VHB bedoeld in de §§ 1 en 2 als voorwaarde gesteld wordt dat de hernieuwing van de VHB nog éénmaal voor een beperkte duur van vijf jaar verleend wordt zoals bedoeld in artikel 6, § 1ter, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen, moet de aanvraag tot hernieuwing ingediend worden overeenkomstig § 1.
  § 4. Indien de aanvraag tot hernieuwing niet ingediend werd binnen de in § 1 bepaalde termijn, wordt de procedure bedoeld in artikel 246, § 1 toegepast. Het verstrijken van de geldigheid van de VHB heeft van rechtswege de schrapping ervan tot gevolg.

  HOOFDSTUK VI. - Voor homeopathische geneesmiddelen geldende bijzondere bepalingen.

  Art. 173. Er wordt een speciale vereenvoudigde registratieprocedure ingesteld voor de homeopathische geneesmiddelen die aan alle volgende voorwaarden voldoen, onverminderd de bepalingen van bovenvermelde Verordening (EEG) nr. 2377/90 en van artikel 231, § 3, van Titel VIII van dit Deel :
  - de wijze van toediening is beschreven in de Europese Farmacopee of anders in de thans door de Lidstaten officieel gebruikte farmacopees;
  - noch op het etiket noch in de informatie betreffende het geneesmiddel is een specifieke therapeutische indicatie vermeld;
  - de verdunningsgraad is zodanig dat de onschadelijkheid van het geneesmiddel gegarandeerd is; in het bijzonder mag het geneesmiddel niet meer dan een deel per 10 000 van het stamproduct bevatten.

  Art. 174. De criteria en procedurevoorschriften van deze Titel van dit Deel zijn analoog van toepassing op de speciale vereenvoudigde registratieprocedure voor homeopathische geneesmiddelen, met uitzondering van de bepalingen betreffende het bewijs van therapeutische werking en meer in het bijzonder artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen en de artikelen 145, 146, § 2, 147, 148, 154, 159, §§ 2 en 3, 166 en 167 van deze Titel van dit Deel.
  De homeopathische geneesmiddelen geregistreerd of vergund overeenkomstig de nationale wetgeving van een andere Lidstaat tot en met 31 december 1993 komen niet in aanmerking voor de toepassing van de procedure bedoeld in de artikelen 159, § 1 t/m 165.

  Art. 175. De aanvraag tot speciale vereenvoudigde registratie mag betrekking hebben op een reeks geneesmiddelen die van hetzelfde homeopathische stamproduct of stamproducten zijn afgeleid. Teneinde in het bijzonder de farmaceutische kwaliteit en de homogeniteit van de partijen van deze geneesmiddelen aan te tonen dient deze aanvraag vergezeld te gaan van de volgende documenten :
  - de wetenschappelijke benaming en/of een andere in een farmacopee voorkomende benaming van het homeopathische stamproduct of stamproducten onder vermelding van de verschillende te registreren toedieningswijzen, farmaceutische vormen en verdunningsgraden;
  - een dossier waarin wordt beschreven hoe het homeopathische stamproduct of stamproducten wordt (worden) verkregen en gecontroleerd en waarin het homeopathische karakter met behulp van een gedegen bibliografie wordt onderbouwd; indien deze geneesmiddelen biologische substanties bevatten, een beschrijving van de maatregelen die zijn genomen om te garanderen dat er geen ziekteverwekkers aanwezig zijn;
  - fabricage- en controledossier voor elke farmaceutische vorm en een beschrijving van de verdunnings- en potentiëringsmethode;
  - de fabricagevergunning voor de betrokken geneesmiddelen;
  - een afschrift van de eventuele registratiebewijzen of vergunningen die in andere Lidstaten voor dezelfde geneesmiddelen zijn bekomen;
  - een of meer modellen van de buitenverpakking en van de primaire verpakking van de te registreren geneesmiddelen;
  - gegevens betreffende de houdbaarheid van het geneesmiddel;
  - de voorgestelde wachttijd tezamen met alle daarvoor vereiste gronden.
  Met het oog op de registratie van homeopathische geneesmiddelen zoals bedoeld in het eerste lid kan vooraf een dossier worden ingediend met gegevens betreffende een bepaalde farmaceutische vorm die gemeenschappelijk is voor een reeks geneesmiddelen die van hetzelfde stamproduct of dezelfde stamproducten zijn afgeleid, of betreffende een bepaald type verdunning dat gemeenschappelijk is voor een reeks geneesmiddelen van die aard.

  Art. 176. Voor de andere homeopathische geneesmiddelen dan deze bedoeld in artikel 173 en bestemd voor gezelschapsdieren en voor exotische diersoorten die niet voor de productie van levensmiddelen bestemd zijn, bepaalt de Minister op basis van het advies van de HCG bijzondere voorschriften met betrekking tot het uitvoeren en het beoordelen van de onschadelijkheidsproeven en de preklinische en klinische beproeving overeenkomstig de beginselen en de bijzondere kenmerken van de homeopathische geneeskunde. In dat geval stelt de Minister de Europese Commissie in kennis van de geldende bijzondere voorschriften. De artikelen 159 tot en met 167 van Hoofdstuk III van deze Titel van dit Deel zijn niet van toepassing op deze geneesmiddelen.
  Indien de voorschriften bedoeld in het vorige lid niet zijn vastgelegd, worden deze homeopathische geneesmiddelen vergund en geëtiketteerd overeenkomstig de artikelen 146, § 2, en 147 van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel alsook overeenkomstig artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen.

  Art. 177. Dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel is niet van toepassing op immunologische geneesmiddelen.

  Art. 178. De bepalingen van de Titels IV, V, VI, VII, VIII, IX, en van dit Deel zijn van toepassing op homeopathische geneesmiddelen. De bepalingen van Titel V van dit Deel zijn evenwel niet van toepassing op de homeopathische geneesmiddelen bedoeld in artikel 173.

  TITEL III. - Etikettering en bijsluiter.

  HOOFDSTUK I. - Buitenverpakking en primaire verpakking.

  Art. 179. § 1. Op de buitenverpakking of, indien deze ontbreekt, op de primaire verpakking van elk geneesmiddel moeten de volgende gegevens worden vermeld :
  1) de naam van het geneesmiddel, gevolgd door de concentratie en de farmaceutische vorm. Wanneer het geneesmiddel slechts één actieve substantie bevat en de naam van het geneesmiddel een fantasienaam is, moet de algemene benaming worden vermeld;
  2) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan actieve substanties per doseringseenheid of, afhankelijk van de toedieningsvorm, voor een bepaald volume of gewicht, waarbij de algemene benamingen worden gebruikt;
  3) het nummer van de fabricagepartij;
  4) het nummer van de VHB;
  5) de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de houder van de VHB en, in voorkomend geval, van de door de houder van de vergunning aangewezen vertegenwoordiger;
  6) de diersoorten waarvoor het geneesmiddel is bestemd, de wijze van gebruik en eventueel de wijze van toediening. Daarbij moet voldoende ruimte worden vrijgelaten om de voorgeschreven dosering te vermelden;
  7) de wachttijd voor geneesmiddelen die bestemd zijn voor diersoorten die voor de productie van levensmiddelen zijn bestemd, en wel voor alle betrokken diersoorten en voor de verschillende betrokken levensmiddelen (vlees en slachtafvallen, eieren, melk, honing), waaronder die waarvoor de wachttijd nul is;
  8) begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand/jaar);
  9) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring;
  10) eventueel de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet-gebruikte geneesmiddelen of van de van geneesmiddelen afgeleide afvalstoffen, alsmede het vermelden van eventueel bestaande inzamelingssystemen;
  11) zo nodig, de krachtens artikel 6, § 1quinquies, zesde lid, van de wet op de geneesmiddelen, verplichte aanduidingen;
  12) de vermelding " voor diergeneeskundig gebruik ", of, in voorkomend geval, voor de in artikel 188 van Titel VIII van dit Deel bedoelde geneesmiddelen, de vermelding " voor diergeneeskundig gebruik - op diergeneeskundig voorschrift ".
  De verschillende rubrieken van de buitenverpakking of, indien deze ontbreekt, de primaire verpakking worden ingevuld overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.
  § 2. De farmaceutische vorm en de inhoud naar gewicht, volume of doseringseenheid, mogen ook alleen op de buitenverpakking worden aangegeven.
  § 3. De bepalingen van bijlage II, deel 1, rubriek A bij dit besluit zijn van toepassing op de in § 1, punt 2, voorgeschreven informatie voorzover zij betrekking hebben op de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan actieve substanties van geneesmiddelen.
  § 4. Minstens de in § 1, punten 5) tot en met 12), genoemde informatie moet op de buitenverpakking en op de primaire verpakking waarin de geneesmiddelen zich bevinden, worden vermeld in de drie officiële talen zoals bedoeld in artikel 6septies, eerste lid, van de wet op de geneesmiddelen.

  Art. 180. § 1. Wanneer het ampullen of blisters betreft, moet de in artikel 179, § 1, eerste lid, bedoelde informatie op de buitenverpakking worden vermeld. Op de primaire verpakking zijn daarentegen slechts de volgende gegevens noodzakelijk :
  - de naam van het geneesmiddel;
  - de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan actieve substanties;
  - de wijze van toediening;
  - het nummer van de fabricagepartij;
  - de uiterste gebruiksdatum;
  - de vermelding " voor diergeneeskundig gebruik ".
  De Minister of zijn afgevaardigde kan voor deze verpakkingen afwijking verlenen inzake het verplicht vermelden van alle bovenvermelde gegevens bij het toekennen van de VHB op gemotiveerd verzoek van de aanvrager indien dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.
  § 2. Bij kleine primaire verpakkingen, niet zijnde ampullen, die slechts een dosis voor eenmalig gebruik bevatten en waarop de in § 1 bedoelde informatie niet kan worden vermeld, zijn de voorschriften van artikel 179, §§ 1, 2 en 3, alleen van toepassing op de buitenverpakking.
  De Minister of zijn afgevaardigde kan voor deze verpakkingen afwijking verlenen inzake het verplicht vermelden van alle bovenvermelde gegevens bij het toekennen van de VHB op gemotiveerd verzoek van de aanvrager indien dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.
  § 3. Minstens de in § 1, eerste lid, onder het derde en zesde streepje, genoemde informatie moet op de buitenverpakking en op de primaire verpakking waarin de geneesmiddelen zich bevinden, worden vermeld in de drie officiële talen zoals bedoeld in artikel 6septies, eerste lid, van de wet op de geneesmiddelen.

  Art. 181. Indien er geen buitenverpakking is, moet alle informatie die krachtens de artikelen 179 en 180 op deze verpakking moet voorkomen, op de primaire verpakking worden aangebracht.

  HOOFDSTUK II. - Bijsluiter.

  Art. 182. De bijsluiter wordt opgesteld overeenkomstig de SKP en bevat, in onderstaande volgorde, de volgende gegevens :
  1) de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de houder van de VHB en van de fabrikant en, in voorkomend geval, van de vertegenwoordiger van de houder van de vergunning, eventueel ook deze in andere Lidstaten;
  2) de naam van het geneesmiddel, gevolgd door de concentratie en de farmaceutische vorm. Wanneer het geneesmiddel slechts één actieve substantie bevat en de naam van het geneesmiddel een fantasienaam is, moet de algemene benaming worden vermeld. Indien het geneesmiddel krachtens de procedure van de artikelen 159 tot en met 167 van Hoofdstuk III van Titel II van dit Deel onder verschillende namen in de betrokken Lidstaten is toegelaten : een lijst van de verschillende namen waaronder het geneesmiddel in deze Lidstaten is vergund;
  3) de therapeutische indicaties;
  4) de contra-indicaties en bijwerkingen voorzover deze informatie noodzakelijk is voor het gebruik van het geneesmiddel;
  5) de diersoorten waarvoor het geneesmiddel is bestemd, dosering naar de diersoort, wijze van gebruik en wijze van toediening, eventueel aanwijzingen voor een juiste toediening;
  6) de wachttijd, zelfs als deze nul is, voor geneesmiddelen die aan voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren worden toegediend;
  7) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring;
  8) zo nodig, de krachtens artikel 6, § 1quinquies, zesde lid, van de wet op de geneesmiddelen, verplichte informatie;
  9) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet-gebruikte geneesmiddelen of van de van geneesmiddelen afgeleide afvalstoffen.

  HOOFDSTUK III. - Specifieke bepalingen.

  Art. 183. § 1. Onverminderd § 2 moeten homeopathische geneesmiddelen geëtiketteerd worden overeenkomstig deze Titel van dit Deel en moet op het etiket duidelijk leesbaar worden vermeld dat het om een homeopathisch geneesmiddel gaat.
  § 2. Op het etiket en, in voorkomend geval, in de bijsluiter van de in artikel 173 van Hoofdstuk VI van Titel II van dit Deel bedoelde geneesmiddelen worden verplicht en uitsluitend de volgende vermeldingen aangebracht :
  - de wetenschappelijke benaming van het homeopathisch stamproduct of stamproducten, gevolgd door de verdunningsgraad, waarvoor gebruik wordt gemaakt van de symbolen van de overeenkomstig artikel 1, § 1, 5), van de wet op de geneesmiddelen, gebruikte farmacopee; indien het homeopathisch geneesmiddel uit meer dan een homeopathische stamproduct bestaat, kan de etikettering naast de wetenschappelijke benaming van deze stamproducten ook een fantasienaam vermelden;
  - de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de houder van de registratie en, in voorkomend geval, van de fabrikant;
  - de wijze van gebruik en, indien noodzakelijk, de wijze van toediening;
  - een begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand/jaar);
  - de farmaceutische vorm;
  - de inhoud van het handelsspecimen uitgedrukt in gewicht, volume of eenheden;
  - zo nodig de bijzondere voorzorgen voor bewaring;
  - de beoogde diersoorten;
  - indien het geneesmiddel daartoe noopt een bijzondere waarschuwing;
  - het nummer van de fabricagepartij;
  - het registratienummer;
  - de vermelding " homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik zonder specifieke therapeutische indicaties " die duidelijk aangebracht is.

  Art. 184. _ De Minister of zijn afgevaardigde kan voor de kleine primaire verpakkingen waarop het niet mogelijk is de in artikel 183 bedoelde informatie aan te brengen, in overeenstemming met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie, afwijking verlenen van artikel 183. In dat geval moeten de primaire verpakkingen tenminste de gegevens bedoeld onder het eerste, derde, vierde, zesde, tiende en twaalfde streepje van artikel 183 bedoelde informatie vermelden.

  Art. 185. De Minister of zijn afgevaardigde kan toestaan of eisen dat voor geneesmiddelen die een VHB verkregen hebben krachtens bovenvermelde Verordening (EG) Nr. 726/2004 de buitenverpakking aanvullende informatie bevat over de verspreiding, het bezit, de verkoop of de eventuele voorzorgsmaatregelen, mits deze informatie niet in strijd is met het Gemeenschapsrecht of met de voorwaarden voor het verlenen van de VHB en mits de informatie geen verkoopbevorderend karakter heeft en in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

  Art. 186. Naast de vermeldingen bedoeld in artikel 188 moeten, indien van toepassing, de volgende gegevens aangebracht worden :
  - het wettelijke regime voor het verschaffen aan de verantwoordelijke van de dieren overeenkomstig artikel 188 van dit besluit;
  - gegevens ter identificatie en authentisering, overeenkomstig de wet van 24 februari 1921 betreffende het verhandelen van giftstoffen, slaapmiddelen en verdovende middelen, psychotrope stoffen, ontsmettingsstoffen en antiseptica en van de stoffen die kunnen gebruikt worden voor de illegale vervaardiging van verdovende middelen en psychotrope stoffen en haar uitvoeringsbesluiten.

  Art. 187. Voor geneesmiddelen waarvoor krachtens bovenvermelde Verordening (EG) Nr. 726/2004 een VHB is verleend, moet de aanvullende informatie worden opgenomen in een blauwomlijnd kader, zodat deze duidelijk van de in artikel 179 en in artikel 182 bedoelde informatie gescheiden is. Dit in overeenstemming met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

  TITEL IV. - Indeling van de geneesmiddelen.

  Art. 188. Onverminderd strengere communautaire of nationale regels betreffende de verschaffing van geneesmiddelen en ter bescherming van de gezondheid van mens en dier, mogen de volgende geneesmiddelen uitsluitend op voorschrift van een dierenarts aan de verantwoordelijken van de dieren worden verschaft :
  1) geneesmiddelen waarvoor officiële leverings- of gebruiksbeperkingen gelden, zoals :
  - beperkingen die voortvloeien uit het feit dat het geneesmiddel een substantie bevat, in een dosis waarvoor geen vrijstelling is verleend, welke volgens het Enkelvoudig Verdrag inzake verdovende middelen, opgemaakt te New York op 30 maart 1961 en goedgekeurd bij de wet van 20 augustus 1969 als verdovend middel is geklasseerd of volgens het Verdrag inzake psychotrope stoffen en de Bijlagen, opgemaakt te Wenen op 21 februari 1971 en goedgekeurd bij de wet van 25 juni 1992 als psychotrope stof is geklasseerd, of een substantie bevat, in een dosis waarvoor geen vrijstelling werd verleend, die conform bovenvermelde Verdragen als dusdanig is geklasseerd in het koninklijk besluit van 22 januari 1998 houdende regeling van sommige psychotrope stoffen en betreffende risicobeperking en therapeutisch advies of in het koninklijk besluit van 31 december 1930 houdende regeling van de slaapmiddelen en de verdovende middelen en betreffende risicobeperking en therapeutisch advies;
  - beperkingen die voortvloeien uit het Gemeenschapsrecht;
  2) geneesmiddelen ten behoeve van dieren die voor de productie van levensmiddelen bestemd zijn.
  De Minister kan echter vrijstellingen van deze eis voorzien op basis van criteria die volgens de procedure van artikel 89, 2), van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG worden vastgesteld;
  3) geneesmiddelen ten aanzien waarvan de dierenarts bijzondere voorzorgsmaatregelen dient te nemen teneinde elk onnodig risico te vermijden voor :
  - de diersoort die de doelgroep vormt,
  - degene die de geneesmiddelen aan het dier toedient,
  - het milieu;
  4) geneesmiddelen die bestemd zijn voor behandelingen of voor pathologische processen waarvoor een nauwkeurige voorafgaande diagnose is vereist, of waarvan de toediening de diagnose of de therapie nadien kan bemoeilijken of beïnvloeden;
  5) officinale geneesmiddelen, in de zin van artikel 6quater, § 3, 2), van de wet op de geneesmiddelen, bestemd voor dieren die voor de productie van levensmiddelen zijn bestemd;
  6) nieuwe geneesmiddelen die een actieve substantie bevatten waarvan het gebruik in geneesmiddelen sinds minder dan vijf jaar is toegestaan.

  TITEL IVbis. - [1 VHB verbonden aan bijzondere voorwaarden]1
  ----------
  (1)<Ingevoegd bij KB 2013-05-28/02, art. 14, 005; Inwerkingtreding : 20-06-2013>

  Art. 189.[1 In toepassing van artikel 6, § 1septies, eerste lid van de wet op de geneesmiddelen, moet de verlening van een VHB onder bepaalde voorwaarden worden gebaseerd op één van de gronden bedoeld in bijlage II bij dit besluit.]1
  ----------
  (1)<KB 2013-05-28/02, art. 14, 005; Inwerkingtreding : 20-06-2013>

  Art. 190. De geneesmiddelen kunnen worden onderworpen aan een VHB onderworpen aan de toepassing van een risicobeheerprogramma zoals bedoeld in artikel 6, § 1bis, negende en tiende lid van de wet op de geneesmiddelen op basis van één van de gronden bedoeld in dat artikel.

  TITEL V. - Geneesmiddelenbewaking.

  Art. 191.
  <Opgeheven bij KB 2013-05-28/02, art. 15, 005; Inwerkingtreding : 20-06-2013>

  Art. 192. De houder van een VHB wordt voortdurend en zonder onderbreking bijgestaan door een terzake gekwalificeerde, voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke persoon.

  Art. 193. De voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke persoon heeft zijn woonplaats in de Gemeenschap en is verantwoordelijk voor de volgende taken :
  a) de totstandbrenging en het beheer van een systeem dat waarborgt dat gegevens over alle vermoedelijke bijwerkingen die aan het personeel van de onderneming die de houder van de VHB is en aan de artsenbezoekers worden gemeld, zodanig worden verzameld en geordend dat zij op ten minste één plaats in de Gemeenschap toegankelijk zijn;
  b) de voorbereiding van de in artikel 197 genoemde verslagen voor het BCGV in de vorm die door de Minister wordt voorgeschreven, overeenkomstig de in artikel 199 bedoelde richtsnoeren;
  c) ervoor te zorgen dat aan elk verzoek van het BCGV om verstrekking van voor de beoordeling van de aan een geneesmiddel verbonden baten en risico's benodigde aanvullende gegevens, snel en volledig wordt voldaan, met inbegrip van beschikbare gegevens over het afzetvolume van of het aantal voorschriften voor het betrokken geneesmiddel;
  d) de verstrekking aan het BCGV van alle andere informatie die relevant is voor de beoordeling van de baten en risico's van een geneesmiddel, met inbegrip van relevante informatie over veiligheidsonderzoek na vergunning.

  Art. 194.[1 Wanneer de gekwalificeerde persoon verantwoordelijk voor de geneesmiddelenbewaking zijn werkzaamheden niet fysiek in België uitoefent, moet de houder van de VHB een contactpersoon aanwijzen inzake geneesmiddelenbewaking die verbonden is aan de gekwalificeerde persoon verantwoordelijk voor de geneesmiddelenbewaking.
   Deze contactpersoon moet aan de volgende eisen voldoen :
   - hij moet bereikbaar zijn 24 uur op 24 en 7 dagen op 7;
   - hij moet zijn werkzaamheden inzake geneesmiddelenbewaking op het Belgisch grondgebied uitoefenen;
   - hij moet de geschikte kwalificaties hebben om zijn werkzaamheden inzake geneesmiddelenbewaking uit te oefenen, in het bijzonder de taalkwalificaties die nodig zijn om zijn gesprekspartners te kunnen antwoorden in de landstaal van hun keuze en om met de gekwalificeerde persoon verantwoordelijk voor de geneesmiddelenbewaking te communiceren.
   De houder van de VHB moet aan de minister of zijn afgevaardigde de naam en de contactgegevens van de contactpersoon meedelen.
   De houder van de VHB moet aan het FAGG een verklaring overhandigen waarin hij erkent dat de contactpersoon aan deze vereisten voldoet en dat die over de gepaste middelen beschikt om zijn taken inzake geneesmiddelenbewaking uit te oefenen.]1
  ----------
  (1)<KB 2013-05-28/02, art. 16, 005; Inwerkingtreding : 20-06-2013>

  Art. 195.
  <Opgeheven bij KB 2013-05-28/02, art. 17, 005; Inwerkingtreding : 20-06-2013>

  Art. 196. § 1. De houder van de VHB is verplicht van alle vermoedelijke bijwerkingen die zich in de Gemeenschap of in een derde land voordoen, gedetailleerde verslagen te bewaren.
  Behalve in uitzonderlijke omstandigheden worden deze bijwerkingen elektronisch meegedeeld in de vorm van een verslag overeenkomstig de in artikel 199 bedoelde richtsnoeren.
  § 2. De houder van de VHB is verplicht alle vermoedelijke ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij de mens waarvan hij in kennis wordt gesteld, te registreren en deze onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 dagen na ontvangst van de informatie te melden aan het BCGV indien het voorval zich in België heeft voorgedaan.
  § 3. De houder van de VHB is verplicht alle andere vermoedelijke ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij de mens waarvan redelijkerwijs kan worden verwacht dat hij daarvan op de hoogte is, te registreren en deze onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 dagen na ontvangst van de informatie te melden aan het BCGV indien het voorval zich in België heeft voorgedaan.
  § 4. De houder van de VHB draagt er zorg voor dat alle vermoedelijke ernstige onverwachte bijwerkingen, alle vermoedelijke bijwerkingen bij de mens en elke vermoedelijke overdracht via een geneesmiddel van infectieuze stoffen die zich op het grondgebied van een derde land voordoen onmiddellijk en in elk geval binnen 15 dagen na ontvangst van de informatie, worden gemeld overeenkomstig de in artikel 199 bedoelde richtsnoeren, zodat het Europees Bureau en het BCGV indien het geneesmiddel in België vergund is, over de informatie beschikken.
  § 5. In afwijking van de §§ 2, 3 en 4 zorgt de houder van de VHB, wanneer het gaat om geneesmiddelen waarvoor de procedures van de artikelen 159 en 166 van Hoofdstuk III, Titel II van dit Deel zijn gevolgd of om geneesmiddelen waarvoor de procedures van artikel 167 van Hoofdstuk III, Titel II van dit Deel zijn gevolgd, er bovendien voor dat elk vermoeden van ernstige bijwerkingen in de Gemeenschap op zodanige wijze wordt gemeld dat de informatie toegankelijk is voor de referentielidstaat of een bevoegde autoriteit die als referentielidstaat optreedt. Indien de Belgische Staat opgetreden heeft als referentielidstaat is het BCGV verantwoordelijk voor de analyse van en de opvolging van dergelijke bijwerkingen.

  Art. 197. § 1. Tenzij als voorwaarde voor de verlening van de VHB of nadien in de in artikel 199 bedoelde richtsnoeren andere eisen zijn vastgesteld, worden meldingen van alle bijwerkingen in de vorm van een periodiek geactualiseerd veiligheidsverslag bij het BCGV ingediend, hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzij op zijn minst elke 6 maanden vanaf de VHB totdat het geneesmiddel in de handel wordt gebracht. Daarnaast dienen er ook periodieke geactualiseerde veiligheidsverslagen te worden overgelegd, hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzij op zijn minst om de 6 maanden tijdens de eerste 2 jaar nadat het geneesmiddel voor het eerst in de handel is gebracht en eenmaal per jaar tijdens de daaropvolgende 2 jaren. Daarna dienen deze verslagen om de 3 jaar dan wel onmiddellijk op verzoek te worden overgelegd. In het periodieke geactualiseerde veiligheidsverslag wordt een wetenschappelijke afweging van voordelen en risico's van het geneesmiddel opgenomen.
  § 2. Na de verlening van de VHB, kan de houder ervan overeenkomstig de procedure bedoeld in Titel II, Hoofdstuk IV van dit Deel verzoeken de in § 1 bedoelde periodes te wijzigen.

  Art. 198. Het BCGV geeft de meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij de mens die zich in België hebben voorgedaan overeenkomstig de in artikel 199 bedoelde richtsnoeren onmiddellijk en uiterlijk binnen de 15 dagen na de melding ter kennis van het Europees Bureau en de andere Lidstaten door inbrenging van deze gegevens in het Europees netwerk voor gegevensverwerking.
  Dit Europees netwerk voor gegevensverwerking strekt ertoe de informatie over geneesmiddelenbewaking betreffende de in de Gemeenschap in de handel gebrachte geneesmiddelen beschikbaar te maken aan alle bevoegde instanties voor geneesmiddelenbewaking in de Gemeenschap.
  Het BCGV geeft de meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij de mens die zich in België hebben voorgedaan onmiddellijk binnen de 15 dagen na de melding ter kennis van de houder van de VHB.

  Art. 199. De verzameling, de verifiëring, de presentatie en de periodiciteit van de verslagen over bijwerkingen, alsook de elektronische uitwisseling van informatie inzake geneesmiddelenbewaking gebeurt overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie alsook overeenkomstig Bijlage III van dit besluit.
  De houders van een VHB gebruiken, overeenkomstig deze richtsnoeren, de internationaal overeengekomen medische terminologie voor het overmaken van de verslagen over bijwerkingen.
  Voor de interpretatie van de in artikel 1, § 1, 10), 12), 13), 15) en 16), van de wet op de geneesmiddelen alsook de in artikel 142, 4) en 5), van Hoofdstuk II, Titel I van dit Deel gegeven definities dient rekening gehouden te worden met deze richtsnoeren.

  Art. 200. § 1. Indien de Minister of zijn afgevaardigde op grond van de beoordeling van gegevens over geneesmiddelenbewaking van oordeel is dat de VHB dient te worden geschorst, ingetrokken of gewijzigd teneinde de indicaties of de beschikbaarheid te beperken, een contra-indicatie toe te voegen of een nieuwe voorzorgsmaatregel toe te voegen, stelt hij het Europees Bureau, de andere Lidstaten en de houder van de VHB hiervan onmiddellijk in kennis.
  Indien een dringende maatregel noodzakelijk is ter bescherming van de volksgezondheid, kan de Minister of zijn afgevaardigde de VHB van een geneesmiddel schorsen, mits het Europees Bureau, de Europese Commissie en de andere Lidstaten daarvan uiterlijk op de volgende werkdag in kennis worden gesteld.
  De Minister of zijn afgevaardigde past de bepalingen van artikel 167 van Hoofdstuk III, Titel II van dit Deel toe indien de Europese Commissie een Beschikking neemt omtrent de maatregelen die moeten genomen worden in alle Lidstaten waar het geneesmiddel in de handel wordt gebracht.
  § 2. Indien blijkt dat de verantwoordelijke persoon inzake geneesmiddelenbewaking niet of niet langer voldoet aan de verplichtingen hem opgelegd in dit Hoofdstuk kan de Minister of zijn afgevaardigde zijn inschrijving op de lijst bedoeld in artikel 194 schorsen of schrappen. De Minister of zijn afgevaardigde deelt zijn voornemen tot schorsing of schrapping mee aan de verantwoordelijke persoon inzake geneesmiddelenbewaking, die over een termijn van 15 dagen beschikt om de Minister of zijn afgevaardigde zijn argumenten voor te leggen die hij kan laten gelden of om een verzoek in te dienen om te worden gehoord. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief na het verstrijken van deze termijn.
  De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing binnen de maand na het voorleggen van de argumenten of nadat de verantwoordelijke persoon inzake geneesmiddelenbewaking gehoord werd en deelt hem zijn beslissing mee.

  TITEL VI. - Vervaardiging en invoer.

  HOOFDSTUK I. - Vergunning voor vervaardiging, invoer en uitvoer.

  Art. 201. Ter verkrijging van de vergunning bedoeld in artikel 12bis, § 1, eerste en vijfde lid, van de wet op de geneesmiddelen moet de aanvrager tenminste aan de volgende eisen voldoen :
  1) nauwkeurig de te vervaardigen of in te voeren geneesmiddelen en farmaceutische vormen alsmede de plaats van vervaardiging daarvan en/of van de controles daarop weergeven. De aard van de verrichtingen dient gespecificeerd te worden;
  2) voor de vervaardiging of de invoer ervan beschikken over lokalen, technische uitrusting en controlemogelijkheden, die geschikt en voldoende zijn zowel ten aanzien van de vervaardiging en de controle als met betrekking tot de bewaring van de geneesmiddelen evenals over alle andere middelen nodig om de beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen, opgenomen in bijlage IV van dit besluit, toe te passen, zulks met inachtneming van artikel 152 van Hoofdstuk II, Titel II van dit Deel;
  3) beschikken over tenminste één bevoegd persoon als bedoeld in artikel 211 die deskundig is voor wat betreft de categorie geneesmiddelen die hij vervaardigt of invoert.
  De aanvraag dient gericht te worden aan de Minister of zijn afgevaardigde en moet de ter staving dienende inlichtingen inzake de vereisten bedoeld in dit artikel omvatten en gepresenteerd zijn op de door het FAGG opgestelde formulieren.

  Art. 202.Indien de aanvraag tot vergunning de vervaardiging van geneesmiddelen betreft die radioisotopen bevatten, moet bij de aanvraag eveneens een afschrift gevoegd worden van de vergunning verkregen in toepassing van artikel 5 van het koninklijk besluit van 20 juli 2001 houdende algemeen reglement op de bescherming van de bevolking, van de werknemers en het leefmilieu tegen het gevaar van de ioniserende stralingen. [1 ...]1
  Indien de aanvraag tot vergunning de invoer van geneesmiddelen behandeld met ioniserende stralingen betreft, moet bij de aanvraag eveneens een afschrift gevoegd worden van de goedkeuring van de bestralingsinstallaties, verleend door de bevoegde instantie van het land waar deze behandeling plaatsvindt.
  ----------
  (1)<KB 2018-06-27/13, art. 12, 011; Inwerkingtreding : 30-07-2018>

  Art. 203. De Minister of zijn afgevaardigde stelt de aanvrager binnen een termijn van 90 dagen na indiening van een geldige aanvraag in kennis van zijn beslissing. De persoon bedoeld in artikel 209, tweede lid, stelt de aanvrager op de hoogte van de datum van de aanvang van deze termijn zodra vastgesteld wordt dat de aanvraag de inlichtingen bevat vereist overeenkomstig de artikelen 201 en 202.

  Art. 204. In geval van een aanvraag tot wijziging van één van de in artikel 201, eerste lid, 1) en 2), of de in artikel 202 bedoelde elementen door de houder van de vergunning, stelt de Minister of zijn afgevaardigde de aanvrager binnen een termijn van 30 dagen na de indiening van een geldige aanvraag in kennis van zijn beslissing. In uitzonderlijke gevallen kan deze termijn tot 90 dagen worden verlengd. De persoon bedoeld in artikel 209, tweede lid, stelt de aanvrager op de hoogte van de datum van de aanvang van de toepasselijke termijn zodra vastgesteld wordt dat de aanvraag de inlichtingen bevat vereist overeenkomstig de artikelen 201 en 202. Indien toepassing wordt gemaakt van de verlenging van de termijn tot 90 dagen worden de redenen daartoe meegedeeld.

  Art. 205. De Minister of zijn afgevaardigde kan eisen dat de aanvrager nadere inlichtingen verschaft over de krachtens de artikelen 201 en 202 verschafte inlichtingen alsmede over de in artikel 211 bedoelde bevoegde persoon; wanneer de Minister of zijn afgevaardigde van deze mogelijkheid gebruik maakt, worden de in de artikelen 203 en 204 genoemde termijnen opgeschort totdat de gevraagde nadere inlichtingen verstrekt worden.

  Art. 206. De houder van de vergunning voor de vervaardiging is ten minste verplicht :
  1) over gekwalificeerd personeel te beschikken;
  2) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts te leveren aan andere vergunninghouders, aan vergunninghouders bedoeld in artikel 12ter van de wet op de geneesmiddelen of aan, in het geval van gemedicineerde voormengsels, erkende fabrikanten van gemedicineerde diervoeders zoals bedoeld in het koninklijk besluit van 16 januari 2006 tot vaststelling van de nadere regels van de erkenningen, toelatingen en voorafgaande registraties afgeleverd door het Federaal Agentschap voor de Veiligheid van de Voedselketen; indien de geneesmiddelen (met inbegrip van gemedicineerde voormengsels) bestemd zijn voor een andere Lidstaat, de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts te leveren aan houders van een vergunning verleend door de nationaal bevoegde instantie of aan personen die krachtens de wetgeving van het land van bestemming daartoe gemachtigd zijn;
  3) indien beroep wordt gedaan op de bepalingen van artikel 222, § 1, eerste lid, de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen die in de handel gebracht worden te leveren aan de houders van een vergunning voor de groothandel die belast zijn met verplichtingen inzake openbare dienstverlening zoals voorzien in artikel 226 van Hoofdstuk II, Titel VII van dit Deel, hierna groothandelaars-verdelers genoemd, op zodanige wijze dat deze in staat zijn om aan hun verplichtingen bedoeld in artikel 12quinquies van de wet op de geneesmiddelen en in artikel 101 van Hoofdstuk II, Titel VII van dit Deel te voldoen. Deze verplichting geldt niet indien de geneesmiddelen vervaardigd worden op basis van een uitbestedingscontract;
  4) de Minister of zijn afgevaardigde minstens 15 dagen voorafgaand aan elke wijziging die hij in één der krachtens de artikelen 201 en 202 ingediende inlichtingen wenst aan te brengen daarvan in kennis te stellen; in geval van onverwachte vervanging van de in artikel 211 bedoelde bevoegde persoon de Minister of zijn afgevaardigde onverwijld in kennis te stellen;
  5) de verbintenis aangaan de in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde personen ten allen tijde toegang te verlenen tot zijn lokalen;
  6) de in artikel 211 bedoelde bevoegde persoon in staat te stellen zijn taak te vervullen, onder meer door alle noodzakelijke middelen te zijner beschikking te stellen;
  7) de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij de vervaardiging van geneesmiddelen na te leven en dientengevolge als actieve substanties uitsluitend grondstoffen te gebruiken die vervaardigd zijn overeenkomstig de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij de vervaardiging van grondstoffen als bedoeld in bijlage IV bij dit besluit;
  8) een gedagtekend dossier bij te houden dat de inlichtingen met betrekking tot de inachtname van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij de vervaardiging van geneesmiddelen omvat dat ter beschikking gehouden wordt van het FAGG. Bij iedere belangrijke wijziging wordt dit dossier bijgewerkt en wordt tenminste eenmaal per jaar vervolledigd;
  9) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts in de handel te brengen voor zover de controles als bedoeld in artikel 213 bevestigd zijn door de bevoegde persoon bedoeld in artikel 211 of voor zover de geneesmiddelen ingeval van vrijstelling van controle vergezeld zijn van de nodige bewijsstukken als bedoeld in artikel 213;
  10) een telefoon- en faxnummer ter beschikking te stellen van het FAGG waarop de vergunninghouder, voor dringende gevallen, permanent contacteerbaar is;
  11) de voor uitvoer bestemde geneesmiddelen die niet in België in de handel worden gebracht, afzonderlijk te bewaren;
  12) een documentatie te bewaren die in gecomputeriseerde vorm dan wel in de vorm van aankoop- en verkoopfacturen mag worden bijgehouden, waarin voor elke inkomende en uitgaande transactie, ongeacht of zij al dan niet tegen betaling wordt verricht, tenminste de volgende gegevens zijn opgenomen :
  - datum,
  - naam van het geneesmiddel,
  - geleverde hoeveelheid,
  - naam en adres van de ontvanger,
  - partijnummer.
  Deze documentatie moet gedurende tenminste drie jaar voor inspectie door de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen toegankelijk zijn.

  Art. 207. Voor de toepassing van artikel 12bis van de wet op de geneesmiddelen alsook van de bepalingen van deze Titel van dit Deel wordt onder vervaardiging van als grondstoffen gebruikte actieve substanties verstaan de volledige of gedeeltelijke vervaardiging, dan wel de invoer van een actieve substantie die als grondstof, zoals gedefinieerd in bijlage II bij dit besluit, deel I, rubriek C, wordt gebruikt, alsmede de verschillende procédés met betrekking tot de verdeling, de verpakking of presentatie voorafgaande aan de opname in een geneesmiddel, met inbegrip van het opnieuw verpakken en opnieuw etiketteren, zoals dit gebeurt door een groothandelaar in grondstoffen.

  Art. 208.[1 Voor de interpretatie van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen zoals opgenomen in bijlage IV bij dit besluit moet rekening worden gehouden met de gedetailleerde richtsnoeren in volume 4 ("Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use") van de voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie, zoals bekendgemaakt op de website van de Europese Commissie, zowel voor geneesmiddelen als voor actieve substanties die als grondstof worden gebruikt. Het FAGG maakt een Nederlandse, Franse en Duitse vertaling ervan bekend op zijn website.]1
  ----------
  (1)<KB 2018-06-27/13, art. 13, 011; Inwerkingtreding : 30-07-2018>

  Art. 209.[1 § 1. Het onderzoek omtrent de juistheid van de verstrekte inlichtingen bedoeld in artikel 12bis, tiende lid, van de wet op de geneesmiddelen en omschreven in de artikelen 201 en 202 alsook omtrent de conformiteit met de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen bedoeld in artikel 12bis, elfde lid, van dezelfde wet en omschreven in artikel 208 wordt uitgevoerd door de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van dezelfde wet.
   § 2. Deze personen kunnen zich laten vergezellen door experten te dien einde aangeduid door de Minister of zijn afgevaardigde.
   Indien de vergunningsaanvraag betrekking heeft op sera, vaccins, antigenen of geneesmiddelen op basis van bloed, cellen of weefsels kan dit onderzoek gezamenlijk worden verricht met één van de door de Minister of zijn afgevaardigde aangeduide personeelsleden van Sciensano.
   Indien de vergunningsaanvraag betrekking heeft op radiofarmaca kan dit onderzoek gezamenlijk verricht worden met één van de door de Minister of zijn afgevaardigde aangeduide personeelsleden van het Federaal Agentschap voor de Nucleaire Controle.
   § 3. De Minister of zijn afgevaardigde belast één van de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen met de leiding van het onderzoek.
   § 4. Van dit onderzoek wordt een verslag opgesteld met gemotiveerde conclusies. De persoon bedoeld in het tweede lid deelt het verslag mee aan de Minister of zijn afgevaardigde.]1
  ----------
  (1)<KB 2018-06-27/13, art. 14, 011; Inwerkingtreding : 30-07-2018>

  Art. 210. § 1. De Minister of zijn afgevaardigde deelt binnen de 90 dagen na de melding van de ontvangst van een geldige aanvraag tot vergunning zijn ontwerp van beslissing genomen op basis van dit verslag mee aan de aanvrager. Ingeval van een aanvraag tot wijziging van de vergunning zijn de termijnen bedoeld in artikel 204 van toepassing. Bij de beslissing wordt een kopie van het verslag gevoegd.
  In geval de Minister of zijn afgevaardigde de intentie heeft de vergunning of de wijziging van de vergunning te weigeren, kan de aanvrager verzoeken het dossier voor te leggen aan de Commissie van Advies, bedoeld in artikel 122, § 2, van Titel X van Deel I. Dit verzoek moet ingediend worden binnen de 15 dagen na ontvangst van het ontwerp van beslissing van de Minister of zijn afgevaardigde. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.
  De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager.
  § 2. Indien bij onderzoek blijkt dat de vergunninghouder niet langer voldoet aan de verplichtingen van deze Titel van dit Deel kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van het verslag opgesteld overeenkomstig artikel 209 de vergunning schorsen of schrappen. Hij deelt zijn voornemen tot schorsing of schrapping mee aan de vergunninghouder. Op verzoek van de vergunninghouder in te dienen binnen de 15 dagen na ontvangst van het ontwerp van beslissing door de Minister of zijn afgevaardigde kan het dossier voorgelegd worden aan de Commissie van Advies. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.
  De Minister of zijn afgevaardigde neemt binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies.
  § 3. Op gemotiveerd verzoek van de aanvrager of vergunninghouder kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van het advies van de Commissie van Advies tijdelijke afwijkingen toestaan van de verplichtingen bedoeld in deze Titel van dit Deel voor zover dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. Deze afwijkingen worden toegestaan voor een periode van één jaar en zijn hernieuwbaar met een periode van twee jaar.

  Art. 210/1. [1 In het kader van inspecties inzake de naleving van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen, zorgt het FAGG ervoor dat in zijn inspectiediensten een degelijk kwaliteitssysteem wordt opgezet en toegepast, waaraan het personeel en de leidinggevenden van de inspectiediensten voldoen. Het kwaliteitssysteem wordt zo nodig geactualiseerd. Dit kwaliteitssysteem is gebaseerd op het kader van kwaliteitssysteem opgenomen in bijlage IVbis bij dit besluit. Het kwaliteitssysteem wordt zo nodig geactualiseerd.]1
  ----------
  (1)<Ingevoegd bij KB 2018-06-27/13, art. 15, 011; Inwerkingtreding : 30-07-2018>
  

  HOOFDSTUK II. - De bevoegde persoon.

  Art. 211. § 1. De bevoegde persoon dient te zijn ingeschreven op een lijst die is opgesteld en die wordt bijgehouden door de Minister of zijn afgevaardigde.
  De lijst van de gedurende het jaar ingeschreven bevoegde personen, hun erkenningsnummer en hun kwalificatie wordt jaarlijks bekendgemaakt in het Belgisch Staatsblad.
  De aanvraag tot inschrijving op de lijst van bevoegde personen wordt aan de Minister of zijn afgevaardigde gericht, vergezeld van de vereiste bewijsstukken.
  § 2. Enkel de personen die houder zijn van het wettelijk diploma van industrie-apotheker of master in de industriële farmacie, behaald overeenkomstig de wetgeving op het toekennen van academische graden en het programma van de universitaire examens of die er wettelijk zijn van vrijgesteld, kunnen erkend worden als bevoegd persoon.
  De houders van het wettelijk diploma van apotheker of master in de farmaceutische wetenschappen, arts of master in de geneeskunde, dierenarts of master in de diergeneeskunde, scheikundige of master in de chemie, bioloog of master in de biologie, bio-medicus of master in de biomedische wetenschappen, behaald overeenkomstig de wetgeving op het toekennen van academische graden en het programma van de universitaire examens of die er wettelijk zijn van vrijgesteld, kunnen eveneens erkend worden als bevoegd persoon indien zij het bewijs leveren theoretisch en praktisch onderricht gevolgd te hebben op academisch niveau in ten minste de volgende basisvakken :
  - experimentele natuurkunde;
  - algemene en anorganische scheikunde;
  - organische scheikunde;
  - analytische scheikunde;
  - farmaceutische scheikunde, met inbegrip van geneesmiddelenanalyse;
  - algemene en toegepaste (medische) biochemie;
  - fysiologie;
  - microbiologie;
  - farmacologie;
  - farmaceutische technologie;
  - toxicologie;
  - farmacognosie (studie van de samenstelling en van de werking van de natuurlijke actieve substanties van plantaardige of dierlijke oorsprong).
  Bovendien moeten de personen bedoeld in het tweede lid eveneens teneinde erkend te kunnen worden als bevoegd persoon het bewijs leveren theoretisch en praktisch onderricht gevolgd te hebben op academisch niveau in ten minste de volgende vakken van gevorderde kennis :
  - gevorderde kennis van analyse van kwaliteitscontrole,
  - gevorderde kennis van farmaceutische biotechnologie,
  - gevorderde kennis van farmaceutische technologie met inbegrip van validatie en GMP-normen,
  - specifieke kennis in verband met de wetgeving van toepassing op de farmaceutische industrie,
  - gevorderde kennis van de voorwaarden inzake het verlenen van VHB's.
  Het onderwijs in deze vakken dient zodanig te zijn gedoseerd dat de betrokkene de in artikel 213 genoemde werkzaamheden kan uitoefenen.
  De onderdanen van een andere Staat die houder zijn van een gelijkwaardig diploma zoals omschreven in artikel 53 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG kunnen eveneens worden erkend op basis van de criteria omschreven in dit artikel.
  § 3. De aanvrager tot erkenning dient het bewijs te leveren een praktische ervaring van minstens twee jaar voltijds in één of meer ondernemingen in België verworven te hebben die houder is/zijn van een vergunning voor de vervaardiging van geneesmiddelen. De ervaring verworven in een onderneming in een andere Lidstaat die houder is van een vergunning voor de vervaardiging van geneesmiddelen verleend door de bevoegde instantie van die Lidstaat kan eveneens in rekening worden gebracht.
  Deze ervaring houdt de verrichting in van kwalitatieve analyse van geneesmiddelen, kwantitatieve analyse van de actieve substanties, alsmede proeven en controles tijdens de vervaardiging die noodzakelijk zijn om de kwaliteit van geneesmiddelen te garanderen.
  De duur van de praktische ervaring bedoeld in het eerste lid mag met één jaar worden verminderd wanneer de universitaire opleiding tenminste vijf jaar bestrijkt en met anderhalf jaar wanneer deze tenminste zes jaar vergt.
  Deze praktische ervaring dient te worden geattesteerd door de bevoegde persoon, verantwoordelijk voor de stage-instelling waar de ervaring werd opgedaan.
  § 4. Indien de houder van de vergunning persoonlijk voldoet aan de in de §§ 2 en 3 gestelde eisen, mag hij zelf erkend worden om de functie van bevoegd persoon uit te oefenen.

  Art. 212. § 1. De bevoegde persoon mag zijn diensten slechts verlenen aan één enkele vergunninghouder. De functie van bevoegd persoon is onverenigbaar met deze van persoon gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek of te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren.
  In uitzonderlijke omstandigheden kan de Minister of zijn afgevaardigde de bevoegde persoon echter toelaten zijn diensten te verlenen aan meerdere vergunninghouders. Hiertoe dient een gemotiveerde aanvraag ingediend te worden met opgave van de dienstregeling bij elke vergunninghouder.
  Indien de voorwaarden die de erkenning hebben gerechtvaardigd, gewijzigd zijn, kan de erkenning ingetrokken worden.
  Ingeval van weigering of intrekking, kan de betrokkene zijn opmerkingen aan de Minister of zijn afgevaardigde laten geworden. De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies bedoeld in artikel 122, § 2, van Titel X van Deel I.
  § 2. De bevoegde persoon die afwezig of verhinderd is, kan door een ander bevoegd persoon vervangen worden. Het FAGG wordt bij een ter post aangetekend schrijven vooraf op de hoogte gesteld van de data van het begin en van het vermoedelijk einde van de vervanging. Dit schrijven wordt door de betrokken bevoegde personen ondertekend. De plaatsvervangende bevoegde persoon neemt de verantwoordelijkheden bedoeld in artikel 213 op zich.
  § 3. Indien bij onderzoek blijkt dat de bevoegde persoon niet of niet langer voldoet aan de verplichtingen hem opgelegd in dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van een verslag opgesteld overeenkomstig artikel 209 zijn inschrijving op de lijst van bevoegde personen bedoeld in artikel 211, § 1 schorsen of schrappen. Hij deelt zijn voornemen tot schorsing of schrapping mee aan de bevoegde persoon. Op verzoek van de bevoegde persoon in te dienen binnen de 15 dagen na ontvangst van de mededeling door de Minister of zijn afgevaardigde kan het dossier voorgelegd worden aan de Commissie van Advies. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.
  De Minister of zijn afgevaardigde neemt binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies.

  Art. 213.§ 1. De in artikel 211 bedoelde bevoegde persoon draagt er de verantwoordelijkheid voor dat :
  - voor geneesmiddelen die in België vervaardigd zijn, iedere partij geneesmiddelen is vervaardigd en gecontroleerd overeenkomstig de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen zoals bedoeld in bijlage IV bij dit besluit en met inachtneming van de eisen voor de VHB;
  - voor geneesmiddelen uit derde landen, ook al zijn deze vervaardigd in de Europese Gemeenschap, iedere ingevoerde fabricagepartij een volledige kwalitatieve analyse, een kwantitatieve analyse van tenminste alle actieve substanties en alle andere proeven of controles heeft ondergaan die nodig zijn om de kwaliteit van de geneesmiddelen te waarborgen met inachtneming van de eisen voor de VHB.
  Indien de bevoegde persoon de controles bedoeld in het eerste lid niet kan uitvoeren, kan hij deze laten uitvoeren door een door de Minister of door een andere Lidstaat erkend laboratorium.
  De aldus in een andere Lidstaat gecontroleerde partijen geneesmiddelen worden vrijgesteld van de bovenvermelde controles wanneer zij in België in de handel worden gebracht, voor zover zij vergezeld gaan van de door de bevoegde persoon ondertekende controleverslagen uitgaande van die Lidstaat.
  § 2. Voor uit een derde land ingevoerde geneesmiddelen is de bevoegde persoon, indien tussen de Europese Gemeenschap en het land van uitvoer passende afspraken zijn gemaakt om te waarborgen dat de fabrikant van het geneesmiddel normen voor goede fabricagepraktijken volgt die tenminste gelijkwaardig zijn aan die welke in deze Titel van dit Deel worden vastgelegd en dat de in § 1, eerste lid, tweede streepje genoemde controles in het land van uitvoer zijn verricht, vrijgesteld van de verantwoordelijkheid voor het verrichten van deze controles. De partijen geneesmiddelen moeten vergezeld gaan van de door de bevoegde persoon ondertekende controleverslagen uitgaande van die Staat.
  § 3. De bevoegde persoon vermeldt in ieder geval in een daartoe bestemd register de bijzonderheden van de controlebewerkingen en -analyses die hij heeft verricht, alsmede de uitslagen ervan. Dit register kan in gecomputeriseerde vorm worden bijgehouden. Hij ondertekent zijn bevindingen.
  De bevoegde persoon moet het bewijs kunnen leveren dat de analyses om de grondstoffen en de geneesmiddelen naar hun kwaliteit te onderzoeken, werkelijk zijn uitgevoerd. Daartoe houdt de bevoegde persoon monsters van de producten die hij conform verklaard heeft ter beschikking van het FAGG. Deze monsters moeten de analytische onderzoeken of andere vereiste controles mogelijk maken. Ze moeten worden verzegeld door de bevoegde persoon en door zijn handtekening gewaarmerkt. De monsters moeten bewaard worden gedurende de termijn voorzien in bijlage IV bij dit besluit.
  Het register wordt bij iedere verrichting bijgehouden. De registers dienen tien jaar te rekenen vanaf de dag dat ze afgesloten zijn, bewaard te worden door de vergunninghouder. Bovendien houdt de vergunninghouder steeds een model van de conform verklaarde handtekening van de bevoegde persoon ter beschikking van het FAGG.
  
  TOEKOMSTIG RECHT
  
  Art. 213. § 1. De in artikel 211 bedoelde bevoegde persoon draagt er de verantwoordelijkheid voor dat :
  - voor geneesmiddelen die in België vervaardigd zijn, iedere partij geneesmiddelen is vervaardigd en gecontroleerd overeenkomstig de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen zoals bedoeld in bijlage IV bij dit besluit en met inachtneming van de eisen voor de VHB;
  - voor geneesmiddelen uit derde landen, ook al zijn deze vervaardigd in de Europese Gemeenschap, iedere ingevoerde fabricagepartij een volledige kwalitatieve analyse, een kwantitatieve analyse van tenminste alle actieve substanties en alle andere proeven of controles heeft ondergaan die nodig zijn om de kwaliteit van de geneesmiddelen te waarborgen met inachtneming van de eisen voor de VHB.
  Indien de bevoegde persoon de controles bedoeld in het eerste lid niet kan uitvoeren, kan hij deze laten uitvoeren [1 door een andere houder van een vergunning voor de vervaardiging zoals bedoeld in artikel 12bis, § 1, van de wet]1.
  De aldus in een andere Lidstaat gecontroleerde partijen geneesmiddelen worden vrijgesteld van de bovenvermelde controles wanneer zij in België in de handel worden gebracht, voor zover zij vergezeld gaan van de door de bevoegde persoon ondertekende controleverslagen uitgaande van die Lidstaat.
  § 2. Voor uit een derde land ingevoerde geneesmiddelen is de bevoegde persoon, indien tussen de Europese Gemeenschap en het land van uitvoer passende afspraken zijn gemaakt om te waarborgen dat de fabrikant van het geneesmiddel normen voor goede fabricagepraktijken volgt die tenminste gelijkwaardig zijn aan die welke in deze Titel van dit Deel worden vastgelegd en dat de in § 1, eerste lid, tweede streepje genoemde controles in het land van uitvoer zijn verricht, vrijgesteld van de verantwoordelijkheid voor het verrichten van deze controles. De partijen geneesmiddelen moeten vergezeld gaan van de door de bevoegde persoon ondertekende controleverslagen uitgaande van die Staat.
  § 3. De bevoegde persoon vermeldt in ieder geval in een daartoe bestemd register de bijzonderheden van de controlebewerkingen en -analyses die hij heeft verricht, alsmede de uitslagen ervan. Dit register kan in gecomputeriseerde vorm worden bijgehouden. Hij ondertekent zijn bevindingen.
  De bevoegde persoon moet het bewijs kunnen leveren dat de analyses om de grondstoffen en de geneesmiddelen naar hun kwaliteit te onderzoeken, werkelijk zijn uitgevoerd. Daartoe houdt de bevoegde persoon monsters van de producten die hij conform verklaard heeft ter beschikking van het FAGG. Deze monsters moeten de analytische onderzoeken of andere vereiste controles mogelijk maken. Ze moeten worden verzegeld door de bevoegde persoon en door zijn handtekening gewaarmerkt. De monsters moeten bewaard worden gedurende de termijn voorzien in bijlage IV bij dit besluit.
  Het register wordt bij iedere verrichting bijgehouden. De registers dienen tien jaar te rekenen vanaf de dag dat ze afgesloten zijn, bewaard te worden door de vergunninghouder. Bovendien houdt de vergunninghouder steeds een model van de conform verklaarde handtekening van de bevoegde persoon ter beschikking van het FAGG.

  ----------
  (1)<KB 2013-05-28/02, art. 18, 005; Inwerkingtreding : 30-06-2014>

  HOOFDSTUK III. - Bijzondere bepalingen.

  Art. 214.Onverminderd de bij artikel 213 voorgeschreven controlebepalingen, kan [1 Sciensano]1 op verzoek van de Minister of zijn afgevaardigde voorzien in de controle op geneesmiddelen die door de Staat bereid, gefabriceerd of aangekocht worden met het oog op de profylaxe tegen besmettelijke ziekten of op producten die, wegens hun aard of hun kenmerken, niet geschikt zijn voor de normale farmaceutische distributie. Indien de Minister of zijn afgevaardigde om dergelijke controle verzoekt, belet dit het in de handel brengen van het geneesmiddel door de houder van de VHB niet.
  De Minister of zijn afgevaardigde specificeert in zijn verzoek de voorwaarden en modaliteiten van deze controle.
  ----------
  (1)<KB 2018-03-28/02, art. 85, 010; Inwerkingtreding : 01-04-2018>

  Art. 215.§ 1. Elke partij van het eindproduct van immunologische geneesmiddelen wordt, voor het in de handel brengen ervan, onderworpen aan een controle door [1 Sciensano]1 of door een officieel voor geneesmiddelencontroles erkend laboratorium. Deze instanties gaan na of de betrokken partij conform is met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB. Deze analyse gebeurt met inachtneming van de gedetailleerde richtsnoeren bekend gemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.
  § 2. De Minister kan de lijst van immunologische geneesmiddelen vaststellen waarvoor, ter bescherming van de gezondheid van mens of dier, de houder van de VHB monsters van de betrokken partij moet overmaken [2 aan Sciensano]2 in voldoende hoeveelheid om de nodige analyses te kunnen doen alsmede kopie van de controleverslagen bedoeld in artikel 213, § 3. Tegelijkertijd moet het aantal verpakkingseenheden per partij meegedeeld worden. Deze analyse strekt ertoe na te gaan of de betrokken partij conform is met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB. [3 Sciensano]3 voert na bestudering van de controleverslagen op de geleverde monsters alle door de fabrikant op het eindproduct uitgevoerde proeven opnieuw uit overeenkomstig de hiertoe in het dossier voor de VHB vervatte bepalingen. De uit te voeren proeven kunnen evenwel worden beperkt tot wat gerechtvaardigd is.
  In geval het een geneesmiddel betreft waarvoor eveneens een VHB werd verleend in één of meerdere Lidstaten, moeten deze echter instemmen met deze beperking, alsook het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit, indien relevant. Indien het een geneesmiddel betreft waarvoor de Europese Commissie een VHB heeft verleend, dient het Europees Bureau in te stemmen met deze beperking.
  Voor iedere partij die wordt vrijgegeven, levert [1 Sciensano]1 een certificaat af, genaamd " EU official control authority batch release certificate ".
  Deze analyse gebeurt binnen de 60 dagen na ontvangst van de monsters.
  [3 Sciensano]3 stelt het FAGG, de Lidstaten waar het geneesmiddel eveneens vergund is, het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit, de houder van de VHB en, in voorkomend geval, het Europees Bureau en de fabrikant binnen deze termijn op de hoogte van de resultaten van de analyse indien blijkt dat de partij geneesmiddelen niet conform is met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB.
  Indien de Minister of zijn afgevaardigde maatregelen neemt ten aanzien van de houder van de VHB of de fabrikant omdat bij dit onderzoek gebleken is dat de betrokken partij geneesmiddelen niet in overeenstemming is met de controleverslagen of met de specificaties in het dossier voor de VHB, stelt zij de betrokken Lidstaten waar het geneesmiddel eveneens vergund is en, in voorkomend geval, het Europees Bureau hiervan in kennis.
  De Minister of zijn afgevaardigde stelt de bevoegde instanties van de andere Lidstaten en het Europees Directoraat voor de Geneesmiddelenkwaliteit in kennis van de lijst van immunologische geneesmiddelen die het voorwerp zullen uitmaken van een analyse.
  § 3. Voor de immunologische geneesmiddelen die niet op de lijst bedoeld in § 2 voorkomen, notificeert de houder van de VHB voor de betrokken partij kopie van de controleverslagen bedoeld in artikel 213, ondertekend door de bevoegde persoon [2 aan Sciensano]2. Deze controleverslagen moeten de resultaten bevatten van de uitgevoerde testen op het eindproduct, onder meer een volledige kwalitatieve analyse en een kwantitatieve analyse van tenminste alle actieve bestanddelen, evenals alle andere controles die nodig zijn om de kwaliteit van het geneesmiddel te waarborgen.
  § 4. De partijen van immunologische geneesmiddelen die reeds werden geanalyseerd door de bevoegde instantie van een andere Lidstaat en die na analyse conform werden verklaard met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB worden vrijgesteld van de analyse bedoeld in § 2, op voorwaarde dat zij vergezeld zijn van de analysecertificaten verleend door de bevoegde instantie van die Lidstaat. De houder van de VHB notificeert voor de betrokken partij kopie van deze analysecertificaten [2 aan Sciensano]2.
  ----------
  (1)<KB 2018-03-28/02, art. 85, 010; Inwerkingtreding : 01-04-2018>
  (2)<KB 2018-03-28/02, art. 86, 010; Inwerkingtreding : 01-04-2018>
  (3)<KB 2018-03-28/02, art. 87, 010; Inwerkingtreding : 01-04-2018>

  Art. 216. Op gemotiveerd verzoek van de aanvrager of de vergunninghouder kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van het advies van de Commissie van Advies bedoeld in artikel 122, § 2 van Titel X van Deel I afwijkingen toestaan van de verplichtingen bedoeld in artikel 213 voor zover dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. Deze afwijkingen kunnen worden toegestaan voor zover de vergunninghouder of aanvrager het bewijs levert dat het hun geheel of ten dele onmogelijk is bepaalde bestanddelen van een geneesmiddel te controleren of te doen controleren.
  Indien de afwijking wordt toegestaan, bepaalt de Minister of zijn afgevaardigde de te vervullen voorwaarden. Deze worden in een door het FAGG bijgehouden register ingeschreven.

  TITEL VII- Groothandel in geneesmiddelen.

  HOOFDSTUK I. - Vergunning voor groothandel.

  Art. 217. Ter verkrijging van de vergunning bedoeld in artikel 12ter, eerste lid, van de wet op de geneesmiddelen moet de aanvrager tenminste aan de volgende eisen voldoen :
  1) beschikken over gepaste en voldoende bedrijfsruimten, installaties en uitrusting, zodat een goede bewaring en een goede distributie van de geneesmiddelen wordt gewaarborgd;
  2) beschikken over gekwalificeerd personeel en met name een persoon die de kwalificatie heeft bedoeld in artikel 222, § 2, die de verantwoordelijkheid draagt;
  3) zich ertoe verbinden de verplichtingen bedoeld in artikel 221 na te leven.
  De aanvraag dient gericht te worden aan de Minister of zijn afgevaardigde en moet de ter staving dienende inlichtingen inzake de vereisten bedoeld in dit artikel omvatten en moet gepresenteerd zijn op de door het FAGG opgestelde formulieren. De aanvraag dient eveneens de geneesmiddelen te specificeren die hij wenst te distribueren.

  Art. 218. De Minister of zijn afgevaardigde deelt zijn beslissing aan de aanvrager mee binnen een termijn van 90 dagen na indiening van een geldige aanvraag. De persoon bedoeld in artikel 224, tweede lid, stelt de aanvrager op de hoogte van de datum van de aanvang van deze termijn zodra vastgesteld wordt dat de aanvraag de inlichtingen bevat vereist overeenkomstig artikel 217.

  Art. 219. In geval van een aanvraag tot wijziging van één van de in artikel 217, eerste lid, 1) en 3) bedoelde elementen door de houder van de vergunning, deelt de Minister of zijn afgevaardigde zijn beslissing aan de aanvrager mee binnen een termijn van 30 dagen na de indiening van een geldige aanvraag. In uitzonderlijke gevallen kan deze termijn tot 90 dagen worden verlengd. De persoon bedoeld in artikel 224, tweede lid, stelt de aanvrager op de hoogte van de datum van de aanvang van de toepasselijke termijn zodra vastgesteld wordt dat de aanvraag de inlichtingen bevat vereist overeenkomstig artikel 217. Indien toepassing wordt gemaakt van de verlenging van de termijn tot 90 dagen worden de redenen daartoe meegedeeld.

  Art. 220. De Minister of zijn afgevaardigde kan eisen dat de aanvrager nadere inlichtingen verschaft over de krachtens artikel 217 verschafte inlichtingen alsmede over de in dat artikel bedoelde verantwoordelijke persoon; wanneer de Minister van deze mogelijkheid gebruik maakt, worden de in artikel 218 of 219 genoemde termijnen opgeschort totdat de gevraagde nadere inlichtingen verstrekt worden.

  Art. 221. De houder van de vergunning voor de groothandel is tenminste verplicht :
  1) de verbintenis aan te gaan de in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde personen ten allen tijde toegang te verlenen tot de in 217, 1), bedoelde bedrijfsruimten, installaties en uitrusting;
  2) de geneesmiddelen slechts te betrekken bij andere vergunninghouders bedoeld in dit Deel;
  3) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts te leveren aan andere vergunninghouders bedoeld in deze Titel van dit Deel of, in het geval van gemedicineerde voormengsels, slechts aan andere vergunninghouders bedoeld in deze Titel van dit Deel of aan erkende fabrikanten van gemedicineerde diervoeders zoals bedoeld in bovenvermeld koninklijk besluit van 16 januari 2006; indien de geneesmiddelen (met inbegrip van gemedicineerde voormengsels) bestemd zijn voor een andere Lidstaat, de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts te leveren aan houders van een vergunning verleend door de bevoegde instantie van die Lidstaat of aan personen die krachtens de wetgeving van die Lidstaat daartoe gemachtigd zijn;
  4) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen te leveren aan de houders van een vergunning voor de groothandel die belast zijn met verplichtingen inzake openbare dienstverlening zoals voorzien in artikel 226, hierna groothandelaars-verdelers genoemd, op zodanige wijze dat deze in staat zijn om aan hun verplichtingen bedoeld in artikel 12quinquies van de wet op de geneesmiddelen en in artikel 101 te voldoen;
  5) de Minister of zijn afgevaardigde minstens 15 dagen voorafgaand aan elke wijziging die hij in één der krachtens artikel 217 ingediende inlichtingen wenst aan te brengen daarvan in kennis te stellen; in geval van onverwachte vervanging van de in artikel 217, eerste lid, 2) bedoelde verantwoordelijke persoon de Minister of zijn afgevaardigde onverwijld in kennis te stellen;
  6) te beschikken over een urgentieplan waardoor de daadwerkelijke tenuitvoerlegging van elke actie tot het uit de handel nemen bevolen door het FAGG of de bevoegde instanties van een andere Lidstaat of in samenwerking met de fabrikant of houder van de VHB van het betrokken geneesmiddel, wordt gewaarborgd;
  7) een documentatie te bewaren, die in gecomputeriseerde vorm dan wel in de vorm van aankoop- en verkoopfacturen wordt bijgehouden, waarin voor elke inkomende en uitgaande transactie tenminste de volgende gegevens zijn opgenomen :
  - datum;
  - naam van het geneesmiddel;
  - ontvangen en/of geleverde hoeveelheid;
  - naam en adres van de leverancier of de ontvanger naar gelang van het geval;
  - partijnummer;
  - uiterste gebruiksdatum.
  Tenminste éénmaal per jaar wordt een nauwkeurige controle gehouden waarbij de lijst van de inkomende en uitgaande geneesmiddelen wordt vergeleken met deze van de geneesmiddelen in voorraad; verschillen moeten gesignaleerd worden in een verslag;
  8) de in punt 7) bedoelde documentatie gedurende ten minste drie jaar ter beschikking te houden van het FAGG voor inspectie;
  9) zich te richten naar de beginselen en richtsnoeren inzake goede distributiepraktijken, opgenomen in bijlage V van dit besluit;
  10) erover te waken dat de verantwoordelijke persoon aanwezig is bij het uitoefenen van de distributie-activiteiten; indien deze deeltijds worden uitgeoefend, dient zijn uurregeling precies aangegeven te worden; in zoverre er verschillende distributiepunten zijn, dient de uurregeling aangegeven te worden voor elk distributiepunt; de uurregeling van de aanwezigheden moet verzekeren dat de verantwoordelijke personen hun taken en hun verantwoordelijkheden kunnen uitoefenen rekening houdend met de belangrijkheid van de distributie-activiteit;
  11) een telefoon- en faxnummer ter beschikking te stellen van het FAGG waarop de vergunninghouder, voor dringende gevallen, permanent contacteerbaar is.

  Art. 222. § 1. Indien de vergunninghouder bedoeld in artikel 201 van Titel VI van dit Deel geneesmiddelen wenst te distribueren, moet hij de vergunning bedoeld in artikel 217 aanvragen.
  De vergunninghouder bedoeld in artikel 217 dient eveneens een vergunning voor de vervaardiging te bekomen indien hij deze activiteiten wenst uit te oefenen, ook indien de vervaardiging, in- of uitvoer als bijberoep wordt uitgeoefend.
  § 2. De verantwoordelijke persoon bedoeld in artikel 217, eerste lid, 2) dient houder te zijn van het wettelijk diploma van apotheker of master in de farmaceutische wetenschappen, arts of master in de geneeskunde, dierenarts of master in de diergeneeskunde, scheikundige of master in de chemie, bioloog of master in de biologie, bio-medicus of master in de biomedische wetenschappen, behaald overeenkomstig de wetgeving op het toekennen van academische graden en het programma van de universitaire examens of er wettelijk zijn van vrijgesteld.

  Art. 223. De vergunningen voor de groothandel in geneesmiddelen verleend door een andere Lidstaat worden erkend op voorlegging van een kopie van deze vergunning, voor echt verklaard door de bevoegde instantie van die Lidstaat.
  Op verzoek van een andere Lidstaat of de Europese Commissie worden alle relevante gegevens verstrekt over de door de Minister of zijn afgevaardigde verleende vergunningen. Indien een vergunning geschorst of ingetrokken wordt, stelt het FAGG de bevoegde instanties van de andere Lidstaten en de Europese Commissie daarvan in kennis.
  Indien de Minister of zijn afgevaardigde van oordeel is dat een vergunninghouder waarvan de vergunning verleend werd door een andere Lidstaat niet of niet meer voldoet aan de vergunningsvoorwaarden stelt hij de bevoegde instantie van de betrokken Lidstaat en de Europese Commissie daarvan op de hoogte.
  Indien de Minister of zijn afgevaardigde op de hoogte gesteld wordt door de bevoegde instantie van een andere Lidstaat dat de vergunninghouder van een door hem verleende vergunning niet of niet meer voldoet aan de vergunningsvoorwaarden, past hij de procedure bedoeld in artikel 225, § 2 toe. Hij stelt de bevoegde instantie van de betrokken Lidstaat en de Europese Commissie op de hoogte van zijn beslissing alsmede van de redenen daarvan.

  Art. 224. Het onderzoek omtrent de juistheid van de verstrekte inlichtingen bedoeld in artikel 12ter, vijfde lid van de wet op de geneesmiddelen en omschreven in artikel 217 alsook omtrent de conformiteit met de beginselen en richtsnoeren inzake goede distributiepraktijken bedoeld in artikel 12ter, twaalfde lid van dezelfde wet en omschreven in bijlage V van dit besluit wordt uitgevoerd door de personen bedoeld in artikel 14, § 1 van dezelfde wet. Deze personen kunnen zich laten vergezellen door experten te dien einde aangeduid door de Minister of zijn afgevaardigde.
  De Minister of zijn afgevaardigde belast één van de personen bedoeld in artikel 14, § 1 van de wet op de geneesmiddelen met de leiding het onderzoek.
  Van dit onderzoek wordt een verslag opgesteld met gemotiveerde conclusies. De persoon bedoeld in het tweede lid deelt het verslag mee aan de Minister of zijn afgevaardigde.

  Art. 225. § 1. De Minister of zijn afgevaardigde deelt binnen de 90 dagen na de melding van de ontvangst van een geldige aanvraag tot vergunning zijn ontwerp van beslissing genomen op basis van dit verslag mee aan de aanvrager. Ingeval van een aanvraag tot wijziging van de vergunning zijn de termijnen bedoeld in artikel 219 van toepassing. Bij de beslissing wordt een kopie van het verslag gevoegd.
  In geval Minister of zijn afgevaardigde de intentie heeft de vergunning of wijziging van de vergunning te weigeren, kan de aanvrager verzoeken het dossier voor te leggen aan de Commissie van Advies, bedoeld in artikel 122, § 2 van Titel X van Deel I. Dit verzoek moet ingediend worden binnen de 15 dagen na ontvangst van het ontwerp van beslissing van de Minister of zijn afgevaardigde. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.
  De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager.
  § 2. Indien bij onderzoek blijkt dat de vergunninghouder niet langer voldoet aan de verplichtingen van deze Titel van dit Deel kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van een verslag opgesteld overeenkomstig artikel 224 de vergunning schorsen of schrappen. Hij deelt zijn voornemen tot schorsing of schrapping mee aan de vergunninghouder. Op verzoek van de vergunninghouder in te dienen binnen de 15 dagen na ontvangst van het ontwerp van beslissing van de Minister of zijn afgevaardigde kan het dossier voorgelegd worden aan de Commissie van Advies. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.
  De Minister of zijn afgevaardigde neemt binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies.
  § 3. Op gemotiveerd verzoek van de aanvrager of vergunninghouder kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van het advies van de Commissie van Advies tijdelijke afwijkingen toestaan van de verplichtingen bedoeld in deze Titel van dit Deel voor zover dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. Deze afwijkingen worden toegestaan voor een periode van één jaar en zijn hernieuwbaar met een periode van twee jaar.

  HOOFDSTUK II. - Verplichtingen inzake openbare dienstverlening.

  Art. 226. De aanvrager van een vergunning voor de groothandel die de activiteit bedoeld in artikel 12ter, tiende lid, van de wet op de geneesmiddelen, wenst uit te oefenen moet naast het voldoen aan de vereisten bedoeld in de artikelen 217 en 221, de streek opgeven die hij wenst te bedienen.

  Art. 227. De houder van dergelijke vergunning, groothandelaar-verdeler genoemd, is bovendien tenminste verplicht :
  1) voortdurend over een geneesmiddelenvoorraad te beschikken waarmee hij dagelijks en op gebruikelijke wijze kan voorzien in de behoeften van de streek die hij bedient. Die voorraad moet overeenstemmen enerzijds met twee-derde van het aantal geneesmiddelen die in België in de handel zijn en anderzijds met de gemiddelde waarde van de maandelijkse omzet van het vorig jaar per geneesmiddel;
  2) de verbintenis aan te gaan deel te nemen aan een wachtrol die door de beroepsorganisaties van de groothandelaars-verdelers is bepaald voor de streek die hij bedient of door de Minister of zijn afgevaardigde indien deze beroepsorganisaties in gebreke blijven;
  3) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen in overeenstemming met het bepaalde in punt 4) te leveren aan de personen gemachtigd om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek of te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren zoals bedoeld in artikel 3, §§ 2 en 3, van de wet op de geneesmiddelen van de streek die hij bedient;
  4) de verbintenis aan te gaan de gemedicineerde voormengsels slechts te leveren aan erkende fabrikanten van gemedicineerde diervoeders zoals bedoeld in bovenvermeld koninklijk besluit van 16 januari 2006; de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen die psychotrope stoffen zoals bedoeld in het koninklijk besluit van 22 januari 1998 houdende regeling van sommige psychotrope stoffen en betreffende risicobeperking en therapeutisch advies, of verdovende middelen zoals bedoeld in het koninklijk besluit van 31 december 1930 houdende regeling van de slaapmiddelen en de verdovende middelen en betreffende risicobeperking en therapeutisch advies bevatten slechts te leveren aan de personen gemachtigd om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek zoals bedoeld in artikel 3, § 2, van de wet op de geneesmiddelen;
  5) personeel, verkoop- en uitvoeringsdiensten alsmede vervoermiddelen in toereikend aantal te bezitten en ter beschikking te houden om te kunnen voorzien in de dagelijkse bevoorrading van de streek die hij bedient;
  6) alle nodige schikkingen te treffen om de in de handel gebrachte geneesmiddelen bij hoogdringendheid te kunnen leveren indien zulks vereist is en zo niet, uiterlijk binnen de 24 uur na de bestelling;
  7) alle nodige schikkingen te treffen om in voorkomend geval in zijn vervanging te voorzien door een andere groothandelaar-verdeler die op dezelfde wachtrol voorkomt;
  8) wanneer hij van wacht is, bestendig beschikbaar te zijn om geneesmiddelen te leveren aan de personen gemachtigd om geneesmiddelen in overeenstemming met het bepaalde in punt 4) af te leveren aan het publiek of te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren zoals bedoeld in artikel 3, §§ 2 en 3, van de wet op de geneesmiddelen evenals tenminste een levering aan huis te organiseren binnen de streek die hij bedient voor deze personen.
  De groothandelaar-verdeler die de vergunning verkrijgt, heeft voor wat betreft de verplichtingen bedoeld in het eerste lid, 1), drie maand om te voldoen aan de verplichting te beschikken over een voorraad die overeenstemt met twee-derde van het aantal geneesmiddelen die in België in de handel zijn en één jaar om te voldoen aan de verplichting te beschikken over een voorraad die overeenstemt met de gemiddelde waarde van de maandelijkse omzet van het vorig jaar per geneesmiddel.

  Art. 228. Bij de levering aan de personen gemachtigd om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek of te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren, zoals bedoeld in artikel 3, §§ 2 en 3, van de wet op de geneesmiddelen, moet de groothandelaar-verdeler voor elkeen van die leveringen alle documenten bijvoegen waaraan onderstaande gegevens kunnen ontleend worden :
  - datum;
  - naam en farmaceutische vorm van het geneesmiddel;
  - geleverde hoeveelheid;
  - naam en adres van de leverancier en de ontvanger;
  - het partijnummer;
  - uiterste gebruiksdatum.
  Op verzoek van het FAGG moet een overzicht kunnen voorgelegd worden per geneesmiddel van de geleverde hoeveelheden van dat geneesmiddel en dit per persoon bedoeld in het eerste lid aan wie geleverd werd. Het FAGG bepaalt de periode waarop deze overzichten betrekking hebben. Deze periode kan echter niet verder dan vijf jaar teruggaan in de tijd. Deze bepaling geldt niet voor gemedicineerde voormengsels.
  Daarenboven moet aan het FAGG driemaandelijks een overzicht gezonden worden van de geleverde hoeveelheden per geneesmiddel in toepassing van de artikelen 230, § 1, b), ii) en 231, § 1, b), ii), van Titel VIII van dit Deel en dit per persoon bedoeld in het eerste lid aan wie geleverd werd. In het geval van gemedicineerde voormengsels wordt dit overzicht opgemaakt per erkende fabrikant van gemedicineerde diervoeders zoals bedoeld in bovenvermeld koninklijk besluit van 16 januari 2006.

  TITEL VIII. - Uitzonderingsbepalingen.

  Art. 229. § 1. In toepassing van artikel 6quater, § 2, 3°), van de wet op de geneesmiddelen kan de Minister of zijn afgevaardigde, in afwijking van de bepalingen van artikel 144 van Titel II van dit Deel, na advies van de Commissie bedoeld in artikel 247 van Titel X van dit Deel, het gebruik van een geneesmiddel vergund in een andere Lidstaat voor een beperkte duur toestaan wanneer de gezondheidstoestand zulks vereist en er geen gepast in België vergund geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik bestaat.
  Voor de toepassing van dit artikel geeft de CGV inzonderheid een advies met betrekking tot het onontbeerlijk karakter van het geneesmiddel voor de betrokken doeldiersoort, de betrokken indicatie en/of de galenische vorm alsook met betrekking tot de afweging van de voordelen in verhouding tot de risico's.
  § 2. Een aanvraag voor deze tijdelijke gebruiksvergunning (TGV) dient gericht te worden aan het secretariaat van de Commissie bedoeld in artikel 247. Bij de aanvraag moeten de gegevens en bescheiden worden gevoegd, bedoeld in en gepresenteerd overeenkomstig bijlage II van dit besluit.
  De aanvrager van de TGV verbindt zich ertoe onverwijld een aanvraag tot wederzijdse erkenning voor het betrokken geneesmiddel in te dienen zoals bedoeld in de artikelen 162 en 163 van Titel II van dit Deel.
  De TGV wordt voor een hernieuwbare periode van één jaar verleend. Een TGV kan slechts worden verleend voor een maximale periode van vijf jaar. Indien de aanvrager binnen deze periode geen VHB in België heeft verkregen voor het betrokken geneesmiddel, wordt de TGV ingetrokken en van rechtswege geschrapt. De aanvrager die een VHB heeft bekomen voor het betrokken geneesmiddel beschikt over een termijn van zes maand om het geneesmiddel dat in de handel is gebracht conform de TGV, uit de handel te nemen.
  § 3. De TGV kan op ieder ogenblik geschorst of ingetrokken worden indien niet langer aan de voorwaarden van dit artikel voldaan wordt of indien deze maatregelen noodzakelijk zijn om de bescherming van gezondheid van mensen of dieren te verzekeren. In dat geval moet de houder van de TGV het geneesmiddel onverwijld uit de handel nemen.
  § 4. De bepalingen van de Titels III, IV, V, VI, VII en IX van dit Deel zijn van toepassing op geneesmiddelen waarvoor een TGV werd verleend. Voor wat betreft de bepalingen inzake de verplicht te vermelden gegevens op de buitenverpakking en op de primaire verpakking kan de Minister of zijn afgevaardigde ontheffing verlenen van de verplichting om bepaalde gegevens op te stellen in de drie officiële talen. Bovendien moet op de buitenverpakking en op de binnenverpakking van deze geneesmiddelen duidelijk en leesbaar de vermelding " TGV " aangebracht worden.

  Art. 230. § 1. In toepassing van artikel 6quater, § 2, 6°), van de wet op de geneesmiddelen, kan de dierenarts, bij wijze van uitzondering onder zijn rechtstreekse persoonlijke verantwoordelijkheid indien er voor een aandoening van een niet voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoort geen geneesmiddel vergund en in de handel in België bestaat, de betrokken dieren, met name teneinde deze dieren onaanvaardbaar lijden te besparen, behandelen met :
  a) een bovenvermeld geneesmiddel vergund overeenkomstig dit Deel of overeenkomstig bovenvermelde Verordening (EG) Nr. 726/2004 voor toediening aan een andere diersoort of voor een andere aandoening bij dezelfde diersoort; of
  b) indien een onder a) bedoeld geneesmiddel niet bestaat :
  i) hetzij een geneesmiddel voor menselijk gebruik vergund overeenkomstig Deel I of overeenkomstig bovenvermelde Verordening (EG) Nr. 726/2004, of
  ii) hetzij een geneesmiddel vergund overeenkomstig bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG in een andere Lidstaat voor dezelfde of een andere diersoort voor de betrokken aandoening of voor een andere aandoening; of
  c) indien een onder b) bedoeld geneesmiddel niet bestaat, een geneesmiddel dat door een apotheker overeenkomstig een voorschrift van een dierenarts ex tempore wordt bereid.
  De dierenarts kan het geneesmiddel persoonlijk toedienen of het iemand anders laten doen onder zijn verantwoordelijkheid.
  § 2. In afwijking van artikel 231, zijn de bepalingen van § 1 van dit artikel ook van toepassing op de behandeling van een paardachtige door een dierenarts, op voorwaarde dat overeenkomstig bovenvermeld koninklijk besluit van 16 juni 2005 of de bovenvermelde Beschikkingen 93/623/EEG en 2000/68/EG is verklaard dat dit dier niet is bedoeld als slachtdier voor menselijke consumptie.

  Art. 231. § 1. In toepassing van artikel 6quater, § 2, 6°), van de wet op de geneesmiddelen, kan de dierenarts bij wijze van uitzondering onder zijn rechtstreekse persoonlijke verantwoordelijkheid indien er voor een aandoening van een voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoort geen geneesmiddel vergund en in de handel in België bestaat, de betrokken dieren van een bepaald bedrijf, met name teneinde deze dieren onaanvaardbaar lijden te besparen, behandelen met :
  a) een geneesmiddel vergund overeenkomstig dit Deel of overeenkomstig bovenvermelde Verordening (EG) Nr. 726/2004 voor toediening aan een andere diersoort of voor een andere aandoening bij dezelfde diersoort; of
  b) indien een onder a) bedoeld geneesmiddel niet bestaat :
  i) hetzij een geneesmiddel voor menselijk gebruik vergund overeenkomstig Deel I of overeenkomstig bovenvermelde Verordening (EG) Nr. 726/2004,
  ii) hetzij een geneesmiddel vergund overeenkomstig bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG in een andere Lidstaat voor dezelfde of een andere voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoort, voor de betrokken aandoening of voor een andere aandoening; of
  c) indien een onder b) bedoeld geneesmiddel niet bestaat, een geneesmiddel dat door een apotheker overeenkomstig een voorschrift van een dierenarts ex tempore wordt bereid.
  De dierenarts kan het geneesmiddel persoonlijk toedienen of het iemand anders laten doen onder zijn verantwoordelijkheid.
  § 2. De bepalingen van § 1 van dit artikel zijn van toepassing op voorwaarde dat de farmacologisch actieve substanties in het geneesmiddel zijn opgenomen in bijlage I, II of III bij bovenvermelde Verordening (EEG) Nr. 2377/90 en de dierenarts een passende wachttijd vaststelt.
  Tenzij op het gebruikte geneesmiddel de wachttijd voor de betrokken diersoorten is aangegeven, mag de opgegeven wachttijd niet minder bedragen dan :
  - 7 dagen : voor eieren,
  - 7 dagen : voor melk,
  - 28 dagen : voor vlees van pluimvee en van zoogdieren, met inbegrip van vet en afval,
  - 500 graaddagen : voor visvlees.
  § 3. Voor homeopathische geneesmiddelen waarvan de actieve substanties zijn vermeld in bijlage II bij bovenvermelde Verordening (EEG) Nr. 2377/90, bedraagt de in § 2, tweede lid, van dit artikel bedoelde wachttijd nul.
  § 4. Bij de toepassing van de bepalingen van de §§ 1 en 2 van dit artikel door een dierenarts, houdt deze een register bij met alle relevante gegevens, zoals de datum waarop de dieren werden onderzocht, de gegevens van de eigenaar, het aantal behandelde dieren, de diagnose, de voorgeschreven geneesmiddelen, de toegediende doses, de duur van de behandeling en de door hem vastgestelde wachttijden. Hij houdt die gegevens ten minste vijf jaar voor inspectie ter beschikking van het FAGG.

  Art. 232. In toepassing van artikel 12ter, tweede lid, van de wet op de geneesmiddelen, kan de groothandelaar-verdeler bedoeld in artikel 227 van Titel VII van dit Deel geneesmiddelen die niet vergund zijn zoals bedoeld in Titel II van dit Deel leveren aan de personen gemachtigd om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek of aan de personen gemachtigd geneesmiddelen te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren of aan, in het geval van gemedicineerde voormengsels, erkende fabrikanten van gemedicineerde diervoeders zoals bedoeld in bovenvermeld koninklijk besluit van 16 januari 2006, teneinde te voldoen aan hun bestellingen bij toepassing van de artikelen 230, § 1, b), ii), en 231, § 1, b), ii), mits naleving van de bepalingen van artikel 228, derde lid, alsook mits naleving van de bepalingen van artikel 227, 4), van Titel VII van dit Deel.

  Art. 233. De voorwaarden voor de toepassing van artikel 6quater, § 2, 7°,) van de wet op de geneesmiddelen zijn de volgende :
  - voor het geneesmiddel werd een VHB verleend zoals bedoeld in artikel 144 van Titel II van dit Deel, of het geneesmiddel is toegelaten zoals bedoeld in artikel 6quater, § 2, 3°) en 6°), van de wet op de geneesmiddelen in de Lidstaat waar de dierenarts gevestigd is;
  - de dierenarts moet de geneesmiddelen in de oorspronkelijke verpakking van de fabrikant vervoeren;
  - in het geval van toediening aan voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoorten moeten de geneesmiddelen kwalitatief en kwantitatief dezelfde actieve substanties bevatten als die welke overeenkomstig de artikelen 144 en 229 van dit besluit en, in voorkomend geval, overeenkomstig artikel 6quater, § 2, 4°), van de wet op de geneesmiddelen, in België zijn vergund of toegelaten;
  - de dierenarts die in België diensten verricht stelt zich op de hoogte van de in België toepasselijke goede veterinaire praktijken en neemt de wachttijd die op het etiket van het betrokken geneesmiddel staat in acht, tenzij hij redelijkerwijs kan worden geacht te weten dat op basis van de in België toepasselijke goede veterinaire praktijken een langere wachttijd zou moeten worden voorgeschreven;
  - de dierenarts mag geen geneesmiddelen verschaffen aan de verantwoordelijken van de in België behandelde dieren;
  - de dierenarts moet gedetailleerde registers bijhouden over de behandelde dieren, de diagnose, de toegediende doses, de duur van de behandeling en de in acht genomen wachttijd. Hij moet die registers tenminste drie jaar voor inspectie ter beschikking houden van het FAGG;
  - het gamma en de hoeveelheid van de door de dierenarts vervoerde geneesmiddelen mogen de dagelijkse behoeften van voor een goede diergeneeskundige praktijk algemeen vereiste niveau niet overschrijden.

  Art. 234.[1 In toepassing van artikel 12bis, § 1, vierde lid, van de wet op de geneesmiddelen, kunnen volgende personen geneesmiddelen fractioneren :
   a) een persoon gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek, op basis van een voorschrift of op basis van een bestelbon van een dierenarts;
   b) een persoon gemachtigd om geneesmiddelen te verschaffen aan verantwoordelijken van de dieren.
   Voor de toepassing van het eerste lid moet aan de volgende voorwaarden worden voldaan :
   - er bestaat geen adequate primaire verpakkingsgrootte van het geneesmiddel, vergund en in de handel in België, voor de duur van de behandeling waarvoor het voorgeschreven wordt of verschaft wordt met het oog op de directe toediening ervan;
   - er wordt uitsluitend van grotere verpakkingen naar kleinere verpakkingen overgegaan;
   - er wordt geen enkele wijziging aangebracht aan de eigenschappen van het geneesmiddel;
   - de farmaceutische vorm van het geneesmiddel wordt niet veranderd;
   - de uiterste gebruiksdatum vermeld op de verpakking wordt gerespecteerd.]1
  ----------
  (1)<KB 2010-03-16/08, art. 18, 004; Inwerkingtreding : 11-04-2010>

  Art. 235. § 1. In toepassing van artikel 12bis, § 1, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen, kan de houder van een vergunning bedoeld in artikel 201 van Titel VI van dit Deel, op verzoek van een apotheker een ex tempore bereiding uitvoeren en leveren op basis van een voorschrift van een dierenarts voor zover aan de hierna volgende voorwaarden wordt voldaan :
  1) het betreft bereidingen op basis van :
  - homeopathische geneesmiddelen;
  - allergenen;
  - parenterale electrolytenoplossingen;
  2) de houder van de vergunning beschikt over een vergunning voor die activiteit en beschikt over de adequate installaties en uitrusting voor de bereiding van de farmaceutische vorm van de uitbestede bereiding, die daartoe door vergunninghouder gevalideerd zijn;
  3) de houder van de vergunning stelt een protocol op dat de onderrichtingen beschrijft ter verduidelijking van de te stellen handelingen, de te nemen voorzorgsmaatregelen en de uit te voeren controles. Dit protocol wordt ondertekend door de bevoegde persoon van de houder van de vergunning en bezorgd aan de apotheker die de uitbesteding heeft gevraagd. Het protocol vermeldt tevens de datum van de bereiding, de aanduiding van het type bereiding met opgave van de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling en de beschikbare gegevens inzake de vervaldatum;
  4) voor de homeopathische geneesmiddelen, kan het protocol voorzien bij punt 3) vervangen worden door een algemeen protocol, in voorkomend geval opgesteld met verwijzing naar de Europese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, naar de in de Lidstaten officieel in gebruik zijnde farmacopees. Dit protocol wordt ondertekend door de bevoegde persoon van de houder van de vergunning en wordt ter beschikking gehouden van de apotheker die de uitbesteding gevraagd heeft. Het algemeen protocol bepaalt dat de datum van de bereiding en de aanduiding van het type bereiding met opgave van de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling volgens de homeopathische traditie op de verpakking worden vermeld; deze gegevens inzake de samenstelling worden tevens vermeld op de bestelbon en/of de verzendnota;
  5) de verpakking van de door de houder van de vergunning geleverde bereidingen vermeldt de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling, alsook het lotnummer van de bereiding.

  Art. 236. In toepassing van artikel 12bis, § 1, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen, kan de houder van een vergunning bedoeld in artikel 201 van Titel VI van dit Deel, op verzoek van een apotheker geneesmiddelen fractioneren en deze leveren op basis van een voorschrift of op basis van een bestelbon van een dierenarts voor zover aan de hierna volgende voorwaarden wordt voldaan :
  1) de in artikel 234 gestelde vereisten inzake fractionering zijn vervuld;
  2) de houder van de vergunning beschikt over een vergunning voor die activiteit en beschikt over de adequate installaties en uitrusting voor de bereiding van de farmaceutische vorm van de uitbestede bereiding, die daartoe door vergunninghouder gevalideerd zijn;
  3) de houder van de vergunning stelt een protocol op dat de onderrichtingen beschrijft ter verduidelijking van de te stellen handelingen, de te nemen voorzorgsmaatregelen en de uit te voeren controles. Dit protocol wordt ondertekend door de bevoegde persoon van de houder van de vergunning en bezorgd aan de apotheker die de uitbesteding heeft gevraagd. Het protocol vermeldt tevens de datum van de fractionering, het type van fractionering alsook de beschikbare gegevens inzake de vervaldatum;
  4) de verpakking van de door de houder van de vergunning geleverde geneesmiddelen vermeldt de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling, alsook het lotnummer van de gefractioneerde geneesmiddelen.

  TITEL IX. - Toezicht en sancties.

  Art. 237. § 1. De personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen oefenen de hun in die bepaling opgedragen taak uit door middel van herhaalde en zo nodig onaangekondigde inspecties. Indien monsters worden genomen worden deze ter controle voorgelegd hetzij aan een door de Minister of door een andere Lidstaat erkend laboratorium hetzij aan een officieel voor geneesmiddelencontroles erkend laboratorium. De monsters worden genomen overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 25 januari 1966 betreffende de wijze waarop en de voorwaarden waaronder de monsters van geneesmiddelen en van sommige andere stoffen worden genomen.
  § 2. De houder van een VHB moet gedurende de termijn bedoeld in artikel 213, § 3 van Titel VI van dit Deel steeds een kopie van de controleverslagen ondertekend door de bevoegde persoon met het detail van de aangewende analysemethodes, alsook monsters zoals bedoeld in dat artikel op verzoek van het FAGG onmiddellijk kunnen overmaken voor ieder geneesmiddel dat hij in de handel brengt.

  Art. 238.§ 1. Indien de geneesmiddelen bedorven, ontaard, vervallen, vervalst, nagemaakt of niet conform de bepalingen van de wet op de geneesmiddelen of haar uitvoeringsbesluiten worden bevonden of in de gevallen waarin op grond van de artikelen 7, 8 of 8bis van de wet op de geneesmiddelen maatregelen worden genomen is diegene die ze in de handel gebracht heeft verplicht binnen de termijn aangegeven in de kennisgeving van de vaststelling en uiterlijk binnen één maand na deze kennisgeving, op eigen kosten, de geneesmiddelen of de betrokken partij geneesmiddelen uit de handel te nemen en ze ter beschikking van het FAGG te houden. Hij kan zich niet verzetten tegen hun onmiddellijke weghaling door de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen.
  § 2. [1 Overeenkomstig artikel 6, § 1sexies, tweede lid, van de wet op de geneesmiddelen, is de houder van de VHB verplicht de minister of zijn afgevaardigde onverwijld in kennis te stellen van elke stap die door de hem is ondernomen om het in de handel brengen van een geneesmiddel op te schorten of een geneesmiddel uit de handel te nemen onder opgave van de redenen van deze stap indien deze betrekking heeft op de werkzaamheid van het geneesmiddel of op de bescherming van de volksgezondheid.]1
  § 3. Indien de houder van een VHB tijdelijk of definitief het in de handel brengen van het betrokken geneesmiddel stopzet, geeft hij bij de melding zoals voorzien in artikel 6, § 1sexies, van de wet op de geneesmiddelen daartoe de redenen aan. Indien deze stopzetting een probleem voor de gezondheid van mens of dier kan opleveren, maakt het FAGG deze informatie bekend op haar website.
  ----------
  (1)<KB 2018-06-27/13, art. 16, 011; Inwerkingtreding : 30-07-2018>

  Art. 239. Het toezicht op de naleving van de bepalingen van artikel 12bis van de wet op de geneesmiddelen, de bepalingen van dit besluit en meer in het bijzonder van artikel 208 van Titel VI van dit Deel kan eveneens worden verricht op verzoek van de bevoegde instantie van een andere Lidstaat, de Europese Commissie of het Europees Bureau, ook indien de fabrikant in een derde land gevestigd is.
  Voor het verkrijgen van een certificaat van goede fabricagepraktijk zoals bedoeld in artikel 208, en meer in het bijzonder in het geval van de vervaardiging van actieve substanties die als grondstof gebruikt worden, kan de inspectie tevens verricht worden op uitdrukkelijk verzoek van de fabrikant.

  Art. 240. De personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen delen de inhoud van het verslag opgesteld overeenkomstig artikel 209 van Titel VI van dit Deel en in verband met de naleving van de bepalingen van artikel 208 mee aan de aanvrager of aan de vergunninghouder. Dit geldt eveneens indien de inspectie het toezicht op de naleving betreft van de bepalingen van de Titels V en VII van dit Deel.

  Art. 241. Indien de inspectie het toezicht op de naleving van de bepalingen van artikel 208 betreft, wordt een certificaat van goede fabricagepraktijk verleend indien de inspectie leidt tot de conclusie dat de in dat artikel bedoelde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen nageleefd worden.
  De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing inzake de aanvraag voor een certificaat binnen de 90 dagen te rekenen vanaf de laatste dag van de inspectie.
  Deze bepalingen zijn eveneens van toepassing indien de inspectie wordt uitgevoerd in het kader van de procedure voor het verkrijgen van een certificaat van overeenstemming met de monografieën van de Europese Farmacopee.
  Deze certificaten worden verleend overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekend gemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie " zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

  Art. 242. Op verzoek van de bevoegde instantie van een andere Lidstaat deelt het FAGG de inspectieverslagen bedoeld in artikel 240 mee aan deze instantie.
  De conclusies getrokken in inspectieverslagen opgesteld door de bevoegde instanties van andere Lidstaten worden erkend.
  Indien in uitzonderlijke omstandigheden om redenen van bescherming van de gezondheid van mensen of dieren, de Minister of zijn afgevaardigde van oordeel is dat hij de conclusies getrokken in inspectieverslagen bedoeld in het tweede lid niet kan aanvaarden, stelt hij de Europese Commissie en het Europees Bureau hiervan in kennis.

  Art. 243. Op verzoek certificeert de Minister of zijn afgevaardigde dat de fabrikant de normen voor goede fabricagepraktijk volgt zoals bedoeld in Titel VI van dit Deel.
  Deze certificaten worden verleend conform de geldende administratieve voorschriften van de Wereldgezondheidsorganisatie. Ze hebben een geldigheidsduur van twee jaar.

  Art. 244. Met het oog op uitvoer, certificeert de Minister of zijn afgevaardigde op aanvraag dat het geneesmiddel bestemd voor uitvoer vervaardigd werd conform de normen voor goede fabricagepraktijk.
  In geval van uitvoer van een geneesmiddel waarvoor in België een VHB is verleend, verstrekt het FAGG samen met het uitvoercertificaat een goedgekeurde SKP zoals bedoeld in artikel 6, § 1quinquies, eerste lid, van de wet op de geneesmiddelen.
  Deze certificaten worden verleend conform de geldende administratieve voorschriften van de Wereldgezondheidsorganisatie.

  Art. 245. § 1. In toepassing van artikel 12bis, § 2, van de wet op de geneesmiddelen (kan een geneesmiddel waarvoor geen VHB is verleend in België of in een andere Lidstaat uitgevoerd worden ), mits het bekomen van een uitvoerdeclaratie verleend door de Minister of zijn afgevaardigde. Een aanvraag voor het bekomen van een uitvoerdeclaratie bevat volgende documenten en gegevens : <Erratum, zie B.St. 19-06-2007, p. 33503>
  - naam, farmaceutische vorm en volledige kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van het betrokken geneesmiddel;
  - een certificaat van goede fabricagepraktijk zoals bedoeld in artikel 241 verleend door de bevoegde instanties van een andere Lidstaat of een derde land waarmee de Europese Gemeenschap passende afspraken heeft gemaakt om te waarborgen dat de fabrikant van het geneesmiddel normen voor goede fabricagepraktijk volgt die tenminste gelijkwaardig zijn aan die welke in het Gemeenschapsrecht zijn vastgelegd;
  - een kopie van de vergunning voor vervaardiging voor de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel;
  - contractuele modaliteiten met alle tussenkomende partijen betrokken bij het in de handel brengen van het betrokken geneesmiddel;
  - indien de aanvrager de fabrikant is van het betrokken geneesmiddel, een verklaring waarin wordt uiteengezet waarom een dergelijke VHB niet beschikbaar is;
  - een verklaring van de fabrikant waarin wordt uiteengezet dat de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel zal vervaardigd worden overeenkomstig de specificaties van de Europese Farmacopee of een andere officiële farmacopee die overeenstemt met de actuele kennis.
  Het chemisch-farmaceutisch dossier conform bijlage II van dit besluit dient regelmatig te worden bijgewerkt en ter beschikking te worden gehouden van het FAGG. Op vraag van het FAGG, moet de houder van de uitvoerdeclaratie onmiddellijk het bijgewerkte chemisch-farmaceutisch dossier overmaken.
  Op de buitenverpakking en op de primaire verpakking van deze geneesmiddelen moeten bovendien, indien het geneesmiddel niet vervaardigd werd in België, het land van herkomst waar het geneesmiddel vervaardigd werd alsook de naam van die fabrikant worden vermeld.
  De Minister of zijn afgevaardigde deelt zijn beslissing aan de aanvrager mee binnen een termijn van 60 dagen na indiening van een geldige aanvraag. De Minister of zijn afgevaardigde kan eisen dat de aanvrager nadere inlichtingen verschaft over de in het eerste lid bedoelde documenten en gegevens. In dit geval wordt de termijn van 60 dagen opgeschort totdat de gevraagde inlichtingen verstrekt worden.
  De uitvoerdeclaratie is geldig voor 5 jaar.
  § 2. Indien in uitvoering van de artikelen 7, 8 of 8bis, van de wet op de geneesmiddelen om redenen van bescherming van de gezondheid van mens of dier ten aanzien van geneesmiddelen met eenzelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling in actieve substanties en met eenzelfde farmaceutische vorm een verbod tot levering, een schorsing van aflevering of een schorsing of intrekking van de VHB geldt, is de uitvoer niet toegelaten.
  § 3. De Minister of zijn afgevaardigde kan de uitvoerdeclaratie schorsen, intrekken of wijzigen op basis van de redenen bepaald in artikel 8bis van de wet op de geneesmiddelen met inachtneming van de bepalingen van artikel 246, § 1.

  Art. 246. § 1. De intentie tot schorsing, intrekking of wijziging van een VHB zoals bedoeld in artikel 8bis van de wet op de geneesmiddelen wordt ter kennis gebracht van de houder van de VHB, die over een termijn van één maand beschikt om de Minister of zijn afgevaardigde een memorie voor te leggen met de argumenten die hij kan doen gelden of om zijn verzoek in te dienen om gehoord te worden. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief na het verstrijken van deze termijn.
  De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing binnen de twee maanden na het indienen van de memorie of nadat de houder van de VHB gehoord werd, op advies van de betrokken Commissie bedoeld in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I of in artikel 247 van Titel X van dit Deel en deelt zijn beslissing mee aan de houder van de VHB.
  De houder van de VHB is verplicht het geneesmiddel uit de handel te nemen overeenkomstig de bepalingen van artikel 238.
  § 2. Het toezicht op de naleving van de bepalingen van artikel 6, § 1ter, vierde en vijfde lid, van de wet op de geneesmiddelen gebeurt overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

  TITEL X. - Administratieve structuur en werking.

  HOOFDSTUK I. - Administratieve structuur.

  Art. 247. Binnen het FAGG wordt in het kader van het verlenen van een VHB, naast de HCG bedoeld in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I, een Commissie opgericht bevoegd voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, hierna CGV genoemd.

  Art. 248. § 1. De CGV wordt bijgestaan door een secretariaat dat wordt waargenomen door personeelsleden van het FAGG, aangewezen door de Minister of zijn afgevaardigde. Zij kan worden bijgestaan door andere personeelsleden van het FAGG.
  § 2. Het secretariaat is belast met het ondersteunen op technisch en administratief gebied van de CGV. In samenwerking met de voorzitter van de CGV staat het in voor de werking van de CGV en waakt het erover dat de termijnen die haar toebedeeld worden voor het verstrekken van advies, nageleefd worden. Het secretariaat is tevens belast met het vervullen van de opdrachten bedoeld in artikel 19quater van de wet op de geneesmiddelen.

  Art. 249.§ 1. [1 De CGV is samengesteld uit een Voorzitter, Ondervoorzitter en twee andere effectieve leden door de Minister benoemd.
   Er zijn evenveel plaatsvervangende leden als effectieve leden. De plaatsvervangende leden worden onder dezelfde voorwaarden benoemd als de effectieve leden.]1
  § 2. De CGV kan bij coöptatie maximaal vier bijkomende leden benoemen bij gebrek aan vertegenwoordiging of in geval van onvoldoende vertegenwoordiging van een voor de samenstelling van de CGV geschikte discipline zoals bedoeld in artikel 250.
  De leden en gecoöpteerde leden worden gekozen op grond van hun specifieke wetenschappelijke bekwaamheid en deskundigheid.
  ----------
  (1)<KB 2015-11-25/05, art. 18, 009; Inwerkingtreding : 01-01-2016>

  Art. 250.De leden alsook de gecoöpteerde leden van de CGV worden gekozen in functie van [1 hun kwalificatie die verband houdt met geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en onder meer in één of meerdere van de volgende disciplines]1 :
  - toxicologie, farmacologie en farmacotherapie;
  - vaccinologie;
  - klinische diergeneeskunde inzake diersoorten bestemd voor de productie van levensmiddelen;
  - klinische diergeneeskunde inzake niet voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoorten;
  - analyse van geneesmiddelen;
  - galenische farmacie.
  ----------
  (1)<KB 2010-03-16/08, art. 19, 004; Inwerkingtreding : 11-04-2010>

  Art. 251.In de CGV zijn bovendien van rechtswege lid met raadgevende stem :
  - de Administrateur-generaal van het FAGG, of zijn afgevaardigde;
  - [1 de algemeen Directeur en een directeur van Sciensano, of hun afgevaardigde]1;
  - [1 ...]1
  - de Directeur-generaal van het Federaal Agentschap voor Nucleaire Controle of zijn afgevaardigde, wanneer het advies een geneesmiddel betreft op basis van radio-isotopen of een geneesmiddel dat met ioniserende stralingen werd behandeld;
  - de Directeur-generaal van het Directoraat-generaal Dier, Plant en Voeding van de Federale Overheidsdienst Volksgezondheid, Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu of zijn afgevaardigde.
  ----------
  (1)<KB 2018-03-28/02, art. 88, 010; Inwerkingtreding : 01-04-2018>

  Art. 252.De CGV kan voor de coördinatie van haar taken een Bureau oprichten. Het Bureau is samengesteld uit de voorzitter van de CGV, de ondervoorzitter, [1 ...]1 en tenminste één van de leden van haar secretariaat. Het Bureau kan ter ondersteuning van de uitoefening van haar taken één of meerdere leden of deskundigen bedoeld in artikel 253 uitnodigen.
  De CGV kan bovendien wetenschappelijke werkgroepen oprichten met het oog op de voorbereiding van het geven van haar advies. Deze werkgroepen kunnen samengesteld zijn uit leden van de verschillende Commissies opgericht binnen het FAGG, personeelsleden van het FAGG en externe deskundigen.
  ----------
  (1)<KB 2018-12-06/35, art. 2, 012; Inwerkingtreding : 25-01-2019>

  Art. 253. § 1. De leden van de CGV worden bijgestaan door deskundigen-evaluatoren, personeelsleden van het FAGG en interne deskundigen genoemd, die de evaluatie van de dossiers voorbereiden.
  § 2. Op voorstel van de CGV kan de Minister of zijn afgevaardigde de uitvoering van tijdelijke opdrachten of rapporten toevertrouwen aan onafhankelijke consultanten, externe deskundigen genoemd, die gekozen worden in functie van hun kwalificatie in het te behandelen onderwerp.
  § 3. De deskundigen bedoeld in de §§ 1 en 2 nemen met raadgevende stem deel aan de werkzaamheden van de CGV indien ze daartoe opgeroepen worden.
  Ze zijn onderworpen aan het naleven van dezelfde verplichtingen als de leden onder de voorwaarden bepaald in artikel 254.

  Art. 254. Ieder lid van de CGV verbindt er zich toe :
  - iedere inlichting waarvan hij naar aanleiding van zijn opdracht kennis krijgt vertrouwelijk te behandelen;
  - de modaliteiten en vastgestelde termijnen na te leven om zijn rapporten in te dienen;
  - deel te nemen aan de vergaderingen waarvoor hij wordt opgeroepen;
  - op iedere vergadering van de CGV mededeling te doen van hun bijzondere belangen die zouden kunnen worden geacht afbreuk te doen aan hun onafhankelijkheid ten aanzien van de agendapunten.

  Art. 255.§ 1. De mandaten van de leden van de CGV hebben een duur van zes jaar en zijn hernieuwbaar.
  [2 ...]2
  Het mandaat neemt van rechtswege een einde de dag waarop het lid de leeftijd van zeventig jaar bereikt.
  De persoon die wordt benoemd in vervanging van een lid beëindigt diens mandaat.
  § 2. De CGV beraadslaagt geldig indien ten minste de helft der stemgerechtigde leden aanwezig zijn.
  De adviezen worden uitgebracht bij meerderheid der stemmen van de aanwezige leden met stemrecht. [2 ...]2
  [2 Bij staking van stemmen wordt overgegaan tot een schriftelijke procedure, waarbij de effectieve, de plaatsvervangende en de gecoöpteerde leden worden gevraagd om een stem uit te brengen volgens de procedure zoals bepaald in paragraaf 3, eerste lid. Indien er tijdens deze procedure opnieuw staking van stemmen is, is de stem van de voorzitter beslissend.]2
  § 3. In dringende gevallen [2 , in geval het quorum zoals bedoeld in § 2, eerste lid, niet is behaald,]2 of in geval van noodzaak, kan de voorzitter van de CGV beslissen over te gaan tot een schriftelijke procedure om advies uit te brengen. De voorzitter bepaalt de termijn waarbinnen de leden hun advies dienen uit te brengen. Deze termijn bedraagt tenminste [2 drie werkdagen]2. Ieder lid dat binnen de termijn vastgelegd door de voorzitter geen negatief advies heeft uitgebracht of geen blijk heeft gegeven om zich te onthouden, wordt geacht stilzwijgend positief advies te hebben uitgebracht. De adviezen worden uitgebracht in overeenstemming met het bepaalde in § 2, tweede lid.
  Indien een lid binnen de termijn vastgelegd door de voorzitter om substantiële redenen verzoekt dat advies wordt uitgebracht in overeenstemming met § 2, eerste lid, kan de voorzitter de CGV bijeenroepen. Indien hij de CGV bijeenroept, dient dit te gebeuren binnen de [2 drie]2 werkdagen.
  ----------
  (1)<KB 2010-03-16/08, art. 20, 004; Inwerkingtreding : 11-04-2010>
  (2)<KB 2018-12-06/35, art. 3, 012; Inwerkingtreding : 25-01-2019>

  Art. 256. De CGV stelt een huishoudelijk reglement op dat aan de Minister wordt voorgelegd. Dit huishoudelijk reglement voorziet inzonderheid :
  - de wijze waarop de gecoöpteerde leden worden gekozen;
  - de procedure voor de vaststelling van adviezen in het kader van aanvragen tot VHB's of registraties;
  - de procedure voor de vaststelling van adviezen in het kader van wetenschappelijk advies;
  - een procedure voor de vaststelling van adviezen in spoedeisende gevallen overeenkomstig artikel 255, § 3, met name wanneer de aanvragen betrekking hebben op het markttoezicht en de geneesmiddelenbewaking;
  - een procedure voor de werking van eventuele wetenschappelijke werkgroepen en indien van toepassing van haar Bureau.

  Art. 257.[1 De leden van de CGV, waarop het statuut van het rijkspersoneel niet toepasselijk is, hebben recht op een vergoeding volgens het tarief en onder de voorwaarden bepaald door de Minister.]1
  ----------
  (1)<KB 2018-12-06/35, art. 4, 012; Inwerkingtreding : 25-01-2019>

  HOOFDSTUK II. - Administratieve werking.

  Art. 258. Het secretariaat van de CGV bereidt de dagorde van de vergaderingen van de CGV voor. De data waarop de CGV, en eventueel haar Bureau, vergadert, worden jaarlijks vastgelegd en bekend gemaakt.

  Art. 258/1. [1 De vergaderingen van de CGV kunnen zowel fysiek plaatsvinden in de kantoren van het FAGG als virtueel aan de hand van communicatietechnieken die door het FAGG ter beschikking worden gesteld.]1
  ----------
  (1)<Ingevoegd bij KB 2018-12-06/35, art. 5, 012; Inwerkingtreding : 25-01-2019>
  

  Art. 259. De CGV houdt een lijst bij van de externe deskundigen die zij consulteert voor het opstellen van adviezen of rapporten. Deze lijst wordt bekendgemaakt.
  Voor de opdrachten die toevertrouwd worden aan externe deskundigen wordt een overeenkomst opgemaakt tussen het FAGG en de betrokkene, of eventueel diens werkgever. Zij worden vergoed overeenkomstig een schaal vastgesteld door de Minister.
  De personen waarvan sprake in artikel 253, § 2, kunnen, op vertoon van honorariumstaten, worden vergoed voor het werk en de rapporten die hun door de CGV zijn opgedragen.
  Die honorariumstaten moeten door de Minister of zijn afgevaardigde worden goedgekeurd.

  Art. 260.De lijst van geneesmiddelen waarvoor een VHB of een TGV werd verleend of waarvan de VHB of TGV werd ingetrokken, wordt [1 op de website van het FAGG ]1 bekendgemaakt.
  ----------
  (1)<KB 2013-05-28/02, art. 19, 005; Inwerkingtreding : 20-06-2013>

  Art. 261. Van de geneesmiddelen waarvoor een VHB werd verleend wordt tevens de SKP, de bijsluiter alsook het publiek beoordelingsrapport voor het publiek toegankelijk gemaakt via de website van het FAGG.

  Art. 262. De documenten die bij een aanvraag voor een VHB gevoegd werden, worden na afloop van de procedure bedoeld in Titel II van dit Deel aan de aanvrager teruggegeven. Indien zij in papierversie werden ingediend, worden zij onder verzegelde vorm teruggegeven. Indien zij in elektronische versie werden ingediend, worden zij onder een elektronisch beveiligde vorm teruggegeven. De aanvrager dient, behalve in geval van weigering, deze documenten in dezelfde staat te bewaren en ze ter beschikking te houden van het FAGG.

  DEEL III. - OVERGANG- EN SLOTBEPALINGEN.

  Slotbepalingen.

  Art. 263. De overtredingen van de bepalingen van dit besluit worden gestraft met de straffen bepaald door de wet op de geneesmiddelen.

  Art. 263/1. [1 § 1. Tenzij anders bepaald, worden de termijnen bepaald overeenkomstig Hoofdstuk VIII van het Gerechtelijk Wetboek.
   § 2. De termijnen uitgedrukt in werkdagen, omvatten alle dagen, behalve de zaterdag, de zondag, de wettelijke feestdagen en de sluitingsdagen van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten zoals bekendgemaakt in het Belgisch Staatsblad vóór 1 januari van het jaar dat volgt op de datum van publicatie.]1
  ----------
  (1)<Ingevoegd bij KB 2014-04-25/92, art. 6, 007; Inwerkingtreding : 01-07-2014>

  Art. 264. De volgende besluiten worden opgeheven :
  1°) Het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 6 december 1960, 10 februari 1961, 12 juni 1962, 20 november 1962, 5 juni 1964, 26 augustus 1964, 21 februari 1967, 16 oktober 1967, 12 december 1969, 18 december 1970, 21 februari 1977, 12 december 1977, 13 januari 1983, 1 augustus 1985, 29 januari 1987, 27 juni 1988, vernietigd bij arrest van de Raad van State van 5 maart 1992, 14 augustus 1989, 20 december 1989, 12 juni 1991, 31 december 1992, gedeeltelijk vernietigd bij arrest van de Raad van State van 26 april 1996, 7 augustus 1995, 15 juli 1997, 3 mei 1999, 29 juni 1999, 17 augustus 1999, 5 september 2001, 8 november 2001, 27 februari 2003, 2 juli 2003, 4 maart 2004 en 30 juni 2004, voor wat betreft geneesmiddelen, met uitzondering van artikel 48ter, ingevoegd bij koninklijk besluit van 20 december 1989 en gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 8 november 2001 en 27 februari 2003, dat artikel 34bis wordt van het koninklijk besluit van 31 mei 1885 houdende goedkeuring der nieuwe onderrichtingen voor de geneesheren, de apothekers en de drogisten, met dien verstande dat de woorden " de artikelen 48 " vervangen worden door de woorden " artikel 105 van het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik " en met uitzondering van artikel 48, § 1, vierde lid, dat artikel 34ter wordt van bovenvermeld besluit van 31 mei 1885, met dien verstande dat deze bepaling wordt aangevuld als volgt : " De officina-apotheker bewaart deze artsenverklaringen gedurende tien jaar. ";
  2°) Het koninklijk besluit van 19 mei 1964 betreffende de aanduiding van de wetenschappelijke autoriteiten bedoeld in de artikelen 6 en 7, van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 10 september 1974;
  3°) Het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 5 augustus 1985, 27 januari 1986, 16 april 1987, 6 juli 1987, 21 september 1987, 30 september 1987, 6 april 1988, 27 juni 1988, 17 maart 1989, 16 februari 1990, 21 mei 1991, 23 september 1991, 14 november 1991, 27 november 1992, 31 december 1992, 1 februari 1996, 19 april 1996, 13 december 1996, 21 oktober 1997, 19 augustus 1998, 23 juni 1999, 16 november 1999, 20 juli 2000, 12 maart 2002, 19 juni 2002, 22 augustus 2002, 4 maart 2004, 2 februari 2005 en 2 maart 2005, met uitzondering van artikel 25, §§ 1, 2, 3, 4, 4bis, 5, 6, 7, 8 en 9, met dien verstande dat § 4, punt a) wordt aangevuld met het volgende lid : " Deze retributie is niet van toepassing ingeval van wijzigingen type IA die wijzigingen zijn in de naam en/of het adres van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, van de fabrikant van de actieve substantie en van de fabrikant van het afgewerkt product " en dat in § 7, eerste lid de woorden " geregistreerd in België " vervangen worden door de woorden " vergund in België hetzij door de Minister of zijn afgevaardigde hetzij door de Europese Commissie " en in het zevende lid de woorden " de Minister " vervangen worden door de woorden " de Minister of zijn afgevaardigde ", met uitzondering van artikel 26, met dien verstande dat de woorden " Algemene Farmaceutische Inspectie-Administratief Centrum-Vesaliusgebouw-1010 Brussel " vervangen worden door de woorden " Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten-Victor Hortaplein 40, bus 10-1060 Brussel " en met uitzondering van artikel 28bis, § 3, derde en vierde lid;
  Het artikel 14 van het koninklijk besluit van 23 juni 1999 tot wijziging van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, blijft van toepassing;
  4°) Het koninklijk besluit van 12 maart 1985 betreffende de normen en voorschriften van toepassing op proeven inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 6 juli 1987, 25 september 1992, 20 oktober 1994 en 7 november 2000;
  5°) Het koninklijk besluit van 29 november 1995 houdende verbod van de aflevering van geneesmiddelen bestemd voor voedselproducerende dieren en die bepaalde farmacologisch werkzame substanties bevatten, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 24 augustus 2001;
  6°) Het koninklijk besluit van 29 juni 1999 tot vaststelling van de voorwaarden voor het voorschrijven van geneesmiddelen door de dierenarts;
  7°) Het koninklijk besluit van 29 juni 1999 tot vaststelling van de voorwaarden voor de aflevering van diergeneesmiddelen;
  8°) Het koninklijk besluit van 29 juni 1999 dat de voorwaarden en de modaliteiten van de invoer en van het in bezit hebben van bepaalde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik reglementeert, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 10 augustus 2005 en 2 juli 2006;
  9°) Het ministerieel besluit van (15 februari 1993) betreffende de controle en de wijze van distributie van bepaalde geneesmiddelen, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 11 juli 2003 en het ministerieel besluit van 19 februari 2006; <Erratum, zie B.St. 19-06-2007, p. 33503>
  10°) Het ministerieel besluit van 17 oktober 1995 tot uitvoering van artikel 20, 12° van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen.

  Overgangsbepalingen.

  Art. 265. Voor de VHB's of registraties toegekend voor de inwerkingtreding van dit besluit dient de aanvraag tot hernieuwing zoals bedoeld in artikel 37 van Titel II van Deel I en artikel 172 van Titel II van Deel II slechts ingediend te worden drie maand voor het verstrijken van de geldigheid ervan. Deze maatregel is van toepassing tot 6 maanden na de inwerkingtreding van dit besluit.

  Art. 266. Voor de VHB's of registraties toegekend vóór de inwerkingtreding van dit besluit of waarvoor een aanvraag werd ingediend voor 26 mei 2006 en waarover nog geen beslissing werd genomen door de Minister of zijn afgevaardigde op het moment van de inwerkingtreding van dit besluit, moet ten laatste binnen de vijf jaar na de inwerkingtreding van dit besluit voldaan worden aan de bepalingen van de artikelen 6 en 7 van Titel II van Deel I, de artikelen 53, §§ 2 en 3, en 55 van Titel III van Deel I, artikel 147 van Titel II van Deel II en artikel 182 van Titel III van Deel II. Echter, indien een wijziging van de voorwaarden van de VHB met betrekking tot de bepalingen van bovengenoemde artikelen wordt aangevraagd in het kader van de procedure bedoeld in artikel 33, § 2, van Titel II van Deel I en in artikel 168, § 2 van Titel II van Deel II en waarvoor de Belgische Staat wordt verzocht op te treden als referentielidstaat, moet bij die aanvraag de conformiteit met de bepalingen van die artikelen, aangetoond worden.

  Art. 267. De houders van een vergunning voor antiseptica en de ontsmettingsstoffen die op basis van artikel 3, § 1, 7°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen zijn goedgekeurd bij de inwerkingtreding van dit besluit, moeten ten laatste op 1 maart 2007 een aanvraag tot VHB indienen overeenkomstig dit besluit. Voor zover een aanvraag tot VHB op die datum werd ingediend, kunnen de geneesmiddelen die antiseptica en ontsmettingsstoffen bevatten en die werden goedgekeurd op basis van artikel 3, § 1, 7°, van bovenvermeld koninklijk besluit van 6 juni 1960 in de handel blijven totdat een beslissing werd genomen over de aanvraag tot VHB.

  Art. 268. Voor de VHB's of registraties toegekend voor de inwerkingtreding van dit besluit die nog niet het voorwerp hebben uitgemaakt van een hernieuwing voor die datum en waarvoor geen afwijking van de periodiciteit voor de veiligheidsverslagen werd toegekend, kunnen de periodieke veiligheidsverslagen, behoudens op verzoek van de Minister of zijn afgevaardigde, tot de eerstvolgende hernieuwing van de VHB of registratie blijven worden ingediend overeenkomstig het volgende schema : de eerste twee jaar na de verlening van de VHB of registratie om de zes maanden, de volgende twee jaar om het jaar en bij de hernieuwing.
  Voor de VHB's of registraties toegekend voor de inwerkingtreding van dit besluit die reeds het voorwerp hebben uitgemaakt van een hernieuwing voor die datum of die nog niet het voorwerp hebben uitgemaakt van een hernieuwing voor die datum maar waarvoor, ingevolge een afwijking bekomen door de houder van de VHB of registratie voor de inwerkingtreding van dit besluit, het eerste periodiek veiligheidsverslag slechts moest ingediend worden bij de hernieuwing, moet een periodiek veiligheidsverslag worden ingediend ten laatste drie jaar na de inwerkingtreding van dit besluit, eventueel in het kader van de aanvraag tot vijfjaarlijkse hernieuwing.

  Art. 269. De houders van een VHB of registratie verleend overeenkomstig artikel 1 van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, dienen drie maand na de inwerkingtreding van dit besluit te melden of het geneesmiddel effectief in de handel wordt gebracht.

  Art. 270. De houders van een vergunning voor de fabricage verleend op basis van artikel 2 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen alsook de aanvragers van dergelijke vergunning waarover nog geen beslissing werd genomen door de Minister of zijn afgevaardigde op het moment van de inwerkingtreding van dit besluit, moeten ten laatste binnen de vijf jaar na de inwerkingtreding van dit besluit voldoen aan de bepalingen van artikel 80 Titel VI van Deel I en van artikel 207 van Titel VI van Deel II voor wat betreft de actieve substanties die als grondstof worden gebruikt. Echter, indien een wijziging van de voorwaarden van de VHB met betrekking tot de wijziging van de fabrikant wordt aangevraagd in het kader van de procedure bedoeld in artikel 33, § 2, van Titel II van Deel I en in artikel 168, § 2, van Titel II van Deel II en waarvoor de Belgische Staat wordt verzocht op te treden als referentielidstaat, moet bij die aanvraag de conformiteit met die bepalingen van de artikelen 80 en 207 voor wat betreft de actieve substanties die als grondstof worden gebruikt, aangetoond worden.

  Art. 271.De houders van een vergunning voor groothandel bedoeld in Titel VII van Deel I moeten [1 op [2 9 februari 2019]2]1 de bepalingen van de artikelen 94, 7), en 99 van Titel VII van Deel I naleven voor wat betreft de vermelding van het partijnummer in de registers, [1 voor wat betreft de leveringen aan personen gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek]1.
  ----------
  (1)<KB 2013-09-19/05, art. 16, 006; Inwerkingtreding : 01-01-2007>
  (2)<KB 2019-02-03/02, art. 8, 013; Inwerkingtreding : 09-02-2019>

  Art. 272. De houders van een vergunning verleend op basis van artikel 4 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen die zowel geneesmiddelen voor menselijk gebruik als geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik verdelen, moeten ten laatste binnen de twee jaar na de inwerkingtreding van dit besluit deze vergunning laten aanpassen met het oog op de onderscheiden toepassing van de bepalingen van Titel VII van Deel I en Titel VII van Deel II.

  Art. 273. Artikel 122, § 1, derde streepje, treedt in werking 1 jaar na de inwerkingtreding van dit besluit.

  Art. 274. De apothekers die voor de inwerkingtreding van dit besluit aan een stage zijn begonnen zoals voorzien in artikel 12, § 1, 3°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, kunnen, na het verwerven van de vereiste ervaring, worden ingeschreven op de lijst voorzien in artikel 84, § 1, van Titel VI van Deel I of in artikel 211, § 1 van Titel VI van Deel II overeenkomstig de bepalingen van die artikelen.

  Art. 275.[1 § 1.]1 De houders van een registratie voor traditionele kruidengeneesmiddelen bedoeld in Afdeling II, Hoofdstuk VI, Titel II van Deel I verleend op basis van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen moeten ten laatste op 30 april 2011 een aanvraag tot registratie of VHB indienen overeenkomstig dit besluit.
  [1 § 2. Wat betreft de traditionele kruidengeneesmiddelen bedoeld in Afdeling II, Hoofdstuk VI, Titel II van Deel I, die op 30 april 2004 in de handel waren en waarvoor geen registratie werd toegekend op basis van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, moeten de verantwoordelijken voor het in de handel brengen uiterlijk op 1 januari 2010 een aanvraag tot registratie indienen overeenkomstig de wet en dit besluit.
   Traditionele kruidengeneesmiddelen bedoeld in het eerste lid waarvoor geen aanvraag tot registratie wordt ingediend overeenkomstig de wet en dit besluit, moeten uit de handel worden genomen tegen uiterlijk 1 mei 2011.
   De verantwoordelijke voor het in de handel brengen van geneesmiddelen bedoeld in het eerste lid, notificeert de lijst van deze geneesmiddelen aan de Eenheid Homeopathie en Fytotherapie van het FAGG en overeenkomstig het bij het FAGG beschikbare formaat, en geeft aan voor welke geneesmiddelen hij een aanvraag tot registratie wil indienen overeenkomstig de wet en dit besluit. Elke wijziging van de genotificeerde gegevens moet onmiddellijk worden meegedeeld aan de Eenheid Homeopathie en Fytotherapie van het FAGG.
   De verantwoordelijke voor het in de handel brengen voegt bij de notificatie, een gedagtekende en ondertekende verklaring waarin hij zich ertoe verbindt te beschikken over een geschikt opsporingssysteem en een procedure om traditionele kruidengeneesmiddelen die in de handel zijn, terug te roepen.
   De notificatie laat de gemeenrechtelijke aansprakelijkheid van de fabrikant en, in voorkomend geval, van de verantwoordelijke voor het in de handel brengen van traditionele kruidengeneesmiddelen onverlet.]1
  ----------
  (1)<KB 2009-06-28/19, art. 1, 002; Inwerkingtreding : 24-07-2009>

  Art. 276. De uitvoer van geneesmiddelen bedoeld in artikel 120, § 2, van Titel IX van Deel I waarvoor bij de inwerkingtreding van dit besluit een declaratie werd verleend of aangevraagd op basis van artikel 3, § 1, 7°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, is toegestaan zolang de declaratie verleend op basis van artikel 3, § 1, 7°, van bovenvermeld koninklijk besluit van 6 juni 1960 geldig is. Voor zover de houder van de declaratie verklaart binnen de 5 jaar na de inwerkingtreding van dit besluit een aanvraag tot vergunning, prekwalificatie of advies zoals bedoeld in artikel 120, § 2, van Titel IX van Deel I in te dienen, kan de declaratie verlengd worden tot die datum. Voor zover een aanvraag tot vergunning, prekwalificatie of advies zoals bedoeld in artikel 120, § 2, van dit besluit binnen de 5 jaar na de inwerkingtreding van dit besluit werd ingediend, kunnen de geneesmiddelen waarvoor een declaratie werd verleend op basis van artikel 3, § 1, 7°, van bovenvermeld koninklijk besluit van 6 juni 1960 of die werd verlengd op basis van dit artikel worden uitgevoerd totdat een beslissing werd genomen over de aanvraag tot vergunning, prekwalificatie of advies.

  Art. 277. De houders van een vergunning voor geneesmiddelen die op basis van artikel 3, § 1, 7°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen zijn goedgekeurd bij de inwerkingtreding van dit besluit, moeten ten laatste binnen 1 jaar na de inwerkingtreding van dit besluit een aanvraag tot VHB indienen overeenkomstig dit besluit. Voor zover een aanvraag tot VHB op die datum werd ingediend, kunnen de geneesmiddelen die werden goedgekeurd op basis van artikel 3, § 1, 7°, van bovenvermeld koninklijk besluit van 6 juni 1960 in de handel blijven totdat een beslissing werd genomen over de aanvraag tot VHB. Indien de houder van de vergunning binnen hoger vermelde termijn geen aanvraag tot VHB heeft ingediend, wordt de vergunning verleend op basis van artikel 3, § 1, 7°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen van rechtswege ingetrokken. De houder van de vergunning is verplicht het geneesmiddel binnen de zes maand uit de handel te nemen.

  Art. 278. De personen erkend als verantwoordelijke voor de geneesmiddelenbewaking van geneesmiddelen op basis van de artikelen 28sexies, § 3, en 28septies, § 3, van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, blijven erkend als verantwoordelijke voor de geneesmiddelenbewaking van geneesmiddelen voor de toepassing van de bepalingen van Titel V van Deel I en van Titel V van Deel II.

  Art. 279. De personen erkend als bevoegde persoon inzake fabricage en invoer van geneesmiddelen op basis van artikel 15 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, blijven erkend als bevoegde persoon inzake fabricage en invoer van geneesmiddelen voor de toepassing van de bepalingen van Titel VI van Deel I en van Titel VI van Deel II.

  Art. 280. § 1. De voorzitter, ondervoorzitter en de andere leden benoemd in de artikelen 1 en 2 van het koninklijk besluit van 22 oktober 2002 houdende benoeming van de leden van de Geneesmiddelencommissie worden bevestigd in hun benoeming als voorzitter, ondervoorzitter en andere leden van de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, CGH, bedoeld in artikel 122, § 1, eerste streepje, van Titel X van Deel I tot ten laatste 1 november 2008.
  § 2. De voorzitter, ondervoorzitter en de andere leden benoemd in de artikelen 3 en 4 van het koninklijk besluit van 22 oktober 2002 houdende benoeming van de leden van de Geneesmiddelencommissie worden bevestigd in hun benoeming als voorzitter, ondervoorzitter en andere leden van de Commissie voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, CGV, bedoeld in artikel 247 van Titel X van Deel II tot ten laatste 1 november 2008.

  Art. 281. De leden benoemd in het koninklijk besluit van 23 oktober 2001 tot benoeming van de leden van de Commissie voor Homeopatische Geneesmiddelen worden bevestigd in hun benoeming als leden van de Commissie voor homeopatische geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik, HCG, bedoeld in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I tot ten laatste 1 januari 2008.

  Art. 282. De voorzitter, plaatsvervangend voorzitter en de afgevaardigde van de Directeur-generaal van het DG Geneesmiddelen benoemd in het koninklijk besluit van 27 februari 2003 houdende benoemingen bij de commissie van advies bedoeld bij artikel 6 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen worden bevestigd in hun benoeming als voorzitter, plaatsvervangend voorzitter en afgevaardigde van de administrateur-generaal van het FAGG van de Commissie voor Advies bedoeld in artikel 122, § 2 van Titel X van Deel I tot laatste 1 januari 2008.
  De werkende en de plaatsvervangende leden benoemd in het ministerieel besluit van 17 maart 2003 houdende benoemingen bij de commissie van advies bedoeld bij artikel 6 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen worden bevestigd in hun benoeming als werkende en plaatsvervangende leden van de Commissie voor Advies bedoeld in artikel 122, § 2, van Titel X van Deel I tot ten laatste 1 januari 2008.

  Art. 283. De presentiegelden voor de leden van de Commissies bedoeld in de artikelen 122 en 247 blijven bepaald volgens het tarief en onder de voorwaarden bepaald voor de leden van de Vaste Commissies van het Ministerie van Volksgezondheid en van het Gezin zolang geen uitvoering werd gegeven aan de bepalingen van de artikelen 135, eerste lid, 3, en 257, eerste lid, 3.

  Art. 284. Dit besluit treedt in werking op 1 januari 2007.

  Art. 285. Onze Minister van Volksgezondheid is belast met de uitvoering van dit besluit.

  BIJLAGEN.

  Art. N1. Bijlage I. ANALYTISCHE, FARMACOLOGISCH-TOXICOLOGISCHE EN KLINISCHE NORMEN EN PROTOCOLLEN VOOR DE CONTROLE VAN GENEESMIDDELEN.
  INHOUDSOPGAVE.
  Inleiding en algemene beginselen.
  Deel 1 : Eisen voor gestandaardiseerde dossiers van VHB's.
  1Module 1 : Administratieve informatie.
  1.1. Inhoudsopgave.
  1.2. Aanvraagformulier.
  1.3. SKP, etikettering en bijsluiter.
  1.3.1. SKP.
  1.3.2. Etikettering en bijsluiter.
  1.3.3. Model en monsters.
  1.3.4. SKP's die al in de Lidstaten zijn goedgekeurd.
  1.4. Informatie over deskundigen.
  1.5. Specifieke eisen voor andere soorten aanvragen.
  1.6. Milieurisicobeoordeling.
  2. Module 2 : Samenvattingen.
  2.1. Algemene Inhoudsopgave.
  2.2. Inleiding.
  2.3. Algemene samenvatting betreffende de kwaliteit.
  2.4. Niet-klinisch overzicht.
  2.5. Klinisch overzicht.
  2.6. Niet-klinische samenvatting.
  2.7. Klinische samenvatting.
  3. Module 3 : Chemische, farmaceutische en biologische informatie over geneesmiddelen die chemische en/of biologische actieve substanties bevatten.
  3.1. Vorm en indeling.
  3.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen.
  3.2.1. Actieve substanties.
  3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en basismaterialen.
  3.2.1.2. Fabricageprocédé van de actieve substantie(s).
  3.2.1.3. Typering van de actieve substanties.
  3.2.1.4. Controle van de actieve substanties.
  3.2.1.5. Referentienormen of- materialen.
  3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de actieve substantie.
  3.2.1.7. Houdbaarheid van de actieve substanties.
  3.2.2. Eindproduct.
  3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct.
  3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling.
  3.2.2.3. Fabricageprocédé van het eindproduct.
  3.2.2.4. Controle van de excipiënten.
  3.2.2.5. Controle van het eindproduct.
  3.2.2.6. Referentienormen of -materialen.
  3.2.2.7. Verpakking en sluitsysteem van het eindproduct.
  3.2.2.8. Houdbaarheid van het eindproduct.
  4. Module 4 : Verslagen van niet-klinische proeven.
  4.1. Vorm en indeling.
  4.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen.
  4.2.1. Farmacologie.
  4.2.2. Farmacokinetiek.
  4.2.3. Toxicologie.
  5. Module 5 : Verslagen van klinische proeven.
  5.1. Vorm en indeling.
  5.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen.
  5.2.1. Biofarmaceutische proeven.
  5.2.2. Farmacokinetisch relevante proeven waarbij menselijk biologisch materiaal is gebruikt.
  5.2.3. Farmacokinetische proeven bij mensen.
  5.2.4. Farmacodynamische proeven bij mensen.
  5.2.5. Proeven naar werkzaamheid en veiligheid.
  5.2.5.1. Klinische proeven met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag vermelde indicatie.
  5.2.5.2. Klinische proeven zonder controlegroep, analyses van gegevens van meer dan een onderzoek en overige klinische proeven.
  5.2.6. Ervaringen na het in de handel brengen.
  5.2.7. Statussen en lijsten van individuele patiënten.
  Deel II : Specifieke dossiers en eisen voor VHB's.
  1. Langdurig gebruik in de medische praktijk.
  2. In wezen gelijkwaardige geneesmiddelen.
  3. Aanvullende gegevens die in bijzondere situaties vereist zijn.
  4. Gelijkwaardige biologische geneesmiddelen.
  5. Combinatiegeneesmiddelen.
  6. Documentatie voor aanvragen in uitzonderlijke omstandigheden.
  7. Gemengde aanvragen.
  Deel III : Bijzondere geneesmiddelen.
  1. Biologische geneesmiddelen.
  1.1. Uit plasma bereide geneesmiddelen.
  1.2. Vaccins.
  2. Radiofarmaceutica en uitgangsstoffen.
  2.1. Radiofarmaceutica.
  2.2. Radiofarmaceutische uitgangsstoffen voor radioactieve labeling.
  3. Homeopathische geneesmiddelen.
  4. Kruidengeneesmiddelen.
  5. Weesgeneesmiddelen.
  Deel IV : Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie.
  1. Geneesmiddelen voor gentherapie (met menselijke en xenogene cellen).
  1.1. Diversiteit van geneesmiddelen voor gentherapie.
  1.2. Specifieke eisen ten aanzien van module 3.
  2. Geneesmiddelen voor somatische celtherapie (met menselijke en xenogene cellen).
  3. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie (met menselijke en xenogene cellen) ten aanzien van de modules 4 en 5.
  3.1. Module 4.
  3.2. Module 5.
  3.2.1. Humane farmacologische proeven en proeven naar werkzaamheid.
  3.2.2. Veiligheid.
  4. Specifieke verklaring over geneesmiddelen voor xenotransplantatie.

  Art. 1N1. INLEIDING EN ALGEMENE BEGINSELEN.
  (1) De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 5 van dit besluit bij een aanvraag tot VHB worden gevoegd, worden ingediend in overeenstemming met de in deze bijlage beschreven eisen en volgen de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese in de " Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ", deel 2B, Notice to applicants, hierna NTA genoemd, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD).
  (2) De gegevens en bescheiden worden in vijf modules ingediend : module 1 bevat administratieve gegevens die specifiek zijn voor de Europese Gemeenschap, module 2 bevat kwalitatieve, niet-klinische en klinische samenvattingen, module 3 bevat chemische, farmaceutische en biologische informatie, module 4 bevat verslagen van niet-klinische proeven en module 5 bevat verslagen van klinische proeven. Deze indeling komt overeen met een gemeenschappelijk model voor alle ICH-regio's (Europese Gemeenschap, Verenigde Staten, Japan - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use). De vijf modules volgen strikt de vorm, de inhoud en de nummering die uitvoerig zijn beschreven in deel 2B van de bovengenoemde NTA.
  (3) De CTD-indeling van de Europese Gemeenschap is van toepassing op alle soorten aanvragen tot VHB, ongeacht de toe te passen procedure (gecentraliseerde procedure, procedure inzake wederzijdse erkenning, gedecentraliseerde of nationale procedure) en ongeacht of het een volledige of een verkorte aanvraag betreft. Ook is de indeling van toepassing op alle soorten producten, met inbegrip van nieuwe chemische entiteiten (NCE's), radiofarmaceutica, plasmaderivaten, vaccins, kruidengeneesmiddelen enz.
  (4) Bij de samenstelling van het dossier voor een aanvraag tot VHB houdt de aanvrager ook rekening met de wetenschappelijke richtsnoeren ten aanzien van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van geneesmiddelen die door het CHMP zijn goedgekeurd en door het Europees Bureau zijn gepubliceerd en met de overige farmaceutische richtsnoeren van de NTA.
  (5) Op het kwalitatieve deel van het dossier (de chemische, farmaceutische en biologische informatie) zijn alle monografieën, met inbegrip van de algemene monografieën, en de algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee van toepassing.
  (6) Het fabricageprocédé moet voldoen aan de eisen van bijlage IV van dit besluit, inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen/Richtlijn 2003/94/EG van de Commissie van 8 oktober 2003 tot vaststelling van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor onderzoek voor menselijk gebruik, alsook aan de beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken van produceren die de Europese Commissie in de NTA heeft gepubliceerd.
  (7) Alle informatie die van belang is voor de beoordeling van het betrokken geneesmiddel wordt bij de aanvraag gevoegd, ongeacht of deze voor het geneesmiddel gunstig dan wel ongunstig is. In het bijzonder worden alle relevante bijzonderheden vermeld van alle onvolledige of gestaakte farmacologisch-toxicologische of klinische proeven of proeven met betrekking tot het geneesmiddel en/of van volledige proeven betreffende therapeutische indicaties waarop de aanvraag geen betrekking heeft.
  (8) Alle in de Europese Gemeenschap uitgevoerde klinische proeven moeten voldoen aan de eisen van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon/Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de Lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Buiten de Europese Gemeenschap uitgevoerde klinische proeven in verband met geneesmiddelen die bedoeld zijn om in de Europese Gemeenschap te worden gebruikt moeten, om bij de beoordeling van een aanvraag in aanmerking te worden genomen, ten aanzien van goede klinische praktijken en ethische beginselen zijn opgezet, uitgevoerd en beschreven op basis van beginselen die gelijkwaardig zijn aan de bepalingen van bovenvermelde wet van 7 mei 2004/bovenvermelde Richtlijn 2001/20/EG. Zij moeten bijvoorbeeld volgens de ethische beginselen van de Verklaring van Helsinki zijn uitgevoerd.
  (9) Niet-klinische (farmacologisch-toxicologische) proeven moeten worden uitgevoerd overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 6 maart 2002 tot vaststelling van de beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de uitvoering ervan bij proeven op scheikundige stoffen/Richtlijn 2004/10/EG van het Europees Parlement en de Raad van 11 februari 2004 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake de toepassing van de beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de toepassing ervan voor tests op chemische stoffen en Richtlijn 2004/9/EG van het Europees Parlement en de Raad van 11 februari 2004 inzake de inspectie en de verificatie van de goede laboratoriumpraktijken (GLP).
  (10) Alle dierproeven moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de bepalingen van het koninklijk besluit van 14 november 1993 betreffende de bescherming van proefdieren/Richtlijn 86/609/EEG van de Raad van 24 november 1986 inzake de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de Lidstaten betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt.
  (11) Om toezicht te houden op de verhouding van voordelen en risico's worden alle nieuwe, niet in de oorspronkelijke aanvraag opgenomen gegevens en alle gegevens over de geneesmiddelenbewaking aan het FAGG, BCGH verstrekt. Nadat een VHB is verleend, worden alle veranderingen van de gegevens in het dossier overeenkomstig de bepalingen van de artikelen 33 tot en met 36 van dit besluit/bovenvermelde Verordeningen (EG) Nr. 1084/2003 en (EG) Nr. 1085/2003 alsook overeenkomstig de eisen van deel 9 van de NTA aan het FAGG, BCGH of, indien van toepassing, aan het Europees Bureau meegedeeld.
  Deze bijlage bestaat uit vier delen :
  - deel I beschrijft de eisen ten aanzien van de vorm van de aanvraag, de SKP, de etikettering, de bijsluiter en de indeling voor standaardaanvragen (de modules 1 tot en met 5);
  - deel II beschrijft de uitzonderingen voor " specifieke aanvragen ", dwz aanvragen betreffende langdurig gebruik in de medische praktijk, in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen, combinatiegeneesmiddelen, gelijkwaardige biologische geneesmiddelen, uitzonderlijke omstandigheden en gemengde aanvragen (gedeeltelijk bibliografisch en gedeeltelijk eigen onderzoek);
  - deel III betreft " bijzondere eisen voor aanvragen " voor biologische geneesmiddelen (plasmabasisdossier; vaccinantigeenbasisdossier), radiofarmaceutica, homeopathische geneesmiddelen, kruidengeneesmiddelen en weesgeneesmiddelen;
  - deel IV betreft " geneesmiddelen voor geavanceerde therapie " en bevat specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie (met gebruikmaking van een menselijk autoloog of allogeen systeem, of een xenogeen systeem) en voor geneesmiddelen voor celtherapie van zowel menselijke als dierlijke oorsprong, alsook voor geneesmiddelen voor xenogene transplantatie.

  Art. 2N1. DEEL I : EISEN VOOR GESTANDAARDISEERDE DOSSIERS VAN VHB'S.
  I. MODULE 1 : ADMINISTRATIEVE INFORMATIE.
  1.1. Inhoudsopgave.
  Er wordt een volledige inhoudsopgave opgenomen van de modules 1 tot en met 5 van het dossier voor een VHB.
  1.2. Aanvraagformulier.
  Van het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, worden de naam en de naam/namen van de actieve substantie(s) vermeld, alsook de farmaceutische vorm, de wijze van toediening, de dosering en de uiteindelijke aanbiedingsvorm, met inbegrip van de verpakking.
  Verder worden de naam en het adres van de aanvrager vermeld, alsook de naam en het adres van de fabrikanten en van de locaties die betrokken zijn bij de verschillende fabricagefasen (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de actieve substantie(s), alsook, in voorkomend geval, de naam en het adres van de invoerder.
  De aanvrager vermeldt ook het soort aanvraag en welke monsters eventueel zijn verstrekt.
  Bij de administratieve gegevens voegt de aanvrager kopieën van de vergunning voor de vervaardiging, zoals gedefinieerd in artikel 74 van dit besluit, alsmede een lijst van landen waar een vergunning is verleend, kopieën van alle SKP's gedefinieerd in artikel 7 van dit besluit, zoals die door de Lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.
  Zoals op het aanvraagformulier is aangegeven, verstrekken de aanvragers onder meer bijzonderheden over het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, over de rechtsgrond van de aanvraag, over de voorgestelde houder van de VHB en de fabrikant(en), over de status van weesgeneesmiddelen, over wetenschappelijk advies en over pediatrische ontwikkelingsprogramma's.
  1.3. SKP, etikettering en bijsluiter.
  1.3.1. SKP.
  De aanvrager stelt een SKP overeenkomstig artikel 7 van dit besluit voor.
  1.3.2. Etikettering en bijsluiter.
  De aanvrager stelt een tekst voor de etikettering van de primaire verpakking en de buitenverpakking, alsook voor de bijsluiter voor. Hierin worden alle verplichte elementen opgenomen die in de artikelen 53 en 55 van dit besluit voor de etikettering van geneesmiddelen en voor de bijsluiter zijn vermeld.
  1.3.3. Model en monsters.
  De aanvrager verstrekt monsters en/of modellen van de primaire verpakking, van de buitenverpakking, van de etikettering en van de bijsluiters voor het betrokken geneesmiddel.
  1.3.4. SKP's die al in de Lidstaten zijn goedgekeurd.
  Bij de administratieve gegevens van het aanvraagformulier voegt de aanvrager in voorkomend geval kopieën van alle SKP's overeenkomstig de artikelen 11 en 21 van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik, zoals die door de Lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.
  1.4. Informatie over de deskundigen.
  Overeenkomstig artikel 5, laatste lid, van dit besluit, moeten deskundigen uitvoerige verslagen verstrekken over hun bevindingen ten aanzien van de bescheiden en gegevens die het dossier voor een VHB vormen, en in het bijzonder ten aanzien van de modules 3, 4 en 5 (respectievelijk chemische, farmaceutische en biologische documentatie, niet-klinische documentatie en klinische documentatie). De deskundigen stellen de cruciale punten in verband met de kwaliteit van het geneesmiddel en het onderzoek dat bij mensen en dieren is uitgevoerd aan de orde, waarbij alle voor de beoordeling relevante gegevens worden vermeld.
  Aan deze eisen wordt voldaan door een algemene samenvatting betreffende de kwaliteit, een niet-klinisch overzicht (gegevens van bij dieren uitgevoerd onderzoek) en een klinisch overzicht te verstrekken, die in module 2 van het dossier van de aanvraag worden gevoegd. In module 1 wordt een door de deskundigen ondertekende verklaring opgenomen en wordt beknopte informatie gegeven over hun diploma's, opleiding en werkervaring. De deskundigen moeten beschikken over passende technische kwalificaties of beroepskwalificaties. Beroepsmatige banden tussen de deskundige en de aanvrager moeten worden vermeld.
  1.5. Specifieke eisen voor andere soorten aanvragen.
  In deel II van deze bijlage zijn specifieke eisen voor andere soorten aanvragen opgenomen.
  1.6. Milieurisicobeoordeling.
  Indien van toepassing, bevatten aanvragen tot VHB's een risicobeoordelingsoverzicht waarin de mogelijke risico's voor het milieu als gevolg van het gebruik en/of de verwijdering van het geneesmiddel worden beoordeeld en worden voorstellen voor passende etiketteringsbepalingen gedaan. Ook wordt aandacht besteed aan het milieurisico dat verbonden is aan het vrijkomen van geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen (GGO's) bevatten of daaruit bestaan in de zin van het koninklijk besluit van 21 februari 2005 inzake de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu/Richtlijn 2001/18/EG van het Europees Parlement en de Raad inzake de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu en tot intrekking van Richtlijn 90/220/EEG van de Raad.
  Informatie over het milieurisico wordt als aanhangsel bij module 1 gevoegd.
  De informatie wordt overeenkomstig bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG weergegeven, waarbij rekening wordt gehouden met door de Commissie over de tenuitvoerlegging van die richtlijn gepubliceerde richtsnoeren.
  De informatie bestaat uit :
  - een inleiding;
  - een kopie van elke schriftelijke toestemming om voor onderzoeks- en ontwikkelingsdoeleinden doelbewust GGO's in het milieu te introduceren, overeenkomstig deel B van bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG;
  - de uit hoofde van de bijlagen II tot en met IV bij bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG vereiste informatie, met inbegrip van de detectie- en bepalingstechnieken en de unieke code van het GGO, plus alle aanvullende informatie over het GGO of het geneesmiddel die voor de beoordeling van het milieurisico van belang is;
  - een milieurisicobeoordelingsrapport op grond van de in de bijlagen III en IV bij bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG genoemde informatie en overeenkomstig bijlage II bij bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG;
  - een conclusie waarin, rekening houdend met de bovenstaande informatie en de milieurisicobeoordeling, een passende strategie voor risicobeheersing wordt voorgesteld met inbegrip van een plan voor toezicht na het in de handel brengen en bijzondere gegevens die in de SKP, de etikettering en de bijsluiter moeten worden opgenomen, voorzover relevant voor het GGO en voor het geneesmiddel;
  - passende maatregelen om het publiek te informeren.
  Tot slot worden een handtekening van de auteur met dagtekening, informatie over de diploma's, de opleiding en de werkervaring van de auteur en een verklaring over de band tussen de auteur en de aanvrager opgenomen.
  II. MODULE 2 : SAMENVATTINGEN.
  In deze module worden de in de modules 3, 4 en 5 van het dossier gepresenteerde chemische, farmaceutische en biologische gegevens, niet-klinische gegevens en klinische gegevens samengevat en worden de in artikel 5, laatste lid van dit besluit beschreven verslagen en overzichten opgenomen.
  Cruciale punten worden aan de orde gesteld en geanalyseerd. Er worden feitelijke samenvattingen met tabellen gegeven. Deze verslagen bevatten verwijzingen naar de tabellen of de informatie in de uitgebreide documentatie van module 3 (chemische, farmaceutische en biologische documentatie), module 4 (niet-klinische documentatie) en module 5 (klinische documentatie).
  De informatie in module 2 volgt de vorm, de inhoud en de nummering die in deel 2 van de NTA zijn beschreven. De overzichten en samenvattingen moeten voldoen aan de onderstaande basisbeginselen en eisen :
  2.1. Algemene inhoudsopgave.
  Module 2 bevat een inhoudsopgave van de wetenschappelijke documentatie die in de modules 2 tot en met 5 is opgenomen.
  2.2. Inleiding.
  Er wordt informatie gegeven over de farmacologische klasse, de werkingswijze en het voorgestelde klinische gebruik van het geneesmiddel waarvoor een VHB wordt aangevraagd.
  2.3. Algemene samenvatting betreffende de kwaliteit.
  In deze samenvatting wordt een overzicht gegeven van de chemische, farmaceutische en biologische informatie.
  Belangrijke cruciale parameters en aangelegenheden in verband met kwalitatieve aspecten worden benadrukt en indien van de toepasselijke richtsnoeren is afgeweken, wordt dit gemotiveerd. Dit document volgt het onderzoeksterrein en de hoofdlijnen van de desbetreffende gedetailleerde gegevens van module 3.
  2.4. Niet-klinisch overzicht.
  Er wordt een geïntegreerde en kritische beoordeling van de niet-klinische evaluatie van het geneesmiddel bij dieren/in vitro gegeven. Ook worden de controlestrategie en de afwijkingen van de toepasselijke richtsnoeren besproken en gemotiveerd.
  Behalve bij biologische geneesmiddelen, wordt een beoordeling van de onzuiverheden en afbraakproducten met hun potentiële farmacologische en toxicologische effecten gegeven. Besproken wordt wat de gevolgen kunnen zijn van verschillen in chiraliteit, chemische vorm en onzuiverheidsprofielen tussen de bij het niet-klinische onderzoek gebruikte stof en het product dat in de handel wordt gebracht.
  Bij biologische geneesmiddelen wordt beoordeeld in hoeverre het bij het niet-klinische en het klinische onderzoek gebruikte materiaal en het geneesmiddel dat in de handel wordt gebracht vergelijkbaar zijn.
  Van nieuwe excipiënten wordt een specifieke veiligheidsbeoordeling gemaakt.
  De met niet-klinisch onderzoek aangetoonde kenmerken van het geneesmiddel worden gedefinieerd en besproken wordt wat de gevolgen zijn van de bevindingen voor de veiligheid van het geneesmiddel voor het beoogde klinische gebruik bij mensen.
  2.5. Klinisch overzicht.
  Het klinische overzicht geeft een kritische analyse van de klinische gegevens die in de klinische samenvatting en in module 5 zijn opgenomen. Er wordt ingegaan op de aanpak van de klinische ontwikkeling van het geneesmiddel, inclusief kritische opzet van het onderzoek, op beslissingen in verband met het onderzoek en op de onderzoeksresultaten.
  Er wordt een beknopt overzicht gegeven van de klinische bevindingen, inclusief belangrijke beperkingen en een beoordeling van de voordelen en risico's op basis van de conclusies van het klinische onderzoek. Er wordt een interpretatie gegeven van de wijze waarop de bevindingen ten aanzien van de werkzaamheid en veiligheid de voorgestelde dosis- en doelgroepaanduidingen ondersteunen, alsook een beoordeling van de wijze waarop de SKP en andere methodes de voordelen optimaliseren en de risico's beheersen.
  Vraagstukken in verband met de werkzaamheid of veiligheid die zich bij de ontwikkeling hebben voorgedaan en onopgeloste vraagstukken worden uiteengezet.
  2.6. Niet-klinische samenvatting.
  De resultaten van de bij dieren/in vitro uitgevoerde farmacologische, farmacokinetische en toxicologische proeven worden als feitelijke uitgeschreven samenvattingen en in tabelvorm in de volgende volgorde weergegeven :
  - inleiding;
  - farmacologische samenvatting (uitgeschreven);
  - farmacologische samenvatting (tabel);
  - farmacokinetische samenvatting (uitgeschreven);
  - farmacokinetische samenvatting (tabel);
  - toxicologische samenvatting (uitgeschreven);
  - toxicologische samenvatting (tabel).
  2.7. Klinische samenvatting.
  Er wordt een gedetailleerde, feitelijke samenvatting gegeven van de in module 5 opgenomen klinische informatie over het geneesmiddel. De resultaten van alle biofarmaceutische proeven, van klinische farmacologische proeven en van klinische proeven naar de werkzaamheid en de veiligheid worden erin opgenomen. Een synopsis van de afzonderlijke proeven is vereist.
  De samengevatte klinische informatie wordt in de volgende volgorde weergegeven :
  - samenvatting van het biofarmaceutische onderzoek en de betrokken analysemethoden;
  - samenvatting van de klinische farmacologische proeven;
  - samenvatting van de klinische proeven naar de werkzaamheid;
  - samenvatting van de klinische proeven naar de veiligheid;
  - synopsissen van de afzonderlijke proeven.
  III. MODULE 3 : CHEMISCHE, FARMACEUTISCHE EN BIOLOGISCHE INFORMATIE OVER GENEESMIDDELEN DIE CHEMISCHE EN/OF BIOLOGISCHE ACTIEVE SUBSTANTIES BEVATTEN.
  3.1. Vorm en indeling.
  De algemene structuur van module 3 is als volgt :
  - inhoudsopgave;
  - gegevens;
  - actieve substantie;
  algemene informatie :
  - nomenclatuur;
  - structuur;
  - algemene eigenschappen;
  fabricage :
  - fabrikant(en);
  - beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking;
  - controle van materialen;
  - controle van cruciale stappen en tussenproducten;
  - procesvalidatie en/of -evaluatie;
  - ontwikkeling van het fabricageprocédé;
  typering :
  - opheldering van de structuur en van andere kenmerken;
  - verontreinigingen;
  controle van de actieve substantie :
  - specificatie;
  - analyseprocedures;
  - validatie van analyseprocedures;
  - analyses van fabricagepartijen;
  - motivering van specificatie;
  referentienormen of -materialen;
  sluitsysteem van de verpakking;
  houdbaarheid :
  - samenvatting en conclusies over de houdbaarheid;
  - houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsverbintenis;
  - gegevens over de houdbaarheid;
  - eindproduct :
  beschrijving en samenstelling van het geneesmiddel;
  farmaceutische ontwikkeling :
  - bestanddelen van het geneesmiddel :
  - actieve substantie;
  - excipiënten;
  - geneesmiddel :
  - ontwikkeling van de formulering;
  - overmaten;
  - fysisch-chemische en biologische kenmerken;
  - ontwikkeling van het fabricageprocédé;
  - sluitsysteem van de verpakking;
  - microbiologische eigenschappen;
  - verenigbaarheid;
  fabricage :
  - fabrikant(en);
  - formule van fabricagepartij;
  - beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking;
  - controle van cruciale stappen en tussenproducten;
  - procesvalidatie en/of -evaluatie;
  controle van de excipiënten :
  - specificaties;
  - analyseprocedures;
  - validatie van analyseprocedures;
  - motivering van specificaties;
  - excipiënten van menselijke of dierlijke oorsprong;
  - nieuwe excipiënten;
  controle van eindproduct :
  - specificatie(s);
  - analyseprocedures;
  - validatie van analyseprocedures;
  - analyses van fabricagepartijen;
  - typering van verontreinigingen;
  - motivering van specificatie(s);
  referentienormen of -materialen;
  sluitsysteem van de verpakking;
  houdbaarheid :
  - samenvatting en conclusie over de houdbaarheid;
  - houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsverbintenis;
  - gegevens over de houdbaarheid;
  - aanhangsels :
  - faciliteiten en uitrusting (uitsluitend voor biologische geneesmiddelen);
  - veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal;
  - excipiënten;
  - aanvullende informatie Europese Gemeenschap :
  - procesvalidatieschema voor het geneesmiddel;
  - medische instrumenten;
  - geschiktheidscertificaat of -certificaten;
  -geneesmiddelen die materialen van dierlijke en/of menselijke oorsprong bevatten of in het fabricageprocédé waarvan deze worden gebruikt (TSE-procedure);
  - literatuurverwijzingen.
  3.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen.
  (1) De te verstrekken chemische, farmaceutische en biologische gegevens bevatten voor de actieve substantie(s) en voor het eindproduct alle relevante informatie over de ontwikkeling, het fabricageprocédé, de typering en kenmerken, de verrichtingen en eisen betreffende de kwaliteitscontrole en de houdbaarheid, en bevatten een beschrijving van de samenstelling en de aanbiedingsvorm van het eindproduct.
  (2) Er worden twee belangrijke informatiereeksen verstrekt, de ene betreffende de actieve substantie(s) en de andere betreffende het eindproduct.
  (3) In deze module wordt bovendien uitvoerige informatie gegeven over de grondstoffen en basismaterialen die bij de verrichtingen voor de vervaardiging van de actieve substantie(s) worden gebruikt en over de excipiënten die in de formulering van het eindproduct zijn opgenomen.
  (4) Alle procedures en methoden die worden toegepast om de actieve substantie en het eindproduct te vervaardigen en te controleren worden uitvoerig genoeg beschreven om bij op verzoek van het FAGG uitgevoerde controles te kunnen worden herhaald. Alle onderzoeksprocedures zijn in overeenstemming met de stand van de wetenschappelijke vooruitgang op dat moment en zijn gevalideerd. Er worden resultaten van validatieonderzoek verstrekt. Indien de onderzoeksprocedures in de Europese Farmacopee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar een of meer monografieën en algemene hoofdstukken.
  (5) De monografieën van de Europese Farmacopee zijn toepasselijk voor alle daarin voorkomende substanties, preparaten en farmaceutische vormen. Voor de overige substanties kunnen andere farmacopees of monografieën goedgekeurd worden. Indien echter een materiaal in de Europese Farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee is bereid volgens een methode die verontreinigingen kan achterlaten die in de monografie van de farmacopee niet worden gecontroleerd, moeten deze verontreinigingen en hun maximale tolerantiewaarden worden vermeld en moet een geschikte testprocedure worden beschreven. In gevallen waarin een specificatie in een monografie van de Europese Farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee ontoereikend zou kunnen zijn om de kwaliteit van de stof te garanderen, kan het FAGG adequatere specificaties van de houder van de VHB verlangen. Het FAGG brengt de voor de farmacopee in kwestie verantwoordelijke instanties op de hoogte. De houder van de VHB verstrekt de instanties van die farmacopee de bijzonderheden van de aangewezen ontoereikendheid alsmede de aangebrachte aanvullende specificaties. Indien de analyseprocedures in de Europese Farmacopee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving in elke relevante rubriek vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar een of meer monografieën en algemene hoofdstukken.
  (6) Indien grondstoffen en basismaterialen, een of meer actieve substanties of een of meer excipiënten noch in de Europese Farmacopee noch in een andere goedgekeurde farmacopee worden beschreven, kan worden aanvaard dat de monografie van een officiële farmacopee van een derde land wordt gevolgd. In dat geval legt de aanvrager een kopie van de monografie over, vergezeld van de validatie van de analyseprocedures in de monografie en, indien van toepassing, van een vertaling.
  (7) Indien over de actieve substantie en/of een basismateriaal en grondstof of een of meer excipiënten een monografie van de Europese Farmacopee is opgesteld, kan de aanvrager een geschiktheidscertificaat aanvragen dat, indien het door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit wordt verleend, in de desbetreffende rubriek van deze module wordt opgenomen. Deze goedkeuringscertificaten inzake de monografie van de Europese Farmacopee worden geacht de relevante gegevens van de in deze module beschreven corresponderende rubrieken te vervangen. De fabrikant geeft de aanvrager schriftelijk de verzekering dat het fabricageprocédé niet is gewijzigd sinds het verlenen van het goedkeuringscertificaat door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit.
  (8) Voor een duidelijk omschreven actieve substantie kan de fabrikant van de actieve substantie of de aanvrager ervoor zorgen dat de fabrikant van de actieve substantie :
  i) een gedetailleerde beschrijving van het fabricageprocédé;
  ii) de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage en;
  iii) de procesvalidatie;
  als basisdossier actieve substantie rechtstreeks, in een afzonderlijk document aan het FAGG zendt. In dat geval verstrekt de fabrikant de aanvrager alle gegevens die laatstgenoemde nodig kan hebben om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich te nemen. De fabrikant bevestigt de aanvrager schriftelijk dat hij waarborgt dat de verschillende fabricagepartijen een constante samenstelling zullen hebben en dat hij het fabricageprocédé of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen. Documenten en gegevens ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke verandering worden aan het FAGG verstrekt; deze documenten en gegevens worden ook aan de aanvrager verstrekt wanneer zij het open gedeelte van het basisdossier betreffen.
  (9) Specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën (materiaal afkomstig van herkauwers) : bij elke stap van het fabricageprocédé toont de aanvrager aan dat het gebruikte materiaal in overeenstemming is met de door de Europese Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan. Dat aan genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aangetoond door (bij voorkeur) een door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit verleend geschiktheidscertificaat inzake de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee te verstrekken of door wetenschappelijke gegevens te verstrekken die dit bewijzen.
  (10) Voor vreemd materiaal wordt informatie verstrekt waarin het risico van de potentiële besmetting met vreemd materiaal wordt beoordeeld, ongeacht of dit niet-viraal of viraal is, overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren en de desbetreffende algemene monografie en het algemene hoofdstuk van de Europese Farmacopee.
  (11) Bijzondere apparatuur die mogelijkerwijs in een fase van het fabricageprocédé en bij de controleverrichtingen voor het geneesmiddel wordt gebruikt, wordt voldoende nauwkeurig beschreven.
  (12) Indien van toepassing en indien noodzakelijk, wordt een CE-markering verstrekt die uit hoofde van het koninklijk besluit van 18 maart 1999 betreffende medische hulpmiddelen/Richtlijn 93/42/EG betreffende medische hulpmiddelen vereist is.
  Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed :
  3.2.1. Actieve substanties.
  3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en basismaterialen.
  a) Er wordt informatie gegeven over de nomenclatuur van de actieve substantie, waaronder de aanbevolen algemene internationale benaming (International Non-proprietary Name, INN), de naam in de Europese Farmacopee (indien van belang) en de chemische naam of namen.
  De structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de molecuulformule en de relatieve molecuulmassa worden vermeld. Voor biotechnologische geneesmiddelen worden in voorkomend geval de schematische aminozuursequentie en de relatieve molecuulmassa vermeld.
  Er wordt een lijst verstrekt van de fysisch-chemische kenmerken en andere relevante kenmerken van de actieve substantie, met inbegrip van de biologische activiteit van biologische geneesmiddelen.
  b) In deze bijlage worden onder " grondstoffen " verstaan alle materialen waaruit de actieve substantie wordt vervaardigd of geëxtraheerd.
  Voor biologische geneesmiddelen worden onder " grondstoffen " verstaan alle substanties van biologische oorsprong, zoals micro-organismen, organen en weefsels van plantaardige of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed of plasma) van menselijke of dierlijke oorsprong, en biotechnologische celpreparaten (celsubstraten, ongeacht of zij recombinant zijn of niet, met inbegrip van primaire cellen).
  Een biologisch geneesmiddel is een geneesmiddel waarvan de actieve substantie een biologische substantie is. Een biologische substantie is een substantie die geproduceerd wordt door of geëxtraheerd wordt uit een biologische bron en waarvan de typering en de bepaling van de kwaliteit alleen kan plaatsvinden aan de hand van een combinatie van fysisch-chemisch-biologische proeven, gecombineerd met het productieprocédé en de beheersing ervan. De volgende geneesmiddelen moeten als biologische geneesmiddelen worden beschouwd : immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed of van menselijk plasma bereide geneesmiddelen, als gedefinieerd in 51 van dit besluit; geneesmiddelen waarop punt 1 van de bijlage bij bovenvermelde Verordening (EEG) nr. 726/2004 betrekking heeft; geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, als gedefinieerd in deel IV van deze bijlage.
  Alle andere substanties die voor de vervaardiging of extractie van de actieve substantie(s) worden gebruikt maar waarvan deze actieve substanties niet rechtstreeks worden afgeleid, zoals reagentia, kweekmedia, serum van kalverfoetussen, additieven, buffers ten behoeve van chromatografie enz., worden " basismaterialen " genoemd.
  3.2.1.2. Fabricageprocédé van de actieve substantie(s).
  a) De beschrijving van het fabricageprocédé van de actieve substantie vormt de verplichting van de aanvrager voor de vervaardiging van de actieve substantie. Om het fabricageprocédé en de procesbewaking doeltreffend te beschrijven, wordt passende informatie verstrekt overeenkomstig de door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling gepubliceerde richtsnoeren.
  b) Alle voor de vervaardiging van de actieve substanties benodigde materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik ervan.
  De basismaterialen worden vermeld en hun kwaliteit en de controle erop wordt eveneens gedocumenteerd.
  Van elke fabrikant, met inbegrip van loonfabrikanten, worden de naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle bij de fabricage en de controles betrokken voorgestelde productielocaties en faciliteiten vermeld.
  c) Voor biologische geneesmiddelen gelden de volgende aanvullende eisen :
  De herkomst en de bewerking van de grondstoffen wordt beschreven en gedocumenteerd.
  Met betrekking tot de specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën moet de aanvrager aantonen dat de actieve substantie in overeenstemming is met de door de Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan.
  Wanneer celbanken worden gebruikt, wordt aangetoond dat de celkarakteristieken bij de overgang naar het productieprocédé en daarna onveranderd zijn gebleven.
  De entmaterialen, celbanken, serum- of plasmapools en andere materialen van biologische oorsprong en, indien mogelijk, de materialen waaruit deze zijn verkregen, worden onderzocht op vreemd materiaal.
  Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is, mag het betrokken materiaal alleen worden gebruikt wanneer de verdere behandeling van het product de verwijdering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit moet worden aangetoond.
  Indien mogelijk vindt de productie van vaccins plaats met behulp van een zaailotsysteem en op basis van bekende celbanken. Voor bacteriële en virale vaccins worden de kenmerken van het infectieuze materiaal bij het entmateriaal aangetoond. Daarnaast wordt voor levende vaccins de stabiliteit van de verzwakkingskarakteristieken bij het entmateriaal aangetoond; als dit niet afdoende kan gebeuren, worden de verzwakkingskarakteristieken ook tijdens de productiefase aangetoond.
  Voor uit menselijk bloed of uit menselijk plasma bereide geneesmiddelen worden de herkomst en de criteria en procedures voor verzameling, vervoer en bewaring van de grondstof overeenkomstig deel III van deze bijlage beschreven en gedocumenteerd.
  De fabricagefaciliteiten en -uitrusting worden beschreven.
  d) In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over bij elke cruciale stap uitgevoerde controles en acceptatiecriteria, over de kwaliteit en de controle van tussenproducten en over procesvalidatie en/of beoordelingsonderzoeken.
  e) Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is, mag het betrokken materiaal alleen worden gebruikt wanneer de verdere behandeling van het product de verwijdering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit wordt aangetoond in de rubriek betreffende de virale veiligheidsbeoordeling.
  f) De belangrijke wijzigingen van het fabricageprocédé tijdens de ontwikkeling en/of de vervaardiging op de fabricagelocatie van de actieve substantie worden beschreven en besproken.
  3.2.1.3. Typering van de actieve substanties.
  Er worden gegevens verstrekt waaruit de structuur en andere kenmerken van de actieve substantie(s) blijken.
  Ook wordt de structuur van de actieve substantie(s) bevestigd op basis van fysisch-chemische en/of immunochemische en/of biologische methoden, en wordt informatie verstrekt over verontreinigingen.
  3.2.1.4. Controle van de actieve substanties.
  Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties die gebruikt worden voor de routinecontrole van de actieve substanties, alsook een motivering van de keuze voor deze specificaties, analysemethoden en hun validatie.
  Ook worden de resultaten gegeven van controles van afzonderlijke partijen die tijdens de ontwikkeling zijn gefabriceerd.
  3.2.1.5. Referentienormen of -materialen.
  De referentiepreparaten en -normen worden gedetailleerd aangeduid en beschreven. In voorkomend geval wordt chemisch en biologisch referentiemateriaal van de Europese Farmacopee gebruikt.
  3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de actieve substantie.
  De verpakking en het sluitsysteem of de sluitsystemen worden beschreven, waarbij hun specificaties worden vermeld.
  3.2.1.7. Houdbaarheid van de actieve substanties.
  a) De soorten proeven die zijn uitgevoerd, de gebruikte protocollen en de onderzoeksresultaten worden samengevat.
  b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsonderzoeken, met inbegrip van informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn om de gegevens te verkrijgen en de validatie van deze procedures, worden in een passende vorm weergegeven.
  c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsverbintenis worden verstrekt.
  3.2.2. Eindproduct.
  3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct.
  Het eindproduct en de samenstelling ervan worden beschreven. Deze informatie omvat een beschrijving van de farmaceutische vorm en samenstelling, met alle bestanddelen van het eindproduct, de hoeveelheden ervan per eenheid en de functie van de bestanddelen, van :
  - de actieve substantie(s);
  - het bestanddeel of de bestanddelen van de excipiënten, ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, excipiënten, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaak- en geurstoffen enz.;
  - de bestanddelen van het omhulsel van het geneesmiddel die met het middel worden ingenomen of anderszins aan de patiënt worden toegediend (harde capsules, zachte capsules, capsules voor rectale toediening, dragees, met films omhulde dragees enz.);
  - deze gegevens worden aangevuld met alle relevante gegevens over het soort verpakking en, in voorkomend geval, over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden verstrekt.
  Onder " algemeen gebruikelijke termen " ter aanduiding van de bestanddelen van geneesmiddelen worden, onverminderd de overige gegevens bedoeld in artikel 5, § 2, 3) van dit besluit verstaan :
  - bij substanties die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het geval is, in een andere goedgekeurde farmacopee voorkomen : de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende monografie, waarbij naar de betrokken farmacopee wordt verwezen;
  - bij andere substanties : de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene internationale benaming (INN) of, zo deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; substanties zonder algemene internationale benaming en zonder exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden;
  - bij kleurstoffen : het " E-nummer ", zoals dat aan deze stoffen is toegekend bij koninklijk besluit van 9 oktober 1996 betreffende kleurstoffen die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt/Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december 1977 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegd aan geneesmiddelen om deze te kleuren en/of Richtlijn 94/36/EG van het Europees Parlement en de Raad van 30 juni 1994 inzake kleurstoffen die in levensmiddelen mogen worden gebruikt.
  Ter aanduiding van de " kwantitatieve samenstelling " van de actieve substantie(s) van de eindproducten wordt, naar gelang van de farmaceutische vorm, voor elke actieve substantie het gewicht of het aantal eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij per doseringseenheid hetzij per gewichts- of volume-eenheid.
  Actieve substanties die aanwezig zijn in de vorm van verbindingen of derivaten, worden kwantitatief aangeduid volgens hun totale gewicht, en indien nodig of relevant, volgens het gewicht van het werkzame deel of de werkzame delen van het molecule.
  Voor geneesmiddelen die een actieve substantie bevatten waarvoor voor het eerst een aanvraag tot VHB wordt ingediend, wordt de kwantitatieve opgave van een actieve substantie die een zout of hydraat is, systematisch uitgedrukt in termen van het gewicht van het werkzame deel of de werkzame delen in het molecule. Voor alle geneesmiddelen waarvoor later een VHB wordt verleend, wordt de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde actieve substantie op dezelfde wijze aangegeven.
  Voor substanties die niet moleculair kunnen worden gedefinieerd, worden eenheden van biologische activiteit gebruikt.
  Indien de Wereldgezondheidsorganisatie een internationale eenheid van biologische activiteit heeft gedefinieerd, wordt deze gebruikt. Indien geen internationale eenheid is gedefinieerd, worden de eenheden van biologische activiteit zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de activiteit van de substanties door, in voorkomend geval, de eenheden van de Europese Farmacopee te gebruiken.
  3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling.
  In deze rubriek wordt informatie gegeven over proeven die in de ontwikkelingsfase zijn uitgevoerd om vast te stellen dat de doseringsvorm, de formulering, het fabricageprocédé, het sluitsysteem van de verpakking, de microbiologische eigenschappen en de gebruiksaanwijzingen passend zijn voor het in het aanvraagdossier voor een VHB vermelde beoogde gebruik.
  In deze rubriek worden niet de overeenkomstig de specificaties uitgevoerde routinecontroles beschreven. De cruciale parameters van de formulering en de eigenschappen van het procédé die de reproduceerbaarheid van fabricagepartijen, de prestaties van het geneesmiddel en de kwaliteit van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden, worden aangeduid en beschreven. Voor aanvullende ondersteunende gegevens wordt in voorkomend geval verwezen naar de desbetreffende rubrieken van module 4 (verslagen van niet klinische proeven) en module 5 (klinische proeven) van het aanvraagdossier voor een VHB.
  a) Er wordt documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van de actieve substantie met excipiënten en de van wezenlijk belang zijnde fysisch-chemische kenmerken van de actieve substantie die de prestaties van het eindproduct kunnen beïnvloeden of de onderlinge verenigbaarheid van verschillende actieve substanties in geval van combinatieproducten.
  b) Er wordt documentatie opgenomen over de keuze van de excipiënten, in het bijzonder in verband met de functies en de concentratie van de verschillende excipiënten.
  c) De ontwikkeling van het eindproduct wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik.
  d) Eventuele overmaten in de formulering(en) moeten worden gerechtvaardigd.
  e) Ten aanzien van de fysisch-chemische en biologische kenmerken wordt elke parameter die van belang is voor de prestatie van het eindproduct behandeld en gedocumenteerd.
  f) Er wordt informatie verstrekt over de selectie en de optimalisering van het fabricageprocédé en over verschillen tussen de fabricageprocédés die zijn gebruikt voor de vervaardiging van cruciale klinische fabricagepartijen en het procédé dat wordt gebruikt voor de vervaardiging van het voorgestelde eindproduct.
  g) Er wordt documentatie opgenomen over de geschiktheid van de voor opslag, verzending en gebruik van het eindproduct gebruikte verpakking en het sluitsysteem ervan. Mogelijk moet ook aandacht worden besteed aan een mogelijke interactie tussen het geneesmiddel en de verpakking.
  h) De microbiologische eigenschappen van de doseringsvorm in verband met niet-steriele en steriele producten moeten in overeenstemming zijn met de Europese Farmacopee en worden volgens de voorschriften ervan gedocumenteerd.
  i) Om passende en ondersteunende informatie voor de etikettering te verstrekken, wordt documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van het eindproduct met oplosmiddelen voor reconstitutie of met toedieningshulpmiddelen.
  3.2.2.3. Fabricageprocédé van het eindproduct.
  a) De krachtens artikel 5, § 2, 5), van dit besluit bij de aanvraag tot VHB gevoegde beschrijving van de fabricagewijze geeft een adequate synopsis van de aard van de verrichte handelingen.
  Hiertoe bevat de beschrijving ten minste het volgende :
  - een vermelding van de verschillende fabricagestappen, met inbegrip van de procesbewaking en de daarbij geldende acceptatiecriteria, zodat beoordeeld kan worden of de voor de vervaardiging van de farmaceutische vorm gebruikte procédés niet kunnen leiden tot kwaliteitsverlies van de bestanddelen;
  - in geval van continuproductie : alle bijzonderheden over de waarborgen voor de homogeniteit van het eindproduct;
  - experimentele proeven die, indien een niet-standaardfabricagemethode is toegepast of indien dit essentieel is voor het product, van het fabricageprocédé valideren;
  - voor steriele geneesmiddelen : de bijzonderheden van de gebruikte sterilisatieprocédés en/of aseptische procedures;
  - een gedetailleerde samenstelling van de fabricagepartij.
  Van elke fabrikant, met inbegrip van toeleveranciers, worden de naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle voorgestelde productielocaties en faciliteiten vermeld die bij de fabricage en de controles zijn betrokken.
  b) Er worden gegevens verstrekt over de controles van tussenproducten die tijdens het fabricageprocédé kunnen worden verricht om de consistentie van het productieprocédé te waarborgen.
  Deze controles zijn essentieel om te verifiëren dat het geneesmiddel met de formule overeenkomt wanneer de aanvrager bij wijze van uitzondering voor de controle van het eindproduct een analysemethode voorstelt die niet de kwantitatieve analyse van alle actieve substanties (of van alle bestanddelen van de excipiënt waarvoor dezelfde eisen gelden als voor de actieve substanties) omvat.
  Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwaliteitscontrole van het eindproduct, met name wanneer het geneesmiddel in belangrijke mate wordt bepaald door de wijze van vervaardiging.
  c) De validatieonderzoeken naar de cruciale stappen of de kritische kwantitatieve analyses die tijdens het fabricageprocédé zijn uitgevoerd, worden beschreven en gedocumenteerd en de resultaten ervan worden opgenomen.
  3.2.2.4. Controle van de excipiënten.
  a) Alle voor de fabricage van de excipiënten benodigde materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik ervan.
  De kleurstoffen moeten in alle gevallen voldoen aan de eisen van bovenvermeld besluit van 9 oktober 1996/bovenvermelde Richtlijnen 78/25/EEG en/of 94/36/EG. Bovendien moeten de kleurstoffen voldoen aan de in het koninklijk besluit van 14 juli 1997 betreffende zuiverheidseisen voor additieven die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt/Richtlijn 95/45/EG van de Commissie van 26 juli 1995 houdende vaststelling van bijzondere zuiverheidseisen voor additieven die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt, vastgestelde zuiverheidseisen.
  b) Van elke excipiënt worden de specificaties en hun motiveringen vermeld. De analyseprocedures worden beschreven en naar behoren gevalideerd.
  c) Specifieke aandacht wordt besteed aan excipiënten van menselijke of dierlijke oorsprong.
  Ten aanzien van specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën toont de aanvrager ook voor excipiënten aan dat het geneesmiddel vervaardigd is in overeenstemming met de door de Europese Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan.
  Dat aan genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aangetoond door (bij voorkeur) een goedkeuringscertificaat inzake de desbetreffende monografie inzake overdraagbare spongiforme encefalopathieën van de Europese Farmacopee te verstrekken of door wetenschappelijke gegevens te verstrekken die dit bewijzen.
  d) Nieuwe excipiënten.
  Van excipiënten die voor de eerste keer in een geneesmiddel worden gebruikt of die via een nieuwe wijze van toediening worden gebruikt, worden alle bijzonderheden gegeven betreffende de fabricage, de typering en de controles, waarbij wordt verwezen naar niet-klinische en klinische ondersteunende gegevens over de veiligheid, overeenkomstig de eerder beschreven vorm voor actieve substanties.
  Er wordt een document met de uitvoerige chemische, farmaceutische en biologische informatie ingediend. Deze informatie wordt weergegeven in de volgorde die is aangegeven in de rubriek van module 3 betreffende de actieve substanties.
  De informatie over nieuwe excipiënten kan worden weergegeven als op zichzelf staand document in de in de vorige alinea's beschreven vorm. Indien de aanvrager niet de fabrikant is van de nieuwe excipiënt, wordt het genoemde op zichzelf staande document aan de aanvrager ter beschikking gesteld zodat hij dit kan indienen bij het FAGG.
  In module 4 van het dossier wordt aanvullende informatie over proeven naar de toxiciteit van de nieuwe excipiënt opgenomen.
  Klinische proeven worden beschreven in module 5.
  3.2.2.5. Controle van het eindproduct.
  Voor de controle van het eindproduct worden onder een fabricagepartij van een geneesmiddel verstaan alle eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm die zijn vervaardigd van dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde reeks fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval van een continu productieproces, alle eenheden die in een bepaalde tijdsspanne zijn vervaardigd.
  Tenzij hiervoor gegronde redenen aanwezig zijn, mogen de maximaal aanvaardbare afwijkingen van de actieve substanties in het eindproduct op het moment van de fabricage niet meer bedragen dan + 5 %.
  Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties, de keuze voor deze specificaties wordt gemotiveerd (op het moment van in de handel brengen en tijdens de houdbaarheidstermijn) en er wordt uitvoerige informatie gegeven over de analysemethoden en hun validatie.
  3.2.2.6. Referentienormen of -materialen.
  De voor de controle van het eindproduct gebruikte referentiepreparaten en -normen worden aangeduid en uitvoerig beschreven, indien deze niet eerder in de rubriek betreffende de actieve substantie zijn opgenomen.
  3.2.2.7. Verpakking en sluitsysteem van het eindproduct.
  De verpakking en het sluitsysteem worden beschreven, waarbij alle materialen van de primaire verpakking en hun specificaties worden vermeld. De specificaties omvatten een beschrijving en aanduiding. Methoden (met validatie) die niet in een farmacopee zijn opgenomen worden in voorkomend geval bijgesloten.
  Voor niet-functionele materialen van de buitenverpakking volstaat een beknopte beschrijving. Over functionele materialen van de buitenverpakking wordt aanvullende informatie verstrekt.
  3.2.2.8. Houdbaarheid van het eindproduct.
  a) De soorten proeven die zijn uitgevoerd, de gebruikte protocollen en de onderzoeksresultaten worden samengevat.
  b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsproeven, met inbegrip van informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn om de gegevens te verkrijgen en de validatie van deze procedures, worden in een passende vorm weergegeven; voor vaccins wordt, waar nodig, informatie over de cumulatieve houdbaarheid verstrekt.
  c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsverbintenis worden verstrekt.
  IV. MODULE 4 : VERSLAGEN VAN NIET-KLINISCHE PROEVEN.
  4.1. Vorm en indeling.
  De algemene structuur van module 4 is als volgt :
  - inhoudsopgave;
  - verslagen van proeven :
  - farmacologie :
  - - primaire farmacodynamiek;
  - - secundaire farmacodynamiek;
  - - veiligheidsfarmacologie;
  - - farmacodynamische interacties;
  - farmacokinetiek :
  - - analysemethoden en validatieverslagen;
  - - absorptie;
  - - distributie;
  - - metabolisme;
  - - excretie;
  - - farmacokinetische interacties (niet-klinisch);
  - - andere farmacokinetische proeven;
  - toxicologie :
  - - toxiciteit bij eenmalige toediening;
  - - toxiciteit bij herhaalde toediening;
  - genotoxiciteit :
  - - in vitro;
  - - in vivo (met inbegrip van ondersteunende toxicokinetische beoordelingen);
  - carcinogeniciteit :
  - - langetermijnproeven;
  - - korte- of middellangetermijnproeven;
  - - overige proeven;
  - voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit :
  - - vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling;
  - - embryonale en foetale ontwikkeling;
  - - prenatale en postnatale ontwikkeling;
  - - proeven waarbij de nakomelingen (jonge dieren) geneesmiddelen toegediend krijgen en/of nader worden beoordeeld;
  - - lokale tolerantie;
  - overige toxicologische proeven :
  - - antigeniciteit;
  - - immunotoxiciteit;
  - - mechanistische proeven;
  - - verslaving;
  - - metabolieten;
  - - verontreinigingen;
  - - overige;
  - literatuurverwijzingen.
  4.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen.
  Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed :
  1) Uit het farmacologische en toxicologische onderzoek moet het volgende blijken :
  a) de mogelijke toxiciteit van het product en eventuele gevaarlijke of ongewenste toxische effecten die bij de voorgestelde gebruiksvoorwaarden bij de mens kunnen optreden; bij de beoordeling hiervan wordt rekening gehouden met de betrokken pathologische aandoening;
  b) de farmacologische eigenschappen van het product, in verband met het voorgestelde gebruik bij de mens in kwalitatief en kwantitatief opzicht. Alle resultaten moeten betrouwbaar zijn en algemene geldigheid bezitten. Voorzover zulks zinvol is, worden bij het uitwerken van de methoden van onderzoek en bij de evaluatie van de resultaten wiskundige en statistische methoden gebruikt.
  Bovendien is het noodzakelijk de klinische informatie te verstrekken omtrent het mogelijke therapeutische en toxicologische potentieel van het product.
  2) Voor biologische geneesmiddelen, zoals immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen, kan het nodig zijn de in deze module vermelde eisen voor bepaalde producten aan te passen; de aanvrager moet dan ook een motivering geven voor het uitgevoerde onderzoeksprogramma.
  Bij de vaststelling van het onderzoeksprogramma wordt rekening gehouden met het volgende : alle proeven waarbij herhaalde toediening van het product nodig is, worden zodanig opgezet dat rekening wordt gehouden met de mogelijke inductie van en storing door antilichamen; bestudering van de voortplantingsfunctie, van embryonale/foetale en perinatale toxiciteit, van het mutagene potentieel en van het carcinogene potentieel wordt overwogen. Wanneer de verdachte stof niet een actieve substantie, maar een ander bestanddeel is, kan het onderzoek worden vervangen door validatie van de verwijdering van deze stof.
  3) Van een voor het eerst op farmaceutisch gebied gebruikte excipiënt worden de toxicologische en farmacokinetische eigenschappen bestudeerd.
  4) Wanneer een mogelijkheid bestaat dat het geneesmiddel tijdens de opslag in aanzienlijke mate wordt afgebroken, wordt rekening gehouden met de toxicologische eigenschappen van afbraakproducten.
  4.2.1. Farmacologie.
  Op tweeërlei wijze wordt farmacologisch onderzoek verricht.
  - Ten eerste worden de werkingen in verband met het voorgestelde therapeutische gebruik doeltreffend onderzocht en beschreven. Waar mogelijk worden erkende en gevalideerde kwantitatieve analyses toegepast, zowel in vivo als in vitro. Nieuwe onderzoekstechnieken worden zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn. De resultaten worden kwantitatief uitgedrukt waarbij bijvoorbeeld dosiseffectcurves, tijd-effectcurves en dergelijke worden gebruikt. Waar mogelijk worden de gegevens vergeleken met gegevens over een of meer substanties met een gelijkwaardige therapeutische werking.
  - Ten tweede onderzoekt de aanvrager de mogelijke ongewenste farmacodynamische effecten van de substantie op fysiologische functies. Deze proeven worden uitgevoerd bij blootstelling aan het verwachte therapeutische bereik en meer. De onderzoekstechnieken worden, tenzij het standaardprocedures betreft, zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de onderzoeker toont hun validiteit aan. Elke vermoede wijziging van de reacties als gevolg van de herhaalde toediening van de substantie wordt onderzocht.
  In verband met de farmacodynamische interactie van geneesmiddelen kunnen combinaties van actieve substanties op grond van hetzij farmacologische premissen hetzij indicaties van de therapeutische werking worden onderzocht. In het eerste geval worden bij het farmacodynamische onderzoek de interacties aangetoond die de combinatie waardevol maken voor therapeutisch gebruik. In het tweede geval, waarin met therapeutisch onderzoek wordt gestreefd naar wetenschappelijke rechtvaardiging van de combinatie, wordt nagegaan of de van de combinatie verwachte effecten kunnen worden aangetoond bij dieren en wordt ten minste het belang van eventuele neveneffecten onderzocht.
  4.2.2. Farmacokinetiek.
  Farmacokinetiek is het onderzoek naar de veranderingen die de actieve substantie en de metabolieten ervan in het organisme ondergaan. Zij omvat het onderzoek naar absorptie, distributie, metabolisme (biologische omzetting) en excretie van deze substanties.
  De bestudering van deze verschillende fasen kan hoofdzakelijk geschieden met fysische, met chemische of mogelijk met biologische methoden, en door waarneming van de feitelijke farmacodynamische werking van de substantie zelf.
  De gegevens betreffende de distributie en de eliminatie zijn noodzakelijk in alle gevallen waarbij deze gegevens onmisbaar zijn om de dosering bij de mens te bepalen, voor chemotherapeutische substanties (antibiotica enz.) en voor substanties waarvan het gebruik op niet-farmacodynamische effecten berust (talrijke middelen voor het stellen van de diagnose enz.).
  Ook kunnen proeven in vitro worden uitgevoerd met als voordeel dat menselijk materiaal wordt gebruikt ter vergelijking met dierlijk materiaal (eiwitbinding, metabolisme, interactie tussen geneesmiddelen).
  Alle farmacologisch actieve substanties worden farmacokinetisch onderzocht.
  Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en overeenkomstig deze bijlage bestudeerde substanties kan het farmacokinetische onderzoek achterwege blijven indien het toxicologische onderzoek en het klinische onderzoek dit rechtvaardigen.
  De opzet van het farmacokinetische programma moet vergelijking en extrapolatie van gegevens over dieren en mensen mogelijk maken.
  4.2.3. Toxicologie.
  a) Toxiciteit bij eenmalige toediening.
  Onder onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening wordt verstaan een kwalitatieve en kwantitatieve bestudering van de toxiciteitsverschijnselen die zich kunnen voordoen na eenmalige toediening van de actieve substantie(s) van het geneesmiddel in de mengverhouding en de fysischchemische toestand waarin zij in het geneesmiddel aanwezig zijn.
  Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening wordt overeenkomstig de door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling gepubliceerde desbetreffende richtsnoeren uitgevoerd.
  b) Toxiciteit bij herhaalde toediening.
  Het onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening heeft tot doel de fysiologische en/of anatomisch-pathologische veranderingen bij herhaalde toediening van de onderzochte actieve substantie of combinaties van actieve substanties vast te stellen en te bepalen hoe deze veranderingen in verband staan met de dosering.
  Over het algemeen is het wenselijk twee proeven uit te voeren : een kortetermijnonderzoek dat twee tot vier weken beslaat en een langetermijnonderzoek. De duur van het langetermijnonderzoek is afhankelijk van de voorwaarden voor klinisch gebruik. Dit heeft tot doel de mogelijke bijwerkingen te beschrijven waarin in klinische proeven aandacht moet worden besteed. De duur is vastgelegd in de desbetreffende richtsnoeren die het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling heeft gepubliceerd.
  c) Genotoxiciteit.
  Het onderzoek naar het mutagene en clastogene potentieel heeft tot doel vast te stellen of een substantie wijzigingen in het genetische materiaal van individuen of cellen kan veroorzaken.
  Mutagene substanties kunnen een gezondheidsrisico inhouden omdat blootstelling aan een mutagen een mutatie van de genetische identiteit tot gevolg kan hebben, met de mogelijkheid van geërfde aandoeningen en het risico van somatische mutaties, inclusief die welke kanker veroorzaken. Dit onderzoek is voor elke nieuwe substantie verplicht.
  d) Carcinogeniciteit.
  In de volgende gevallen wordt normaliter onderzoek naar de carcinogene werking gedaan :
  1. Dit onderzoek is verplicht voor geneesmiddelen waarvan het verwachte klinische gebruik een langdurige periode van het leven van de patiënt beslaat (hetzij door voortdurend gebruik of door herhaald gebruik met tussenpozen).
  2. Dit onderzoek wordt aanbevolen voor geneesmiddelen waarvan een carcinogeen potentieel wordt gevreesd, bijvoorbeeld op grond van geneesmiddelen van dezelfde klasse of met een gelijkwaardige structuur, of op grond van bewijsmateriaal van proeven naar de toxiciteit bij herhaalde toediening.
  3. Proeven met duidelijk genotoxische verbindingen zijn niet nodig, aangezien deze geacht worden interspecifieke carcinogenen te zijn, die een gevaar voor de mens inhouden. Indien een dergelijk geneesmiddel bedoeld is om chronisch aan mensen te worden toegediend, kan een chronisch onderzoek nodig zijn om vroegtijdig gezwelverwekkende effecten vast te stellen.
  e) Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit.
  Er wordt passend onderzoek gedaan naar de mogelijke schadelijke gevolgen voor de voortplantingsfunctie van man of vrouw en voor de nakomelingen.
  Dit onderzoek omvat de bestudering van de effecten voor de voortplantingsfunctie van volwassen mannen en vrouwen, de bestudering van de toxische en de teratogene effecten in alle ontwikkelingsstadia van de conceptie tot de seksuele rijpheid en de bestudering van latente effecten indien het geneesmiddel in kwestie tijdens de zwangerschap aan vrouwen is toegediend.
  Het achterwege laten van dit onderzoek moet afdoende worden gemotiveerd.
  Afhankelijk van het vermelde gebruik van het geneesmiddel kunnen aanvullende ontwikkelingsproeven gerechtvaardigd zijn indien het geneesmiddel wordt toegediend aan de nakomelingen.
  Normaliter wordt onderzoek naar embryonale en foetale toxiciteit uitgevoerd bij twee zoogdiersoorten, waarvan één geen knaagdiersoort is. Peri- en postnataal onderzoek wordt bij ten minste één soort uitgevoerd. Wanneer bekend is dat het metabolisme van een geneesmiddel bij bepaalde soorten te vergelijken is met dat bij de mens, is het wenselijk in elk geval deze soort te gebruiken.
  Tevens is het wenselijk dat een van de soorten dezelfde is als bij het onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde toediening.
  Bij de vaststelling van de opzet van het onderzoek wordt rekening gehouden met de stand van de wetenschap ten tijde van de indiening van de aanvraag.
  f) Lokale tolerantie.
  Het onderzoek naar lokale tolerantie heeft tot doel na te gaan of geneesmiddelen (zowel actieve substanties als excipiënten) worden getolereerd op plaatsen in het lichaam die er na toediening bij klinisch gebruik mee in contact kunnen komen. De onderzoekstrategie moet zodanig zijn dat mechanische effecten van toediening of de zuiver fysisch-chemische werking van het product kunnen worden onderscheiden van de toxicologische of farmacodynamische effecten.
  Het onderzoek naar lokale tolerantie wordt uitgevoerd met het preparaat dat voor menselijk gebruik wordt ontwikkeld, waarbij de controlegroep(en) het vehiculum en/of de excipiënten krijgen toegediend. Zo nodig worden positieve controles/referentiesubstanties toegepast.
  De opzet van de proeven naar lokale tolerantie (keuze van de soorten, duur, frequentie en wijze van toediening, doseringen) hangt af van het te onderzoeken probleem en de voorgestelde toedieningsvoorwaarden bij klinisch gebruik. In voorkomend geval wordt de omkeerbaarheid van lokale verwondingen onderzocht.
  Dierproeven mogen worden vervangen door gevalideerde proeven in vitro mits de onderzoeksresultaten een vergelijkbare kwaliteit en bruikbaarheid voor de veiligheidsbeoordeling hebben.
  Van chemische stoffen die (bv. dermaal, rectaal of vaginaal) op de huid worden aangebracht wordt het sensibiliserend potentieel beoordeeld met ten minste een van de momenteel beschikbare testmethoden (de proef met cavia's of de local lymph node assay).
  V. MODULE 5 : VERSLAGEN VAN KLINISCHE PROEVEN.
  5.1. Vorm en indeling.
  De algemene structuur van module 5 is als volgt :
  - inhoudsopgave van de verslagen van klinische proeven;
  - tabel van alle klinische proeven;
  - verslagen van klinische proeven;
  - biofarmaceutische proeven;
  - proeven naar biologische beschikbaarheid;
  - vergelijkende proeven naar biologische beschikbaarheid en biologische equivalentie;
  - proeven naar de correlatie tussen in vitro en in vivo;
  - proeven naar bioanalytische en analytische methoden;
  - farmacokinetisch relevante proeven waarbij menselijk biologisch materiaal is gebruikt;
  - proeven naar de plasma-eiwitbinding;
  - proeven naar levermetabolisme en interactie;
  - proeven waarbij overig menselijk biologisch materiaal is gebruikt;
  - farmacokinetische proeven bij mensen;
  - farmacokinetische proeven en proeven naar primaire verdraagbaarheid bij gezonde personen;
  - farmacokinetische proeven en proeven naar primaire verdraagbaarheid bij patiënten;
  - farmacokinetische proeven naar intrinsieke factoren;
  - farmacokinetische proeven naar extrinsieke factoren;
  - farmacokinetische proeven bij populaties;
  - farmacodynamische proeven bij mensen;
  - farmacodynamische en farmacokinetisch/farmacodynamische proeven bij gezonde personen;
  - farmacodynamische en farmacokinetisch/farmacodynamische proeven bij patiënten;
  - proeven naar werkzaamheid en veiligheid :
  - klinische proeven met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag vermelde indicatie;
  - klinische proeven zonder controlegroep;
  - analyses van gegevens van meer dan een onderzoek, inclusief eventuele formele geïntegreerde analyses, meta-analyses en overkoepelende analyses;
  - overige proeven;
  - ervaringen na het in de handel brengen;
  - literatuurverwijzingen.
  5.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen.
  Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed :
  a) De krachtens artikel 5, § 2, 10) van dit besluit over te leggen klinische gegevens moeten een voldoende gefundeerd en wetenschappelijk verantwoord oordeel mogelijk maken over de vraag of het geneesmiddel voldoet aan de criteria voor het verlenen van een VHB. Een eerste vereiste is dan ook dat de resultaten van alle uitgevoerde klinische proeven, zowel de positieve als de negatieve, worden overgelegd.
  b) Klinische proeven worden altijd voorafgegaan door adequaat farmacologisch en toxicologisch onderzoek, dat in overeenstemming met de eisen van module 4 van deze bijlage bij dieren is uitgevoerd. De onderzoeker neemt kennis van de conclusies van het farmacologische en toxicologische onderzoek en de aanvrager stelt hem dan ook ten minste het onderzoekersdossier ter beschikking, waarin alle relevante informatie is opgenomen die voor het begin van een klinische proef bekend is, met inbegrip van chemische, farmaceutische en biologische gegevens, toxicologische, farmacokinetische en farmacodynamische gegevens bij dieren en de resultaten van eerder uitgevoerde klinische proeven, alsmede afdoende gegevens om de aard, de omvang en de duur van het voorgestelde onderzoek te motiveren; op verzoek wordt het volledige farmacologische en toxicologische rapport ter beschikking gesteld. Voor materiaal van menselijke of dierlijke oorsprong worden alle beschikbare middelen gebruikt om ervoor te zorgen dat voor het begin van het onderzoek geen infectieus materiaal wordt overgedragen.
  c) De houders van een VHB moeten ervoor zorgen dat andere essentiële documenten betreffende klinische proeven (inclusief statussen) dan het medische dossier van de betrokken persoon door de eigenaars van de gegevens worden bewaard :
  - gedurende tenminste 15 jaar na de voltooiing of stopzetting van de proef;
  - of gedurende ten minste twee jaar na het verlenen van de laatste VHB in de Europese Gemeenschap en wanneer in de Europese Gemeenschap geen aanvragen voor een VHB in behandeling zijn of worden overwogen;
  - of gedurende ten minste twee jaar na de formele stopzetting van de klinische ontwikkeling van het onderzochte geneesmiddel.
  Het medische dossier van de betrokken persoon moet overeenkomstig de toepasselijke wetgeving en overeenkomstig de door het ziekenhuis, de instelling of de particuliere praktijk toegestane maximumtermijn worden bewaard.
  De documenten kunnen echter langer worden bewaard indien de toepasselijke regelgeving dit vereist of indien dit met de opdrachtgever is overeengekomen. De opdrachtgever is ervoor verantwoordelijk dat het ziekenhuis, de instelling of de praktijk ervan in kennis worden gesteld wanneer deze documenten niet meer bewaard hoeven te worden.
  De opdrachtgever of andere eigenaar van de gegevens bewaart alle andere documentatie over de proef zolang het geneesmiddel is toegelaten. Deze documentatie omvat : het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische opzet en methodologie van de proef, alsmede de omstandigheden waaronder ze is uitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het bij de proef gebruikte product, het geneesmiddel dat als referentie werd gebruikt en/of de placebo; de standaardwerkvoorschriften; alle schriftelijke adviezen over het protocol en de procedures; het onderzoekersdossier; statussen voor alle proefpersonen; het eindrapport; indien beschikbaar, het auditcertificaat of de auditcertificaten. De opdrachtgever of de latere eigenaar bewaart het eindrapport gedurende vijf jaar nadat het geneesmiddel niet meer is toegelaten.
  Voor in de Europese Gemeenschap uitgevoerde proeven neemt de houder van de VHB bovendien alle aanvullende maatregelen die nodig zijn om de documentatie overeenkomstig bovenvermelde wet van 7 mei 2004/bovenvermelde Richtlijn 2001/20/EG en de uitvoerige richtsnoeren te archiveren.
  Elke verandering in het eigendomsrecht van de gegevens wordt gedocumenteerd.
  Alle gegevens en documenten worden op verzoek aan het FAGG ter beschikking gesteld.
  d) De gegevens over elke klinische proef moeten voldoende gedetailleerd zijn om een objectief oordeel mogelijk te maken :
  - het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische opzet en methodologie van het onderzoek, alsmede de omstandigheden waaronder ze is uitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het onderzochte geneesmiddel;
  - indien beschikbaar, het auditcertificaat of de auditcertificaten;
  - de lijst van onderzoekers, waarbij elke onderzoeker zijn naam, adres, aanstellingen, kwalificaties en klinische taken vermeldt, aangeeft waar de proef werd uitgevoerd en de informatie van elke patiënt, met inbegrip van de statussen van elke proefpersoon, individueel verzamelt;
  - het eindrapport, ondertekend door de onderzoeker, en in geval van een in verschillende centra uitgevoerde proef, door alle onderzoekers of door de coördinerende (hoofd)onderzoeker.
  e) Bovengenoemde gegevens over klinische proeven worden naar het FAGG gezonden. In overleg met het FAGG kan de aanvrager echter een deel van deze informatie weglaten. Op verzoek wordt onmiddellijk de volledige documentatie verstrekt.
  De onderzoeker doet in zijn conclusies over de onderzoekresultaten een uitspraak over de veiligheid bij normaal gebruik, de verdraagbaarheid en de werkzaamheid van het product en vermeldt alle nuttige informatie over indicaties en contra-indicaties, dosering, gemiddelde duur van de behandeling, alsmede eventuele bijzondere voorzorgen bij het gebruik en klinische symptomen bij overdosering. Bij rapportage van de resultaten van een in verschillende centra uitgevoerde proef doet de hoofdonderzoeker in zijn conclusies namens alle centra een uitspraak over de veiligheid en de werkzaamheid van het onderzochte geneesmiddel.
  f) De klinische bevindingen worden voor elke proef samengevat, waarbij de volgende elementen worden vermeld :
  1) het aantal behandelde personen en het geslacht van deze personen;
  2) de wijze van selectie en de leeftijdsverdeling van de bij de proef betrokken groepen patiënten en de vergelijkingsproeven;
  3) het aantal patiënten wier deelname aan de proef voortijdig is gestaakt en de redenen hiervoor;
  4) wanneer proeven met controlegroep volgens de hierboven genoemde voorwaarden zijn uitgevoerd, een mededeling of de controlegroep :
  - niet aan enige behandeling onderworpen is geweest;
  - een placebo heeft ontvangen;
  - een ander geneesmiddel heeft ontvangen waarvan de werking bekend is;
  - een andere behandeling dan therapie met geneesmiddelen heeft gekregen;
  5) de frequentie van de waargenomen bijwerkingen;
  6) bijzonderheden over patiënten met een verhoogd risico (bejaarden, kinderen, zwangere of menstruerende vrouwen) of waarvan de fysiologische of pathologische toestand in aanmerking moet worden genomen;
  7) parameters of beoordelingscriteria voor de werkzaamheid en de resultaten, uitgedrukt in deze parameters;
  8) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet van de proef en de variabiliteit hiertoe nopen.
  g) Bovendien vermeldt de onderzoeker steeds de gedane waarnemingen ten aanzien van :
  1) eventuele verschijnselen van gewenning, verslaving of ontwenning;
  2) de geconstateerde interacties met gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen;
  3) de criteria op grond waarvan sommige patiënten van de proef zijn uitgesloten;
  4) eventuele sterfgevallen die zich tijdens de proef of gedurende de controleperiode daarna hebben voorgedaan.
  h) Voor een nieuwe combinatie van geneeskrachtige substanties worden dezelfde gegevens verstrekt als voor nieuwe geneesmiddelen en van die combinatie worden de veiligheid en de werkzaamheid aangetoond.
  i) Wanneer gegevens geheel of gedeeltelijk ontbreken, worden de redenen hiervoor gegeven. Als in de loop van het onderzoek onvoorziene resultaten aan het licht komen, wordt nader preklinisch, toxicologisch en farmacologisch onderzoek uitgevoerd en bestudeerd.
  j) Als het geneesmiddel is bestemd voor langdurige toediening, worden gegevens vermeld over eventuele wijziging van de farmacologische werking na herhaalde toediening en over de vaststelling van de dosering op lange termijn.
  5.2.1. Biofarmaceutische proeven.
  Er worden verslagen verstrekt van proeven naar biologische beschikbaarheid, vergelijkende proeven naar biologische beschikbaarheid, proeven naar biologische equivalentie, proeven naar de correlatie tussen in vitro en in vivo, en bioanalytische en analytische methoden.
  Bovendien wordt de biologische beschikbaarheid onderzocht wanneer dit nodig is om biologische equivalentie aan te tonen voor de geneesmiddelen die worden genoemd in artikel 6bis van de wet op de geneesmiddelen.
  5.2.2. Farmacokinetisch relevante proeven waarbij menselijk biologisch materiaal is gebruikt.
  In deze bijlage worden onder " menselijk biologisch materiaal " verstaan alle eiwitten, cellen, weefsels en verwante materialen die uit menselijk materiaal zijn bereid en die in vitro of ex vivo worden gebruikt om de farmacokinetische kenmerken van geneeskrachtige substanties te beoordelen.
  In deze rubriek worden verslagen verstrekt van proeven naar de plasma-eiwitbinding, proeven naar levermetabolisme en de interactie van actieve substanties en proeven waarvoor overig menselijk biologisch materiaal is gebruikt.
  5.2.3. Farmacokinetische proeven bij mensen.
  a) De volgende farmacokinetische kenmerken worden beschreven :
  - absorptie (snelheid en mate),
  - verdeling,
  - metabolisme,
  - uitscheiding.
  Klinisch significante kenmerken, zoals de gevolgen van de kinetische gegevens voor het doseringsschema, vooral voor risicopatiënten, en verschillen tussen de mens en de bij de preklinische proef gebruikte diersoorten, worden beschreven.
  Naast de gebruikelijke op multipele bemonstering gebaseerde farmacokinetische proeven, kunnen ook farmacokinetische analyses van populaties op basis van schaars bemonsteren (sparse sampling) informatie geven over de bijdragen van intrinsieke en extrinsieke factoren aan de variabiliteit in de relatie tussen de dosering en de farmacokinetische respons. Er worden verslagen verstrekt van farmacokinetische proeven en proeven naar primaire verdraagbaarheid bij gezonde personen en bij patiënten, van farmacokinetische proeven om de effecten van intrinsieke en extrinsieke factoren te beoordelen en van farmacokinetische proeven bij populaties.
  b) Als het geneesmiddel normaliter samen met andere geneesmiddelen wordt toegediend, worden gegevens vermeld van onderzoek naar gelijktijdige toediening, dat is uitgevoerd om een mogelijke verandering van de farmacologische werking aan te tonen.
  Er wordt onderzoek gedaan naar de farmacokinetische interacties tussen de actieve substantie en andere geneesmiddelen of substanties.
  5.2.4. Farmacodynamische proeven bij mensen.
  a) De farmacodynamische werking die is gecorreleerd met de werkzaamheid, wordt aangetoond met inbegrip van :
  - de dosis/respons-relatie en het tijdsverloop hiervan,
  - een rechtvaardiging van de dosering en de wijze van toediening,
  - indien mogelijk, de werkingswijze.
  De farmacodynamische werking die niet is gecorreleerd met de werkzaamheid, wordt beschreven.
  Het aantonen van farmacodynamische effecten bij de mens is op zichzelf niet voldoende om conclusies omtrent een mogelijke therapeutische werking te rechtvaardigen.
  b) Als het geneesmiddel normaliter samen met andere geneesmiddelen wordt toegediend, worden gegevens vermeld van onderzoek naar gelijktijdige toediening, dat is uitgevoerd om een mogelijke verandering van de farmacologische werking aan te tonen.
  Er wordt onderzoek gedaan naar de farmacodynamische interacties tussen de actieve substantie en andere geneesmiddelen of substanties.
  5.2.5. Proeven naar werkzaamheid en veiligheid.
  5.2.5.1. Klinische proeven met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag vermelde indicatie.
  In het algemeen worden klinische proeven uitgevoerd met controlegroepen, indien mogelijk met aselecte indeling en in voorkomend geval versus een placebo en versus een bestaand geneesmiddel waarvan de therapeutische waarde is aangetoond; voor een andere opzet wordt een motivering gegeven. De behandeling van de controlegroepen zal van geval tot geval variëren en zal mede worden bepaald door ethische overwegingen en door het therapeutische gebied; zo kan het in bepaalde gevallen passender zijn de werkzaamheid van een nieuw geneesmiddel te vergelijken met die van een bestaand geneesmiddel waarvan de therapeutische waarde is aangetoond, dan deze te vergelijken met de werking van een placebo.
  1) Er worden, vooral bij proeven waarin de werking van het product niet objectief kan worden gemeten, zo veel mogelijk maatregelen genomen om vertekening te voorkomen, zoals methoden voor aselecte indeling en blind onderzoek.
  2) Het protocol van de proef bevat een uitvoerige beschrijving van de te gebruiken statistische methoden, alsmede een vermelding van het aantal patiënten en de redenen waarom zij in de proef zijn opgenomen (met inbegrip van berekeningen van de statistische waarde van de proef), het te gebruiken significantieniveau en een beschrijving van de statistische eenheid.
  Maatregelen om vertekening te vermijden, in het bijzonder de methoden voor de aselecte indeling, worden gedocumenteerd. Het betrekken van een groot aantal proefpersonen bij een proef mag niet worden beschouwd als een adequate vervanging van een proef met een deugdelijke controleopzet.
  De gegevens over veiligheid worden, rekening houdend met de door de Europese Commissie gepubliceerde richtsnoeren, bestudeerd, waarbij bijzondere aandacht is voor de voorvallen die tot wijziging van de dosering hebben geleid of bijkomende medicatie noodzakelijk hebben gemaakt, ernstige ongewenste voorvallen, voorvallen die tot intrekking hebben geleid, en sterfgevallen. Patiënten of groepen patiënten met een verhoogd risico worden vermeld en bijzondere aandacht wordt besteed aan mogelijk kwetsbare patiënten die in kleine aantallen aanwezig kunnen zijn, bv. kinderen, zwangere vrouwen, ouderen met een zwakke gezondheid, mensen met een duidelijke afwijking op het gebied van metabolisme of excretie enz. De gevolgen van de veiligheidsbeoordeling voor de mogelijke toepassingen van het geneesmiddel worden beschreven.
  5.2.5.2. Klinische proeven zonder controlegroep, analyses van gegevens van meer dan een onderzoek en overige klinische proeven.
  De verslagen van deze proeven worden verstrekt.
  5.2.6. Ervaringen na het in de handel brengen.
  Als het geneesmiddel al in derde landen is toegelaten, wordt informatie verstrekt over bijwerkingen van het betrokken geneesmiddel en van geneesmiddelen die dezelfde actieve substantie(s) bevatten, indien mogelijk gerelateerd aan de gebruikte hoeveelheid.
  5.2.7. Statussen en lijsten van individuele patiënten.
  Statussen en lijsten van individuele patiëntgegevens die overeenkomstig de door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling gepubliceerde desbetreffende richtsnoeren zijn ingediend, worden in dezelfde volgorde als de verslagen van de klinische proeven verstrekt en gepresenteerd en geïndiceerd naar onderzoek.

  Art. 3N1. DEEL II : SPECIFIEKE DOSSIERS EN EISEN VOOR VHB'S.
  Sommige geneesmiddelen hebben zodanige specifieke kenmerken dat alle eisen voor dossiers van aanvragen van een VHB die in deel I van deze bijlage zijn opgenomen, moeten worden aangepast.
  In deze bijzondere situaties gelden passende aangepaste eisen voor de dossiers.
  I. LANGDURIG GEBRUIK IN DE MEDISCHE PRAKTIJK.
  Voor geneesmiddelen waarvan de actieve substanties " reeds lang in de medische praktijk worden gebruikt ", als bedoeld in artikel 6bis, § 2 van de wet op de geneesmiddelen, en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau bieden, gelden de volgende specifieke regels :
  De aanvrager verstrekt de modules 1, 2 en 3 overeenkomstig deel I van deze bijlage.
  Voor de modules 4 en 5 wordt in een gedetailleerde wetenschappelijke bibliografie aandacht aan niet klinische en klinische kenmerken besteed.
  De volgende specifieke voorschriften gelden voor het aantonen van langdurig gebruik in de medische praktijk :
  a) Om vast te stellen dat bestanddelen van geneesmiddelen reeds lang in de medische praktijk worden gebruikt, wordt rekening gehouden met de volgende factoren :
  - de periode dat een substantie is gebruikt,
  - kwantitatieve aspecten van het gebruik van de substantie,
  - de mate van wetenschappelijke belangstelling voor het gebruik van de substantie (zoals die tot uiting komt in de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur) en
  - de samenhang in de wetenschappelijke beoordeling.
  De periode die nodig is om te kunnen vaststellen dat een substantie reeds lang in de medische praktijk wordt gebruikt, kan derhalve van geval tot geval verschillen. Deze kan echter in geen geval korter zijn dan één decennium, gerekend vanaf het eerste systematische en gedocumenteerde gebruik van de substantie als geneesmiddel in de Europese Gemeenschap.
  b) De door de aanvrager verstrekte documentatie bestrijkt alle aspecten van de beoordeling van de veiligheid en/of de werkzaamheid en bevat (een verwijzing naar) een overzicht van de relevante literatuur, waarbij rekening wordt gehouden met onderzoek voor en na het in de handel brengen en met de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur over de opgedane ervaring in de vorm van epidemiologisch onderzoek en met name vergelijkend epidemiologisch onderzoek. Alle documentatie wordt vermeld, ongeacht of deze positief of negatief is. Met betrekking tot de bepalingen inzake " langdurig gebruik in de medische praktijk " is het met name noodzakelijk te verduidelijken dat " bibliografische verwijzingen " naar andere bronnen van bewijsmateriaal (onderzoek na het in de handel brengen, epidemiologisch onderzoek, enz.) en niet alleen gegevens betreffende proeven en onderzoeken kunnen dienen als geldig bewijsmiddel voor de veiligheid en de werkzaamheid van een geneesmiddel, indien in de aanvraag op bevredigende wijze het gebruik van deze informatiebronnen wordt toegelicht en gerechtvaardigd.
  c) Bijzondere aandacht wordt besteed aan eventuele ontbrekende informatie en gemotiveerd wordt waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar niveau van veiligheid en/of werkzaamheid kan worden aangetoond.
  d) In de niet-klinische en/of klinische overzichten wordt uiteengezet wat de relevantie is van eventuele ingediende gegevens die betrekking hebben op een ander product dan hetgeen in de handel zal worden gebracht. Beoordeeld wordt of het onderzochte geneesmiddel ondanks de bestaande verschillen als gelijkwaardig kan worden beschouwd met het product waarvoor een VHB wordt aangevraagd.
  e) Ervaring na het in de handel brengen met andere producten die dezelfde bestanddelen bevatten is bijzonder belangrijk en de aanvrager houdt uitdrukkelijk rekening met dit aspect.
  II. IN WEZEN GELIJKWAARDIGE GENEESMIDDELEN.
  a) Aanvragen op basis van artikel 6bis, § 4 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen (informed consent) bevatten alleen de in de modules 1, 2 en 3 van deel I van deze bijlage beschreven gegevens op voorwaarde dat de aanvrager beschikt over toestemming van de houder van de oorspronkelijke VHB om te verwijzen naar de inhoud van diens modules 4 en 5.
  b) Aanvragen op basis van artikel 6bis, § 1 van de wet op de geneesmiddelen (generieken) bevatten de in de modules 1, 2 en 3 van deel I van deze bijlage beschreven gegevens alsook gegevens die de biologische beschikbaarheid en de biologische equivalentie met het oorspronkelijke geneesmiddel aantonen, op voorwaarde dat het oorspronkelijke geneesmiddel geen biologisch geneesmiddel is (zie deel II, punt 4, gelijkwaardige biologische geneesmiddelen).
  In de niet-klinische en klinische overzichten en samenvattingen voor deze geneesmiddelen wordt in het bijzonder aandacht aan de volgende elementen besteed :
  - de gronden waarop het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig wordt geacht;
  - een samenvatting van de verontreinigingen die voorkomen in fabricagepartijen van de actieve substantie(s) en van het eindproduct (en in voorkomend geval de ontledingsproducten die bij opslag ontstaan) als voorgesteld voor gebruik in de in de handel te brengen geneesmiddelen, met een beoordeling van deze verontreinigingen;
  - een beoordeling van de proeven naar de biologische equivalentie of een motivering waarom geen proeven zijn uitgevoerd overeenkomstig de richtsnoeren voor " onderzoek naar biologische beschikbaarheid en biologische equivalentie ";
  - een bijwerking van de gepubliceerde literatuur die voor de substantie en voor de aanvraag van belang is. Het kan aanvaardbaar zijn dat voor dit doeleinde artikelen in " peer review " vaktijdschriften worden geannoteerd;
  - elke aanspraak in de SKP die niet bekend is van of is afgeleid van de kenmerken van het geneesmiddel en/of de therapeutische categorie ervan wordt in de niet-klinische of klinische overzichten en samenvattingen besproken en onderbouwd met gepubliceerde literatuur en/of aanvullende onderzoeken;
  - indien van toepassing moet de aanvrager, wanneer deze aanspraak maakt op gelijkwaardigheid in wezen, aanvullende gegevens verstrekken teneinde het bewijs te leveren van de gelijkwaardigheid van de veiligheids- en werkzaamheidskenmerken van de andere zouten, esters of derivaten van een actieve substantie waarvoor een vergunning is verleend.
  III. AANVULLENDE GEGEVENS DIE IN BIJZONDERE SITUATIES VEREIST ZIJN.
  Indien de actieve substantie van een in wezen gelijkwaardig geneesmiddel hetzelfde therapeutische deel bevat als het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel in combinatie met een ander zout of ester complex of derivaat, wordt indien de eigenschappen daarvan aanzienlijk afwijken wat betreft veiligheid en/of werkzaamheid aangetoond op basis van de farmacokinetiek, de farmacodynamiek en/of de toxiciteit van de verschillende zouten, esters of derivaten van deze actieve substantie, dat deze wel degelijk veilig en/of werkzaam zijn. Indien dit in die gevallen niet wordt aangetoond, wordt deze combinatie als een nieuwe actieve substantie beschouwd.
  Indien een geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik, in een andere farmaceutische vorm wordt aangeboden of bestemd is om op een andere wijze dan wel in andere doses of met een andere dosering te worden toegediend, worden de resultaten van passende toxicologische, farmacologische en/of klinische proeven verstrekt.
  IV. GELIJKWAARDIGE BIOLOGISCHE GENEESMIDDELEN.
  De bepalingen van artikel 6bis, § 1, van de wet op de geneesmiddelen, kunnen ontoereikend zijn in het geval van biologische geneesmiddelen. Indien op grond van de voor in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen (generieke geneesmiddelen) vereiste informatie de gelijkwaardigheid van twee biologische geneesmiddelen niet kan worden aangetoond, worden hiervoor aanvullende gegevens, in het bijzonder het toxicologische en klinische profiel, verstrekt.
  Indien een onafhankelijke aanvrager onder verwijzing naar een in de Europese Gemeenschap toegelaten oorspronkelijk geneesmiddel na het verstrijken van de periode van gegevensbescherming een aanvraag voor een VHB indient voor een biologisch geneesmiddel, als gedefinieerd in deel I, punt 3.2, van deze bijlage, wordt de volgende aanpak toegepast.
  - De te verstrekken informatie blijft niet beperkt tot de modules 1, 2 en 3 (chemische, farmaceutische en biologische gegevens), aangevuld met gegevens over de biologische equivalentie en de biologische beschikbaarheid. Per geval wordt overeenkomstig de relevante wetenschappelijke richtsnoeren vastgesteld welke en hoeveel aanvullende gegevens (dwz toxicologische en overige niet-klinische en passende klinische gegevens) moeten worden verstrekt.
  - Vanwege de diversiteit van biologische geneesmiddelen stelt het FAGG, rekening houdend met de specifieke kenmerken van elk afzonderlijk geneesmiddel, vast welke gespecificeerde proeven, als bedoeld in de modules 4 en 5, vereist zijn.
  De toe te passen algemene beginselen worden behandeld in door het Europees Bureau gepubliceerde richtsnoeren, waarin rekening wordt gehouden met de kenmerken van het betrokken biologische geneesmiddel. Indien het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel meer dan een indicatie heeft, worden de werkzaamheid en veiligheid van het volgens de aanvrager gelijkwaardige geneesmiddel voor elke in de aanvraag vermelde indicatie afzonderlijk gemotiveerd of zo nodig aangetoond.
  V. COMBINATIEGENEESMIDDELEN.
  Aanvragen op basis van artikel 6bis, § 3, van de wet op de geneesmiddelen, betreffen nieuwe geneesmiddelen die uit ten minste twee actieve substanties bestaan en die niet eerder als combinatiegeneesmiddel zijn toegelaten.
  Voor deze aanvragen wordt een volledig dossier (modules 1 tot en met 5) voor het combinatiegeneesmiddel verstrekt. In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over de fabricagelocaties en de veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal.
  VI. DOCUMENTATIE VOOR AANVRAGEN IN UITZONDERLIJKE OMSTANDIGHEDEN.
  Wanneer de aanvrager kan aantonen dat hij geen volledige gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid bij normaal gebruik kan verschaffen omdat :
  - de indicaties waarvoor het product is bedoeld zo zelden voorkomen dat niet redelijkerwijs kan worden verwacht dat de aanvrager volledige gegevens verstrekt, of
  - volledige gegevens vanwege de stand van de wetenschappelijke kennis op dat moment niet kunnen worden verstrekt, of
  - het verzamelen van deze informatie zou indruisen tegen algemeen aanvaarde beginselen van de medische ethiek, kunnen, overeenkomstig artikel 6, § 1bis, negende lid van de wet op de geneesmiddelen specifieke verplichtingen aan een VHB worden verbonden.
  Deze verplichtingen kunnen het volgende omvatten :
  - de aanvrager moet binnen een door het FAGG vastgestelde termijn een gespecificeerd onderzoeksprogramma voltooien; op basis van de resultaten van dit programma wordt het baten/risico-profiel opnieuw beoordeeld;
  - het geneesmiddel mag alleen op voorschrift worden verstrekt en mag in bepaalde gevallen alleen onder streng medisch toezicht, eventueel in een ziekenhuis en in geval van radiofarmaceutica door een bevoegd persoon, worden toegediend;
  - in de bijsluiter en in alle overige medische informatie moet de arts erop worden gewezen dat over het geneesmiddel in bepaalde, gespecificeerde opzichten nog onvoldoende gegevens beschikbaar zijn.
  VII. GEMENGDE AANVRAGEN.
  Onder " gemengde aanvragen " worden verstaan aanvraagdossiers van VHB's waarin module 4 en/of module 5 bestaat uit een combinatie van enerzijds verslagen van door de aanvrager uitgevoerde beperkte niet-klinische en/of klinische proeven en anderzijds bibliografische verwijzingen. De overige module of modules komen overeen met de in deel I van deze bijlage beschreven structuur. Het FAGG aanvaardt per geval de door de aanvrager voorgestelde vorm.

  Art. 4N1. DEEL III : BIJZONDERE GENEESMIDDELEN.
  Dit deel bevat specifieke eisen in verband met de aard van bepaalde geneesmiddelen.
  I. BIOLOGISCHE GENEESMIDDELEN.
  1.1. Uit plasma bereide geneesmiddelen.
  Voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen kunnen, in afwijking van de bepalingen van module 3, de in " Informatie over de grondstoffen en basismaterialen " vermelde dossiereisen voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide grondstoffen worden vervangen door een overeenkomstig dit deel gecertificeerd plasmabasisdossier.
  a) Beginselen.
  Voor de toepassing van deze bijlage :
  - wordt onder " plasmabasisdossier " verstaan een op zichzelf staand dossier, dat separaat is van het dossier van een VHB, en dat alle relevante, gedetailleerde informatie bevat over het volledige menselijke plasma dat wordt gebruikt als grondstof en/of basismateriaal voor de vervaardiging van sub- of halfproducten, bestanddelen van excipiënten en actieve substanties die deel uitmaken van de geneesmiddelen of medische hulpmiddelen die bedoeld zijn in bovenvermeld besluit van 18 maart 1999 /Richtlijn 2000/70/EG van het Europees Parlement en de Raad van 16 november 2000 tot wijziging, voor wat medische hulpmiddelen betreft die stabiele derivaten van menselijk bloed of menselijk plasma bevatten, van Richtlijn 93/42/EEG van de Raad;
  - wordt door alle centra of instellingen die menselijk plasma fractioneren of verwerken de reeks relevante gedetailleerde informatie opgesteld en voortdurend bijgewerkt waarnaar in het plasmabasisdossier wordt verwezen;
  - dient de aanvrager of de vergunninghouder het plasmabasisdossier bij het Europees Bureau of het FAGG in. Indien de aanvrager of de houder van de VHB niet de houder van het plasmabasisdossier is, wordt het plasmabasisdossier aan de aanvrager of de houder van de VHB ter beschikking gesteld zodat hij dit bij de bevoegde instantie kan indienen. De aanvrager of houder van de VHB neemt in alle gevallen de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich;
  - wacht het FAGG die de VHB beoordeelt, tot het Europees Bureau het certificaat heeft afgegeven alvorens een besluit over de aanvraag te nemen;
  - verwijst elk dossier van een VHB van een geneesmiddel dat een uit menselijk plasma bereid bestanddeel bevat naar het plasmabasisdossier van het als grondstof of basismateriaal gebruikte plasma.
  b) Inhoud.
  Overeenkomstig artikel 51 van dit besluit/Richtlijn 2002/98/EG van het Europees Parlement en de Raad van 27 januari 2003 tot vaststelling van kwaliteits- en veiligheidsnormen voor het inzamelen, testen, bewerken, opslaan en distribueren van bloed en bloedbestanddelen van menselijke oorsprong en tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EG van de Raad, dat verwijst naar de eisen voor donors en het testen van donaties, bevat het plasmabasisdossier informatie over het als grondstof of basismateriaal gebruikte plasma, in het bijzonder over :
  1) de oorsprong van het plasma :
  (i) informatie over de centra of instellingen waar het bloed of het plasma wordt afgenomen, alsook over de inspectie en de erkenning ervan, en epidemiologische gegevens over door bloed overdraagbare infecties;
  (ii) informatie over de centra of instellingen waar de donaties en de plasmapools worden gecontroleerd, alsook over de inspectie en de erkenning ervan;
  (iii) de selectie- en uitsluitingscriteria voor donoren van bloed of plasma;
  (iv) het bestaande systeem dat het mogelijk maakt de weg die elke donatie heeft gevolgd van de instelling waar het bloed of het plasma is verzameld tot het eindproduct en vice versa te traceren;
  2) de kwaliteit en de veiligheid van het plasma :
  (i) de naleving van de monografieën van de Europese Farmacopee;
  (ii) de controle van donaties en pools van bloed en plasma op infectieus materiaal, alsook informatie over de controlemethoden en, in het geval van plasmacollecties, validatiegegevens over de gebruikte tests;
  (iii) de technische kenmerken van de zakken voor de verzameling van bloed of plasma, alsook informatie over de als anticoagulans gebruikte oplossingen;
  (iv) de omstandigheden waaronder het plasma wordt bewaard en vervoerd;
  (v) de procedures voor inventarisatieperiodes (inventory holds) en/of quarantaineperiodes;
  (vi) de typering van de plasmapool;
  3) het bestaande systeem tussen de fabrikant van het uit plasma bereide geneesmiddel en/of het centrum of de instantie die het plasma fractioneert of verwerkt enerzijds en de centra of instellingen die het bloed of het plasma verzamelen en controleren anderzijds, waarin de voorwaarden van hun interactie en hun overeengekomen specificaties zijn gedefinieerd.
  Bovendien wordt in het plasmabasisdossier een lijst opgenomen van de geneesmiddelen waarvoor het basisdossier geldt, met de vermelding of een VHB is verleend of dat de procedure van de verlening van een dergelijke VHB nog loopt, met inbegrip van de geneesmiddelen die bedoeld zijn in bovenvermelde wet van 7 mei 2004/bovenvermelde Richtlijn 2001/20/EEG.
  c) Beoordelingencertificering.
  - Voor geneesmiddelen waarvoor nog geen VHB is verleend, dient de aanvrager van een VHB bij het FAGG een volledig dossier in, dat vergezeld gaat van een separaat plasmabasisdossier wanneer nog niet zo een dossier bestaat.
  - Het plasmabasisdossier wordt door het Europees Bureau wetenschappelijk en technisch beoordeeld. Indien de beoordeling positief is, wordt voor het plasmabasisdossier een certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag wordt gevoegd. Het certificaat is in de hele Gemeenschap geldig.
  - Het plasmabasisdossier wordt jaarlijks bijgewerkt en opnieuw gecertificeerd.
  - Voor latere wijzigingen in de voorwaarden van het plasmabasisdossier wordt de beoordelingsprocedure gevolgd van bovenvermelde Verordening (EG) Nr. 1085/2003. De voorwaarden voor de beoordeling van deze wijzigingen zijn vastgelegd bij deze Verordening.
  - Als tweede stap volgend op het in het eerste, tweede, derde en vierde streepje bepaalde houdt het FAGG die de aanvraag tot VHB behandelt of die de VHB heeft verleend, rekening met de gevolgen van de certificering, de hercertificering of de wijziging van het plasmabasisdossier voor het geneesmiddel of de geneesmiddelen in kwestie.
  - Indien een plasmabasisdossier uitsluitend overeenkomt met uit bloed of plasma bereide geneesmiddelen waarvan de VHB tot België is beperkt, wordt de wetenschappelijke en technische beoordeling van dat basisdossier, in afwijking van de bepalingen in het tweede streepje, door het FAGG uitgevoerd.
  1.2. Vaccins.
  Voor vaccins gelden, in afwijking van de bepalingen van module 3 inzake " actieve substanties ", de volgende eisen indien ze op het gebruik van een systeem van vaccinantigeenbasisdossiers zijn gebaseerd.
  Het aanvraagdossier van een VHB van een vaccin bevat, met uitzondering van influenzavaccins voor mensen, een vaccinantigeenbasisdossier voor elk vaccinantigeen dat een actieve substantie van het vaccin is.
  a) Beginselen.
  Voor de toepassing van deze bijlage :
  - wordt onder " vaccinantigeenbasisdossier " verstaan een op zichzelf staand deel van het aanvraagdossier van een VHB van een vaccin, dat alle relevante biologische, farmaceutische en chemische informatie bevat over de actieve substanties die deel van het geneesmiddel uitmaken. Het op zichzelf staande deel mag gemeenschappelijk zijn voor een of meer monovalente en/of gecombineerde vaccins die door dezelfde aanvrager of houder van een VHB worden ingediend;
  - kan een vaccin een of verschillende afzonderlijke vaccinantigenen bevatten. Een vaccin bevat evenveel actieve substanties als vaccinantigenen;
  - bevat een gecombineerd vaccin ten minst twee afzonderlijke vaccinantigenen die bedoeld zijn om een of meer infectieziekten te voorkomen;
  - wordt onder " monovalent vaccin " verstaan een vaccin dat één vaccinantigeen bevat dat bedoeld is om één infectieziekte te voorkomen.
  b) Inhoud.
  Het vaccinantigeenbasisdossier bevat de volgende informatie die is afgeleid uit het gedeelte over actieve substanties van module 3 (kwalitatieve gegevens), zoals beschreven in deel I van deze bijlage :
  actieve substantie :
  1. algemene informatie, inclusief de naleving van de relevante monografie(ën) van de Europese Farmacopee;
  2. informatie over de vervaardiging van de actieve substantie : deze rubriek betreft het fabricageprocédé, informatie over de grondstoffen en basismaterialen, specifieke maatregelen in verband met overdraagbare spongiforme encefalopathieën (TSE's) en de veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal en de faciliteiten en uitrusting;
  3. typering van de actieve substantie;
  4. kwaliteitscontrole van de actieve substantie;
  5. referentienorm en -materialen;
  6. verpakking en sluitsysteem van de actieve substantie;
  7. houdbaarheid van de actieve substantie.
  c) Beoordelingencertificering.
  - Voor nieuwe vaccins die een nieuw vaccinantigeen bevatten dient de aanvrager bij het FAGG een volledig aanvraagdossier voor een VHB in, met inbegrip van alle vaccinantigeenbasisdossiers die overeenkomen met elk afzonderlijk vaccinantigeen dat deel uitmaakt van het nieuwe vaccin, wanneer voor het afzonderlijke vaccinantigeen nog geen basisdossier bestaat. Elk vaccinantigeenbasisdossier wordt door het Europees Bureau wetenschappelijk en technisch beoordeeld. Indien de beoordeling positief is, wordt voor elk vaccinantigeenbasisdossier een certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag wordt gevoegd. Het certificaat is in de hele Europese Gemeenschap geldig.
  - De bepalingen van het eerste streepje gelden ook voor vaccins die bestaan uit een nieuwe combinatie van vaccinantigenen, ongeacht of een of meer van deze vaccinantigenen deel uitmaken van reeds in de Europese Gemeenschap toegelaten vaccins of niet.
  - Wijzigingen van de inhoud van een vaccinantigeenbasisdossier voor een in de Europese Gemeenschap toegelaten vaccin worden door het Europees Bureau wetenschappelijk en technisch beoordeeld overeenkomstig de procedure die is vastgelegd in bovenvermelde Verordening (EG) nr. 1085/2003. Indien de beoordeling positief is, verstrekt het Europees Bureau een certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving voor het vaccinantigeenbasisdossier. Dit certificaat is in de hele Europese Gemeenschap geldig.
  - Indien een vaccinantigeenbasisdossier uitsluitend overeenkomt met een vaccin waarvoor een VHB geldt die niet volgens een communautaire procedure is of zal worden verleend, wordt, op voorwaarde dat het toegelaten vaccin vaccinantigenen bevat die niet volgens een communautaire procedure zijn beoordeeld, de wetenschappelijke en technische beoordeling van het vaccinantigeenbasisdossier en de latere wijzigingen ervan, in afwijking van de bepalingen van het eerste, tweede en derde streepje, uitgevoerd door het FAGG die de aanvraag tot VHB behandelt of die de VHB heeft verleend.
  - Als tweede stap volgend op het in het eerste, tweede, derde en vierde streepje bepaalde houdt het FAGG die de aanvraag tot VHB behandelt of die de VHB heeft verleend, rekening met de gevolgen van de certificering, de hercertificering of de wijziging van het vaccinantigeenbasisdossier voor het geneesmiddel of de geneesmiddelen in kwestie.
  II. RADIOFARMACEUTICA EN UITGANGSSTOFFEN.
  2.1. Radiofarmaceutica.
  Voor de toepassing van dit hoofdstuk wordt voor aanvragen op basis van artikel 51 van dit besluit een volledig dossier ingediend waarin de volgende specifieke bijzonderheden zijn opgenomen :
  Module 3.
  a) In de context van een radiofarmaceutische kit, waarbij radioactieve labeling plaatsvindt na levering door de fabrikant, wordt onder " de actieve substantie " verstaan, dat deel van de formulering dat is bedoeld om de radionuclide te dragen of daaraan te binden. De beschrijving van de wijze van vervaardiging van radiofarmaceutische kits bevat details over de vervaardiging van de kit en details van de aanbevolen uiteindelijke handelwijze om het radioactieve geneesmiddel te produceren. De noodzakelijke specificaties van de radionuclide worden beschreven, in voorkomend geval overeenkomstig de algemene monografie of de specifieke monografieën van de Europese Farmacopee. Daarnaast worden de substanties die essentieel zijn voor de radioactieve labeling beschreven. De structuur van de substantie waarvoor radioactieve labeling heeft plaatsgevonden, wordt ook beschreven.
  Bij radionucliden worden de betrokken nucleaire reacties besproken.
  Bij een generator worden zowel de moeder- als de dochterradionuclide als actieve substantie beschouwd.
  b) Er worden bijzonderheden verstrekt omtrent de aard van de radionuclide, de identiteit van de isotoop, mogelijke verontreinigingen, de drager, het gebruik en de specifieke activiteit.
  c) Onder grondstoffen vallen ook de te bestralen materialen.
  d) Er wordt aandacht besteed aan chemische en radiochemische zuiverheid en de relatie ervan met de biologische distributie.
  e) De zuiverheid van de radionucliden, de radiochemische zuiverheid en de specifieke activiteit worden beschreven.
  f) Voor generatoren worden bijzonderheden verstrekt omtrent de controle van de moeder- en dochterradionucliden. Bij generator-eluaten worden gegevens verstrekt over de controle van de moederradionucliden en andere bestanddelen van het generatorsysteem.
  g) De eis dat het gehalte aan actieve substanties wordt uitgedrukt in het gewicht van de werkzame delen, is alleen voor radiofarmaceutische kits van toepassing. Voor radionucliden wordt de radioactiviteit uitgedrukt in becquerel op een bepaalde datum en indien nodig op een bepaald tijdstip, met vermelding van de tijdzone. Tevens wordt de aard van de straling vermeld.
  h) Voor kits worden in de specificaties van het eindproduct controles van de werking van producten na radioactieve labeling opgenomen. Daarbij wordt de radiochemische zuiverheid en de zuiverheid van de radionucliden van de radioactief gelabelde stof afdoende gecontroleerd. Alle materialen die voor de radioactieve labeling essentieel zijn, worden kwalitatief en kwantitatief bepaald.
  i) Voor radionuclidegeneratoren, radionuclidekits en radioactief gelabelde producten wordt informatie over de houdbaarheid verstrekt. De houdbaarheid tijdens het gebruik van radiofarmaceutica in verpakkingen met meer dan één dosis wordt gedocumenteerd.
  Module 4.
  Aangenomen wordt dat toxiciteit kan samenhangen met een stralingsdosis. Bij diagnose is dit een gevolg van het gebruik van radiofarmaceutica en bij therapie is dit de gewenste eigenschap. Bij de beoordeling van de veiligheid en de werkzaamheid van radiofarmaceutica wordt dan ook aandacht besteed aan de eisen die aan geneesmiddelen worden gesteld en aan stralingsdosimetrieaspecten. De blootstelling van organen of weefsels aan straling wordt gedocumenteerd. Er worden ramingen opgesteld van de geabsorbeerde stralingsdosis volgens een gespecificeerd internationaal erkend systeem via een bepaalde toedieningsweg.
  Module 5.
  De resultaten van klinische proeven worden in voorkomend geval in de klinische overzichten opgenomen; het ontbreken van deze resultaten wordt gemotiveerd.
  2.2. Radiofarmaceutische uitgangsstoffen voor radioactieve labeling.
  In het specifieke geval van een radiofarmaceutische uitgangsstof die uitsluitend voor radioactieve labeling is bestemd, is het hoofddoel informatie te geven over de mogelijke gevolgen van weinig efficiënte radioactieve labeling of van de in vivo dissociatie van het radioactief gelabelde conjugaat, dwz vraagstukken in verband met de effecten van de vrije radionuclide voor de patiënt. Bovendien wordt relevante informatie gegeven over de beroepsrisico's, dwz de blootstelling van het ziekenhuispersoneel en van het milieu aan straling.
  In het bijzonder wordt in voorkomend geval de volgende informatie gegeven :
  Module 3.
  Module 3 is in voorkomend geval van toepassing op de VHB van radiofarmaceutische uitgangsstoffen, zoals hierboven onder a) tot en met i) gedefinieerd.
  Module 4.
  De resultaten worden verstrekt van proeven naar de toxiciteit bij eenmalige toediening en bij herhaalde toediening die zijn uitgevoerd overeenkomstig de bepalingen ten aanzien van goede laboratoriumpraktijken van bovenvermeld besluit van 6 maart 2002/bovenvermelde Richtlijnen 2004/10/EG en 2004/9/EG; het ontbreken van deze resultaten wordt gemotiveerd.
  Onderzoeken naar de mutageniciteit van de radionuclide worden in dit bijzondere geval niet nuttig geacht.
  Er wordt informatie gegeven over de chemische toxiciteit en over de dispositie van de relevante " koude " nuclide.
  Module 5.
  Klinische informatie die afkomstig is van klinische proeven naar de uitgangsstof zelf wordt niet relevant geacht in het specifieke geval van een radiofarmaceutische uitgangsstof die uitsluitend voor radioactieve labeling is bestemd.
  Er wordt echter wel informatie gegeven waaruit de klinische bruikbaarheid van de radiofarmaceutische uitgangsstof blijkt wanneer deze wordt gebonden aan relevante transportmoleculen.
  III. HOMEOPATISCHE GENEESMIDDELEN.
  Dit hoofdstuk bevat specifieke bepalingen over de toepassing van de modules 3 en 4 op homeopathische geneesmiddelen, als gedefinieerd in artikel 1, 5) van de wet op de geneesmiddelen.
  Module 3.
  Module 3 is van toepassing op de documenten die overeenkomstig artikel 40 van dit besluit worden ingediend bij de vereenvoudigde registratie van de in artikel 38 van dit besluit bedoelde homeopathische geneesmiddelen en op de documenten voor de toelating van andere homeopathische geneesmiddelen, als bedoeld in artikel 41 van dit besluit, behoudens de volgende wijzigingen.
  a) Terminologie.
  De Latijnse naam van de homeopathische grondstof die in het aanvraagdossier voor een registratie is beschreven moet overeenkomen met de Latijnse titel van de Europese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, een officiële farmacopee van een Lidstaat. In voorkomend geval worden de in elke Lidstaat gebruikte traditionele naam of namen vermeld.
  b) Controle van de grondstoffen.
  De bij de aanvraag gevoegde gegevens en documenten over grondstoffen, dat wil zeggen alle gebruikte materialen, met inbegrip van basismaterialen en tussenproducten tot aan de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct worden opgenomen, worden aangevuld met aanvullende gegevens over de homeopathische grondstof.
  De algemene kwaliteitseisen gelden voor alle grondstoffen en basismaterialen alsook voor tussenstappen in het fabricageprocédé dat leidt tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct wordt opgenomen. Indien mogelijk is een kwantitatieve analyse vereist indien toxische bestanddelen aanwezig zijn en indien de kwaliteit van de uiteindelijke verdunde oplossing die in het product wordt opgenomen door de hoge verdunningsgraad niet kan worden gecontroleerd. Elke stap van het fabricageprocédé, van de grondstof tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct wordt opgenomen, wordt volledig beschreven.
  Indien sprake is van verdunningen, vindt de verdunning plaats volgens de homeopathische fabricagemethoden die zijn vastgelegd in de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee of anders in een officiële farmacopee van een Lidstaat.
  c) Controle van het eindproduct.
  De algemene kwaliteitseisen zijn van toepassing op homeopathische eindproducten; elke uitzondering wordt door de aanvrager afdoende gemotiveerd.
  Alle toxicologisch relevante bestanddelen worden vastgesteld en kwantitatief geanalyseerd. Indien gemotiveerd kan worden dat vaststelling en/of kwantitatieve analyse van alle toxicologisch relevante bestanddelen niet mogelijk is, bijvoorbeeld door de oplossing ervan in het eindproduct, wordt de kwaliteit aangetoond door volledige validatie van het fabricage- en verdunprocédé.
  d) Houdbaarheidsproeven.
  De houdbaarheid van het eindproduct moet worden aangetoond. De houdbaarheidsgegevens van homeopathische grondstoffen kunnen over het algemeen ook worden aangehouden voor de eruit verkregen verdunningen en poeders. Indien door de verdunningsgraad de actieve substantie niet kan worden vastgesteld of kwantitatief kan worden geanalyseerd, kunnen de houdbaarheidsgegevens van de farmaceutische vorm in aanmerking worden genomen.
  Module 4.
  Module 4 is van toepassing op de vereenvoudigde VHB van de in artikel 38 van dit besluit, bedoelde homeopathische geneesmiddelen, behoudens de volgende specificaties.
  Eventuele ontbrekende informatie moet worden gemotiveerd, bijvoorbeeld moet worden gemotiveerd waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar veiligheidsniveau kan worden aangetoond.
  IV. KRUIDENGENEESMIDDELEN.
  Voor aanvragen voor kruidengeneesmiddelen wordt een volledig dossier ingediend waarin de volgende specifieke bijzonderheden zijn opgenomen.
  Module 3.
  Module 3, met inbegrip van de naleving van de monografie(ën) van de Europese Farmacopee, is van toepassing op de vergunning van kruidengeneesmiddelen. Er wordt rekening gehouden met de stand van de wetenschap ten tijde van de indiening van de aanvraag.
  ,De volgende specifieke aspecten voor kruidengeneesmiddelen worden in aanmerking genomen :
  1) Kruidensubstanties en kruidenpreparaten.
  In deze bijlage worden de termen " kruidensubstanties en kruidenpreparaten " beschouwd als equivalent aan de termen " herbal drugs and herbal drug preparations ", zoals gedefinieerd in de Europese Farmacopee.
  In de rubriek betreffende de nomenclatuur van de kruidensubstantie worden de binominale wetenschappelijke naam van de plant (geslacht, soort, variëteit en auteur) en (in voorkomend geval) het chemotype vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie van de kruidensubstantie, de overige namen (synoniemen die in andere farmacopees zijn vermeld) en de laboratoriumcode.
  In de rubriek betreffende de nomenclatuur van het kruidenpreparaat worden de binominale wetenschappelijke naam van de plant (geslacht, soort, variëteit en auteur) en (in voorkomend geval) het chemotype vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie van het kruidenpreparaat, de verhouding kruidensubstantie/kruidenpreparaat, de extractiemiddelen, de overige namen (synoniemen die in andere farmacopees zijn vermeld) en de laboratoriumcode.
  In de rubriek betreffende de structuur worden voor de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, voor de kruidenpreparaten de fysieke vorm, een beschrijving van de bestanddelen met bekende therapeutische werking of markers (de molecuulformule, de relatieve molecuulmassa, de structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de molecuulformule en de relatieve molecuulmassa) en andere bestanddelen vermeld.
  In de rubriek betreffende de fabrikant van de kruidensubstantie worden in voorkomend geval de naam, het adres en de verantwoordelijkheid van elke leverancier, inclusief toeleveranciers, vermeld, alsook elke voorgestelde locatie of faciliteit die bij de productie of verzameling en bij de controle van de kruidensubstantie betrokken is.
  In de rubriek betreffende de fabrikant van het kruidenpreparaat worden in voorkomend geval de naam, het adres en de verantwoordelijkheid van elke fabrikant, inclusief toeleveranciers, vermeld, alsook elke voorgestelde fabricagelocatie of faciliteit die bij de vervaardiging en de controle van het kruidenpreparaat betrokken is.
  In de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking wordt voor kruidensubstanties een adequate beschrijving gegeven van de productie en de verzameling van de planten, met vermelding van de geografische oorsprong van de geneeskrachtige planten en van de omstandigheden waaronder deze worden gekweekt, geoogst, gedroogd en bewaard.
  In de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking wordt voor kruidenpreparaten een adequate beschrijving gegeven van het fabricageprocédé van het kruidenpreparaat, waarbij de verwerking, de oplosmiddelen en reagentia, de zuiveringsfasen en de normalisatie worden beschreven.
  In de rubriek betreffende de ontwikkeling van het fabricageprocédé wordt een beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik. In voorkomend geval worden de resultaten besproken van vergelijkingen tussen de fytochemische samenstelling van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten die in de ondersteunende bibliografische gegevens zijn gebruikt enerzijds, en van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, de kruidenpreparaten die als actieve substantie voorkomen in het kruidengeneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft anderzijds.
  In de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere kenmerken van de kruidensubstantie wordt informatie gegeven over de botanische, macroscopische, microscopische en fytochemische typering en zo nodig over de biologische activiteit.
  In de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere kenmerken van het kruidenpreparaat wordt informatie gegeven over de fytochemische en de fysisch-chemische typering en zo nodig over de biologische activiteit.
  De specificaties van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten, worden verstrekt.
  De analyseprocedures die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt, worden verstrekt.
  In de rubriek betreffende de validatie van analyseprocedures wordt informatie gegeven over de analytische validatie, inclusief experimentele gegevens over de analyseprocedures, die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt.
  In de rubriek betreffende analyses van fabricagepartijen worden de fabricagepartijen beschreven en de resultaten van analyses van fabricagepartijen opgenomen voor de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, voor de kruidenpreparaten, inclusief in een farmacopee opgenomen substanties.
  Er wordt een motivering van de specificaties van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten verstrekt.
  Er wordt informatie gegeven over de referentienormen of -materialen die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt.
  Indien over de kruidensubstantie of het kruidenpreparaat een monografie is opgesteld, kan de aanvrager een goedkeuringscertificaat aanvragen dat door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit is verleend.
  2) Kruidengeneesmiddelen.
  In de rubriek betreffende de ontwikkeling van de formulering wordt een beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van het kruidengeneesmiddel wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik. In voorkomend geval worden de resultaten besproken van vergelijkingen tussen de fytochemische samenstelling van de producten die in ondersteunende bibliografische gegevens zijn gebruikt en van het kruidengeneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft.

  Art. 5N1.[1 DEEL IV. - GENEESMIDDELEN VOOR GEAVANCEERDE THERAPIE
   1. INLEIDING
   Aanvragen van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, zoals gedefinieerd in artikel 2, lid 1, onder a), van Verordening (EG) nr. 1394/2007, moeten ten aanzien van de vorm voldoen aan de eisen in deel I van deze bijlage (modules 1 tot en met 5).
   De technische eisen voor biologische geneesmiddelen in deel I, modules 3, 4 en 5, van deze bijlage zijn van toepassing. In de specifieke eisen voor geneesmiddelen voor geavanceerde therapie in de punten 3, 4 en 5 van dit deel wordt uitgelegd op welke wijze de eisen in deel I op geneesmiddelen voor geavanceerde therapie moeten worden toegepast. Daarnaast zijn, waar nodig, aanvullende eisen vastgesteld met het oog op de specifieke eigenschappen van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie.
   Vanwege de specifieke aard van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie kan, overeenkomstig de wetenschappelijke richtsnoeren ten aanzien van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van geneesmiddelen waarnaar in punt 4 van de "Inleiding en algemene beginselen" wordt verwezen, aan de hand van een risicoanalyse worden bepaald in hoeverre kwalitatieve, niet-klinische en klinische gegevens in de vergunningaanvraag moeten worden opgenomen.
   De risicoanalyse kan de volledige ontwikkeling omvatten. Risicofactoren die in aanmerking kunnen worden genomen zijn : de oorsprong van de cellen (autoloog, allogeen, xenogeen), de proliferatie- en/of differentiatiecapaciteit, de mate waarin een immuunrespons kan worden opgewekt, het celmanipulatieniveau, de combinatie van cellen met bioactieve moleculen of structurele materialen, de aard van de geneesmiddelen voor gentherapie, de replicatiecapaciteit van in vivo gebruikte virussen of micro-organismen, de mate van integratie van nucleïnezuursequenties of genen in het genoom, de functionaliteit op lange termijn, het risico van oncogenese en de wijze van toediening of gebruik.
   In de risicoanalyse kan ook aandacht worden besteed aan relevante niet-klinische en klinische gegevens die beschikbaar zijn of aan ervaring met gerelateerde andere geneesmiddelen voor geavanceerde therapie.
   Iedere afwijking van de eisen in deze bijlage moet wetenschappelijk gemotiveerd worden in module 2 van het aanvraagdossier. Wanneer de hierboven beschreven risicoanalyse wordt uitgevoerd, moet deze ook in module 2 worden opgenomen en beschreven. Daarbij moet worden ingegaan op de toegepaste methoden, de aard van de vastgestelde risico's en de implicaties van de risicoanalyse voor het ontwikkelings- en beoordelingsprogramma, alsook op de eventuele afwijkingen van de eisen van deze bijlage op basis van de risicoanalyse.
   2. DEFINITIES
   Naast de definities in Verordening (EG) nr. 1394/2007 gelden voor de toepassing van deze bijlage ook de definities in de punten 2.1 en 2.2.
   2.1. Geneesmiddel voor gentherapie
   Onder "geneesmiddelen voor gentherapie" worden biologische geneesmiddelen met de volgende eigenschappen verstaan :
   a) het geneesmiddel bevat een werkzame stof die geheel of gedeeltelijk bestaat uit recombinant nucleïnezuur dat bij de mens wordt gebruikt of aan de mens wordt toegediend om een genetische sequentie te reguleren, te repareren, te vervangen, toe te voegen of te verwijderen;
   b) de therapeutische, profylactische of diagnostische werking van het geneesmiddel houdt rechtstreeks verband met de erin opgenomen recombinante nucleïnezuursequentie of met het genetische expressieproduct van die sequentie.
   Vaccins tegen infectieziekten worden niet als geneesmiddelen voor gentherapie beschouwd.
   2.2. Geneesmiddel voor somatische celtherapie
   Onder "geneesmiddelen voor somatische celtherapie" worden biologische geneesmiddelen met de volgende eigenschappen verstaan :
   a) het geneesmiddel bestaat geheel of gedeeltelijk uit cellen of weefsels die wezenlijk gemanipuleerd zijn, waarbij hun voor het beoogde klinische gebruik relevante biologische eigenschappen, fysiologische functies of structurele eigenschappen zijn gewijzigd, dan wel uit cellen of weefsels die niet bestemd zijn om bij de ontvanger voor dezelfde essentiële functie(s) te worden gebruikt als die waarvoor zij bij de donor dienden;
   b) het geneesmiddel wordt aangediend als hebbende eigenschappen om een ziekte te behandelen, te voorkomen of te diagnosticeren door het farmacologische, immunologische of metabolische effect van deze cellen of weefsels, of wordt daarvoor bij de mens gebruikt dan wel aan de mens toegediend.
   Voor de toepassing van punt a) worden in het bijzonder de in bijlage I bij Verordening (EG) nr. 1394/2007 genoemde manipulaties niet als wezenlijke manipulaties beschouwd.
   3. SPECIFIEKE EISEN TEN AANZIEN VAN MODULE 3
   3.1. Specifieke eisen voor alle geneesmiddelen voor geavanceerde therapie
   Er moet een beschrijving worden gegeven van het traceringssysteem dat de houder van een vergunning voor het in de handel brengen van plan is op te zetten en bij te houden om te waarborgen dat elk individueel geneesmiddel en de grondstoffen en basismaterialen ervan, met inbegrip van alle stoffen die met de weefsels of cellen die het eventueel bevat in contact komen, kunnen worden getraceerd gedurende het hele proces van de keuze van de bron, de vervaardiging, het verpakken, de opslag, het vervoer en de aflevering bij het ziekenhuis, de instelling of de particuliere praktijk waar het wordt gebruikt.
   Het traceringssysteem moet complementair en verenigbaar zijn met de voorschriften in en krachtens de wet van 19 december 2008 inzake het verkrijgen en het gebruik van menselijk lichaamsmateriaal met het oog op de geneeskundige toepassing op de mens of het wetenschappelijk onderzoek en in of krachtens de wet van 5 juli 1994 betreffende bloed en bloedderivaten van menselijke oorsprong.
   3.2. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie
   3.2.1. Inleiding : eindproduct, werkzame stof en grondstoffen
   3.2.1.1. Geneesmiddelen voor gentherapie die een of meer recombinante nucleïnezuursequenties of genetisch gemodificeerde micro-organismen of virussen bevatten
   Het eindproduct bestaat uit een of meer nucleïnezuursequenties of genetisch gemodificeerde micro-organismen of virussen, geformuleerd in hun definitieve primaire verpakking voor het beoogde medische gebruik. Het eindproduct mag gecombineerd zijn met een medisch hulpmiddel of een actief implanteerbaar medisch hulpmiddel.
   De werkzame stof bestaat uit een of meer nucleïnezuursequenties of genetisch gemodificeerde micro-organismen of virussen.
   3.2.1.2. Geneesmiddelen voor gentherapie die genetisch gemodificeerde cellen bevatten
   Het eindproduct bestaat uit genetisch gemodificeerde cellen, geformuleerd in de definitieve primaire verpakking voor het beoogde medische gebruik. Het eindproduct mag gecombineerd zijn met een medisch hulpmiddel of een actief implanteerbaar medisch hulpmiddel.
   De werkzame stof bestaat uit cellen die genetisch gemodificeerd zijn met een van de hierboven in punt 3.2.1.1 beschreven producten.
   3.2.1.3. Bij geneesmiddelen die uit virussen of virale vectoren bestaan zijn de grondstoffen de bestanddelen waaruit de virale vector is verkregen, d.w.z. het uitgangsvirus of de uitgangsvector dan wel de plasmiden die worden gebruikt om de inpakcellen te transfecteren en de moedercelbank van de inpakcellijn.
   3.2.1.4. Bij geneesmiddelen die bestaan uit plasmiden, niet-virale vectoren en genetisch gemodificeerde micro-organismen die geen virussen of virale vectoren zijn, zijn de grondstoffen de bestanddelen die worden gebruikt om de producerende cel te genereren, d.w.z. het plasmide, de gastheerbacterie en de moedercelbank van recombinante microbiële cellen.
   3.2.1.5. Bij genetisch gemodificeerde cellen moeten de grondstoffen de bestanddelen zijn die worden gebruikt om de genetisch gemodificeerde cellen te verkrijgen, d.w.z. de grondstoffen voor de productie van de vector, de vector en de menselijke of dierlijke cellen. De beginselen inzake goede praktijken bij het vervaardigen zijn van toepassing op het banksysteem dat voor de verdere productie van de vector wordt gebruikt.
   3.2.2. Specifieke eisen
   Naast de eisen in deel I, punten 3.2.1 en 3.2.2, van deze bijlage, gelden ook de volgende eisen :
   a) er moet informatie worden verstrekt over alle grondstoffen die voor de vervaardiging van de werkzame stof worden gebruikt, met inbegrip van producten die nodig zijn om menselijke of dierlijke cellen genetisch te modificeren en om de genetisch gemodificeerde cellen vervolgens eventueel te kweken en te preserveren, waarbij rekening moet worden gehouden met het mogelijk ontbreken van zuiveringsstappen;
   b) voor geneesmiddelen die een micro-organisme of een virus bevatten, moeten gegevens worden verstrekt over de genetische modificatie, de sequentieanalyse, de afzwakking van de virulentie, tropisme voor bepaalde weefsels en celtypen, de celcyclusafhankelijkheid van het micro-organisme of het virus, de pathogenese en de eigenschappen van de ouderstam;
   c) procesgerelateerde en productgerelateerde verontreinigingen moeten in de desbetreffende delen van het dossier worden beschreven; dit geldt in het bijzonder voor replicatiecompetente viruscontaminanten, wanneer het de bedoeling is dat de vector niet-replicatiecompetent is;
   d) voor plasmiden moeten de verschillende vormen gedurende de hele houdbaarheidsduur van het geneesmiddel worden gekwantificeerd;
   e) voor genetisch gemodificeerde cellen moeten de celeigenschappen voor en na de genetische modificatie, alsook voor en na de eventuele invries- en opslagprocedures, worden getest.
   Voor genetisch gemodificeerde cellen moeten, naast de specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie, ook de kwaliteitseisen voor geneesmiddelen voor somatische celtherapie en voor weefselmanipulatieproducten (zie punt 3.3) worden toegepast.
   3.3. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor somatische celtherapie en voor weefselmanipulatieproducten
   3.3.1. Inleiding : eindproduct, werkzame stof en grondstoffen
   Het eindproduct bestaat uit de werkzame stof, geformuleerd in haar primaire verpakking voor het beoogde medische gebruik en, in het geval van gecombineerde geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, in haar definitieve combinatie.
   De werkzame stof is uit de gemanipuleerde cellen en/of weefsels samengesteld.
   Aanvullende stoffen (b.v. scaffolds, matrices, hulpmiddelen, biomaterialen, biomoleculen en/of andere bestanddelen) die gecombineerd zijn met gemanipuleerde cellen waarvan zij een integrerend deel uitmaken, worden als grondstoffen beschouwd, ongeacht of zij al dan niet van biologische oorsprong zijn.
   Materialen die bij de vervaardiging van de werkzame stof worden gebruikt (b.v. kweekmedia, groeifactoren) en niet bedoeld zijn om deel uit te maken van de werkzame stof, worden als basismaterialen beschouwd.
   3.3.2. Specifieke eisen
   Naast de eisen in deel I, punten 3.2.1 en 3.2.2, van deze bijlage, gelden ook de volgende eisen :
   3.3.2.1. Grondstoffen :
   a) er moet beknopte informatie worden gegeven over het doneren, verkrijgen en testen van de als grondstof gebruikte menselijke weefsels en cellen overeenkomstig voornoemde wet van 19 december 2008. Als niet-gezonde cellen of weefsels (bij voorbeeld kankerweefsel) als grondstof zijn gebruikt, moet dit gebruik gemotiveerd worden;
   b) als allogene celpopulaties zijn samengevoegd, moeten de poolingstrategieën worden beschreven, alsook de maatregelen waarmee de traceerbaarheid wordt verzekerd;
   c) aan de potentiële variabiliteit die door de menselijke of dierlijke weefsels en cellen ontstaat moet aandacht worden besteed in het kader van de validering van het vervaardigingsproces, de typering van de werkzame stof en het eindproduct, de ontwikkeling van analyses, de vaststelling van specificaties en de stabiliteit;
   d) voor geneesmiddelen op basis van xenogene cellen moet informatie worden verstrekt over de bron van de dieren (geografische oorsprong, veehouderij, leeftijd), specifieke aanvaardingscriteria, preventie- en controlemaatregelen voor infecties bij de bron- of donordieren, het testen van de dieren op infectieus materiaal, met inbegrip van verticaal overgedragen micro-organismen en virussen en bewijzen voor de geschiktheid van de dierfaciliteiten;
   e) voor geneesmiddelen op basis van cellen van genetisch gemodificeerde dieren moeten de specifieke eigenschappen van de cellen in verband met de genetische modificatie worden beschreven. De methode waarmee het transgene dier is ontstaan moet uitvoerig worden beschreven en het dier moet worden getypeerd;
   f) de technische eisen in punt 3.2 zijn van toepassing op de genetische modificatie van de cellen;
   g) de testregeling voor eventuele aanvullende stoffen (scaffolds, matrices, hulpmiddelen, biomaterialen, biomoleculen of andere bestanddelen) die met gemanipuleerde cellen worden gecombineerd of daarvan een integrerend deel uitmaken, moet worden beschreven en gemotiveerd;
   h) voor scaffolds, matrices en hulpmiddelen die onder de definitie van een medisch hulpmiddel of een actief implanteerbaar medisch hulpmiddel vallen, moet de in punt 3.4 bedoelde informatie worden verstrekt met het oog op de beoordeling van het gecombineerde geneesmiddel voor geavanceerde therapie.
   3.3.2.2. Vervaardigingsproces :
   a) het vervaardigingsproces moet worden gevalideerd om te zorgen voor charge- en procesconsistentie, functionele integriteit van de cellen tijdens de vervaardiging en het vervoer en tot het moment van toepassing of toediening en een goede differentiatietoestand;
   b) als cellen rechtstreeks in of op een matrix, scaffold of hulpmiddel worden gekweekt, moet informatie worden gegeven over de validering van het celkweekproces ten aanzien van de cellengroei, de functie en de integriteit van de combinatie.
   3.3.2.3. Typering en controlestrategie :
   a) er moet relevante informatie worden gegeven over de typering van de celpopulatie of het celmengsel wat betreft identiteit, zuiverheid (b.v. vreemd microbieel materiaal en cellulaire contaminanten), levensvatbaarheid, werkzaamheid, karyologie, tumorigeniteit en geschiktheid voor het beoogde medische gebruik. De genetische stabiliteit van de cellen moet worden aangetoond;
   b) er moet kwalitatieve en zo mogelijk ook kwantitatieve informatie worden gegeven over proces- en productgerelateerde verontreinigingen en over eventueel materiaal dat tijdens de vervaardiging afbraakproducten zou kunnen introduceren. Het determinatieniveau voor verontreinigingen moet worden gemotiveerd;
   c) als bepaalde vrijgavetests niet op de werkzame stof of het eindproduct, maar alleen op belangrijke tussenproducten kunnen worden uitgevoerd en/of als alleen tests tijdens het proces kunnen worden uitgevoerd, moet dit worden gemotiveerd;
   d) wanneer een geneesmiddel op basis van cellen biologisch actieve moleculen (zoals groeifactoren en cytokinen) bevat, moeten hun effect en de interactie met de andere bestanddelen van de werkzame stof worden getypeerd;
   e) wanneer een driedimensionale structuur deel uitmaakt van de beoogde functie, moet bij de typering van deze geneesmiddelen op basis van cellen ook aandacht worden besteed aan de differentiatietoestand, de structurele en functionele organisatie van de cellen en de eventueel gegenereerde extracellulaire matrix. Zo nodig moet de fysisch-chemische typering worden aangevuld met niet-klinisch onderzoek.
   3.3.2.4. Hulpstoffen
   Op hulpstoffen die in geneesmiddelen op basis van cellen of weefsels worden gebruikt (bv. de bestanddelen van het transportmedium) zijn de eisen voor nieuwe hulpstoffen in deel I van deze bijlage van toepassing, tenzij er gegevens over de interacties tussen de cellen of weefsels en de hulpstoffen zijn.
   3.3.2.5. Ontwikkelingsstudies
   In de beschrijving van het ontwikkelingsprogramma moet de keuze van de materialen en processen aan de orde komen. Met name moet de integriteit van de celpopulatie in de definitieve formulering worden besproken.
   3.3.2.6. Referentiemateriaal
   Er moet een referentiestandaard worden gedocumenteerd en getypeerd die relevant en specifiek is voor de werkzame stof en/of het eindproduct.
   3.4. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor geavanceerde therapie die hulpmiddelen bevatten
   3.4.1. Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie die hulpmiddelen bevatten, als bedoeld in artikel 7 van Verordening (EG) nr. 1394/2007
   Er moet een beschrijving worden gegeven van de fysieke eigenschappen en prestaties van het geneesmiddel en van de methoden voor het ontwerpen van het geneesmiddel.
   Ook moet de interactie tussen en de verenigbaarheid van de genen, cellen en/of weefsels en de structurele bestanddelen worden beschreven.
   3.4.2. Gecombineerde geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, als gedefinieerd in artikel 2, lid 1, onder d), van Verordening (EG) nr. 1394/2007
   Op het uit cellen of weefsels bestaande gedeelte van gecombineerde geneesmiddelen voor geavanceerde therapie zijn de specifieke eisen voor geneesmiddelen voor somatische celtherapie en voor weefselmanipulatieproducten in punt 3.3 van toepassing en in het geval van genetisch gemodificeerde cellen de specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie in punt 3.2.
   Het medische hulpmiddel of actieve implanteerbare medische hulpmiddel mag een integrerend deel van de werkzame stof vormen. Wanneer het medische hulpmiddel of actieve implanteerbare medische hulpmiddel op het moment van vervaardiging, toepassing of toediening van het eindproduct met de cellen wordt gecombineerd, worden de cellen als integrerend deel van het eindproduct beschouwd.
   Over het medische hulpmiddel of actieve implanteerbare medische hulpmiddel (dat een integrerend deel van de werkzame stof of het eindproduct vormt) moet alle informatie worden verstrekt die relevant is voor de beoordeling van het gecombineerde geneesmiddel voor geavanceerde therapie. Deze informatie omvat :
   a) informatie over de keuze en de beoogde functie van het medische hulpmiddel of actieve implanteerbare medische hulpmiddel en bewijzen voor de verenigbaarheid van het hulpmiddel met andere bestanddelen van het geneesmiddel;
   b) bewijzen voor de conformiteit van het medische hulpmiddel met de essentiële eisen in bijlage I van het koninklijk besluit van 18 maart 1999 betreffende de medische hulpmiddelen of van het actieve implanteerbare medische hulpmiddel met de essentiële eisen in bijlage I van het koninklijk besluit van 15 juli 1997 betreffende de actieve implanteerbare medische hulpmiddelen;
   c) in voorkomend geval bewijzen dat het medische hulpmiddel of actieve implanteerbare medische hulpmiddel aan de BSE/TSE-voorschriften in voornoemd koninklijk besluit van 18 maart 1999 voldoet;
   d) indien beschikbaar, de resultaten van beoordelingen van het medische hulpmiddel of actieve implanteerbare medische hulpmiddel door een aangemelde instantie overeenkomstig voornoemde koninklijke besluiten van 18 maart 1999 en 15 juli 1997.
   Op verzoek van de bevoegde autoriteit die de aanvraag beoordeelt, verstrekt de aangemelde instantie die de onder d) bedoelde beoordeling heeft uitgevoerd gegevens over de resultaten van de beoordeling overeenkomstig voornoemde koninklijke besluiten van 18 maart 1999 of 15 juli 1997. Het kan hierbij gaan om gegevens en bescheiden die in de betreffende conformiteitsbeoordelingsaanvraag zijn opgenomen, wanneer die nodig zijn voor de beoordeling van het gecombineerde geneesmiddel voor geavanceerde therapie als geheel.
   4. SPECIFIEKE EISEN TEN AANZIEN VAN MODULE 4
   4.1. Specifieke eisen voor alle geneesmiddelen voor geavanceerde therapie
   De eisen in deel I, module 4, van deze bijlage betreffende farmacologische en toxicologische tests van geneesmiddelen zijn niet altijd geschikt doordat geneesmiddelen voor geavanceerde therapie unieke en uiteenlopende structurele en biologische eigenschappen hebben. In de onderstaande technische eisen in de punten 4.1, 4.2 en 4.3 wordt uitgelegd op welke wijze de eisen in deel I van deze bijlage op geneesmiddelen voor geavanceerde therapie moeten worden toegepast. Waar nodig zijn aanvullende eisen vastgesteld met het oog op de specifieke eigenschappen van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie.
   De beweegredenen voor de niet-klinische ontwikkeling en de criteria die zijn toegepast om relevante soorten en modellen (in vitro en in vivo) te kiezen, moeten in het niet-klinische overzicht worden besproken en gemotiveerd. De gekozen diermodellen mogen ook dieren met een verminderde immuniteit, knock-outdieren, gehumaniseerde dieren of transgene dieren omvatten. Het gebruik van homologe modellen (b.v. analyse van muiscellen in muizen) of ziektenabootsingsmodellen moet worden overwogen, met name bij immunogeniteits- en immunotoxiciteitsonderzoek.
   Naast uit hoofde van deel I vereiste informatie moet ook informatie worden gegeven over de veiligheid, geschiktheid en biocompatibiliteit van alle structurele bestanddelen (zoals matrices, scaffolds en hulpmiddelen) en van de eventuele aanvullende stoffen (zoals cellulaire producten, biomoleculen, biomaterialen en chemische stoffen) die in het eindproduct aanwezig zijn. Er moet rekening worden gehouden met de fysische, mechanische, chemische en biologische eigenschappen daarvan.
   4.2. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie
   Om de reikwijdte en de aard te bepalen van het niet-klinische onderzoek dat nodig is om het passende niveau van niet-klinische veiligheidsgegevens vast te stellen, moet rekening worden gehouden met het ontwerp en de aard van het geneesmiddel voor gentherapie.
   4.2.1. Farmacologie :
   a) er moet onderzoek, in vitro en in vivo, naar werkingen in verband met het voorgestelde therapeutische gebruik worden verstrekt (d.w.z. farmacodynamische studies om het concept te bewijzen) waarbij relevante modellen en diersoorten worden gebruikt en dat is opgezet om aan te tonen dat de nucleïnezuursequentie het beoogde target (doelwitorgaan of cellen) bereikt en haar beoogde functie vervult (niveau van expressie en functionele activiteit). De duur van de functie van de nucleïnezuursequentie en het voorgestelde doseringsschema in het klinische onderzoek moeten worden vermeld;
   b) targetselectiviteit : wanneer het geneesmiddel voor gentherapie bedoeld is voor een selectieve of tot het doelwit beperkte functionaliteit, moet onderzoek worden verstrekt waaruit de specificiteit en de duur van de functionaliteit en de activiteit in de doelwitcellen en weefsels blijken.
   4.2.2. Farmacokinetica :
   a) de biodistributiestudies moeten onderzoek naar persistentie, klaring en mobilisatie omvatten. In deze studies moet ook het risico van kiembaantransmissie aan de orde komen;
   b) bij de milieurisicobeoordeling moet onderzoek worden gevoegd betreffende excretie en het risico van transmissie naar derden, tenzij in de aanvraag op grond van het type geneesmiddel afdoende is gemotiveerd dat dit niet noodzakelijk is.
   4.2.3. Toxicologie :
   a) de toxiciteit van het uiteindelijke geneesmiddel voor gentherapie moet worden beoordeeld. Bovendien moet, afhankelijk van het type geneesmiddel, rekening worden gehouden met afzonderlijke tests van de werkzame stof en de hulpstoffen en moet de in-vivo-werking van producten die gerelateerd zijn aan de uitgedrukte nucleïnezuursequentie maar niet voor de fysiologische functie bedoeld zijn, worden geëvalueerd;
   b) studies naar toxiciteit bij eenmalige toediening mogen worden gecombineerd met veiligheidsfarmacologische en farmacokinetische studies, bv. in verband met persistentie;
   c) wanneer het geneesmiddel bedoeld is voor herhaald gebruik bij mensen, moeten studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening worden verstrekt. De toedieningswijze en het toedieningsschema moeten de geplande klinische dosering dicht benaderen. Wanneer eenmalig gebruik kan leiden tot langdurige functionaliteit van de nucleïnezuursequentie bij mensen, moeten studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening worden overwogen. De studies kunnen, afhankelijk van de persistentie van het geneesmiddel voor gentherapie en de verwachte potentiële risico's, een langere looptijd hebben dan gebruikelijk is bij toxiciteitsstudies. De duur van het onderzoek moet worden gemotiveerd;
   d) de genotoxiciteit moet worden onderzocht. Standaardstudies naar genotoxiciteit moeten echter alleen worden uitgevoerd wanneer deze nodig zijn om een specifieke verontreiniging of een onderdeel van het toedieningssysteem te onderzoeken;
   e) de carcinogeniteit moet worden onderzocht. Standaardlevensduurstudies naar carcinogeniteit bij knaagdieren zijn niet vereist. Wel moet, afhankelijk van het type geneesmiddel, in relevante in-vivo- of in-vitromodellen het tumorigene potentieel worden beoordeeld;
   f) voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit : er moeten studies naar de effecten op de vruchtbaarheid en de algemene voortplantingsfunctie worden verstrekt. Ook moeten er embryofoetale en perinatale toxiciteitsstudies en kiembaantransmissiestudies worden verstrekt, tenzij in de aanvraag op grond van het type geneesmiddel afdoende is gemotiveerd dat dit niet noodzakelijk is;
   g) aanvullende toxiciteitsstudies :
   - onderzoek naar integratie : voor alle geneesmiddelen voor gentherapie moeten integratiestudies worden verstrekt, tenzij het ontbreken van deze studies wetenschappelijk is gemotiveerd, b.v. omdat er geen nucleïnezuursequenties tot de celkern doordringen. Voor geneesmiddelen voor gentherapie waarvan verwacht wordt dat zij niet tot integratie in staat zijn, moeten wel integratiestudies worden uitgevoerd als de biodistributiegegevens erop wijzen dat het risico van kiembaantransmissie bestaat;
   - immunogeniteit en immunotoxiciteit : De potentiële immunogene en immunotoxische werking moet worden onderzocht.
   4.3. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor somatische celtherapie en voor weefselmanipulatieproducten
   4.3.1. Farmacologie :
   a) de primaire farmacologische studies moeten toereikend zijn om het concept te bewijzen. De interactie van geneesmiddelen op basis van cellen met het omliggende weefsel moet worden onderzocht;
   b) de hoeveelheid van het product die nodig is om het gewenste effect te bereiken/de werkzame dosis moet worden bepaald, alsook, afhankelijk van het type geneesmiddel, de doseringsfrequentie;
   c) er moet rekening worden gehouden met secundaire farmacologische studies om potentiële andere fysiologische effecten te beoordelen die geen verband houden met de gewenste therapeutische werking van het geneesmiddel voor somatische celtherapie, van het weefselmanipulatieproduct of van aanvullende stoffen, omdat naast de betrokken proteïne(n) ook biologisch actieve moleculen kunnen worden afgescheiden of omdat de betrokken proteïne(n) op ongewenste plaatsen kunnen inwerken.
   4.3.2. Farmacokinetica :
   a) er zijn geen conventionele farmacokinetische studies vereist om de absorptie, de distributie, het metabolisme en de excretie te onderzoeken. Parameters als de levensvatbaarheid, levensduur, distributie, groei, differentiatie en migratie moeten echter wel worden onderzocht, tenzij in de aanvraag op grond van het type geneesmiddel afdoende is gemotiveerd dat dit niet noodzakelijk is;
   b) voor geneesmiddelen voor somatische celtherapie en weefselmanipulatieproducten die systemisch actieve biomoleculen produceren, moeten de distributie, de tijdsduur en het expressieniveau van deze moleculen worden onderzocht.
   4.3.3. Toxicologie :
   a) de toxiciteit van het eindproduct moet worden beoordeeld. Er moet rekening worden gehouden met afzonderlijke tests van de werkzame stof(fen), hulpstoffen, aanvullende stoffen en eventuele procesgerelateerde verontreinigingen;
   b) de waarnemingsduur kan langer zijn dan gebruikelijk is bij toxiciteitsstudies en er moet rekening worden gehouden met de verwachte levensduur van het geneesmiddel, in combinatie met het farmacodynamische en farmacokinetische profiel ervan. De duur van het onderzoek moet worden gemotiveerd;
   c) conventionele carcinogeniteits- en genotoxiciteitsstudies zijn niet vereist, behalve ten aanzien van het tumorigene potentieel van het geneesmiddel;
   d) de potentiële immunogene en immunotoxische werking moet worden onderzocht;
   e) voor geneesmiddelen op basis van cellen die dierlijke cellen bevatten, moet aandacht worden besteed aan de daaraan verbonden specifieke veiligheidsrisico's, zoals de overdracht van xenogene pathogenen naar mensen.
   5. SPECIFIEKE EISEN TEN AANZIEN VAN MODULE 5
   5.1. Specifieke eisen voor alle geneesmiddelen voor geavanceerde therapie
   5.1.1. De specifieke eisen in dit gedeelte van deel IV vormen een aanvulling op die in deel I, module 5, van deze bijlage.
   5.1.2. Wanneer de klinische toepassing van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie specifieke bijkomende therapie en chirurgische ingrepen vereist, moet de hele therapeutische procedure worden onderzocht en beschreven. Er moet informatie worden gegeven over de standaardisatie en optimalisatie van deze ingrepen tijdens de klinische ontwikkeling. Wanneer bij chirurgische ingrepen voor de toepassing, implantatie of toediening van het geneesmiddel voor geavanceerde therapie medische hulpmiddelen worden gebruikt die de werkzaamheid of veiligheid van het geneesmiddel voor geavanceerde therapie kunnen beïnvloeden, moet informatie over die hulpmiddelen worden verstrekt. Als de toepassing, implantatie, toediening of vervolghandelingen specifieke deskundigheid vereisen, moet deze worden gespecificeerd. Zo nodig moet een opleidingsplan voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verstrekt voor de procedures voor het gebruik, de toepassing, de implantatie of de toediening van deze geneesmiddelen.
   5.1.3. Omdat door de aard van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie het vervaardigingsproces tijdens de klinische ontwikkeling kan veranderen, kunnen aanvullende studies nodig zijn om de vergelijkbaarheid aan te tonen.
   5.1.4. Tijdens de klinische ontwikkeling moet aandacht worden besteed aan de risico's als gevolg van potentieel infectieus materiaal of het gebruik van dierlijk materiaal en de maatregelen die zijn genomen om deze risico's te beperken.
   5.1.5. De keuze van de dosering en het gebruiksschema moeten worden vastgesteld met dosisbepalingsstudies.
   5.1.6. De werkzaamheid bij de voorgestelde indicaties moet worden ondersteund door relevante resultaten van klinische studies met klinisch relevante eindpunten voor het beoogde gebruik. In bepaalde klinische omstandigheden kunnen bewijzen voor de werkzaamheid op lange termijn noodzakelijk zijn. De strategie voor de beoordeling van de werkzaamheid op lange termijn moet worden verstrekt.
   5.1.7. In het risicobeheersingsplan moet een strategie voor de follow-up van de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn worden opgenomen.
   5.1.8. In het geval van gecombineerde geneesmiddelen voor geavanceerde therapie moeten de veiligheids- en werkzaamheidsstudies worden opgezet voor en uitgevoerd met het gecombineerde geneesmiddel als geheel.
   5.2. 5.2. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie
   5.2.1. Farmacokinetische studies bij de mens
   Farmacokinetische studies bij de mens moeten de volgende aspecten omvatten :
   a) studies naar de excretie van geneesmiddelen voor gentherapie;
   b) biodistributiestudies;
   c) farmacokinetische studies betreffende het geneesmiddel en de genexpressiegedeelten (bv. proteïnen die tot expressie komen of genomische handtekeningen).
   5.2.2. Farmacodynamische studies bij de mens
   In farmacodynamische studies bij de mens moet aandacht worden besteed aan de expressie en de functie van de nucleïnezuursequentie na toediening van het geneesmiddel voor gentherapie.
   5.2.3. Veiligheidsstudies
   In veiligheidsstudies moet worden aandacht besteed aan de volgende aspecten :
   a) emergentie van replicatiecompetente vector;
   b) emergentie van nieuwe stammen;
   c) herschikking van bestaande genoomsequenties;
   d) neoplastische proliferatie door insertionele mutagenese.
   5.3. Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor somatische celtherapie
   5.3.1. Geneesmiddelen voor somatische celtherapie waarbij de werking gebaseerd is op de productie van een of meer gedefinieerde actieve biomoleculen
   Voor geneesmiddelen waarbij de werking gebaseerd is op de productie van een of meer gedefinieerde actieve biomoleculen moet zo mogelijk aandacht worden besteed aan het farmacokinetische profiel van die moleculen (met name de distributie, de expressieduur en het expressieniveau).
   5.3.2. Biodistributie, persistentie en het aanslaan op lange termijn van de bestanddelen van het geneesmiddel voor somatische celtherapie
   Tijdens de klinische ontwikkeling moet aandacht worden besteed aan de biodistributie, de persistentie en het aanslaan op lange termijn van de bestanddelen van het geneesmiddel voor somatische celtherapie.
   5.3.3. Veiligheidsstudies
   In veiligheidsstudies moet aandacht worden besteed aan de volgende aspecten :
   a) de distributie en het aanslaan na toediening;
   b) ectopisch aanslaan;
   c) oncogene transformatie en getrouwheid van de cyto- of histogenese.
   5.4. Specifieke eisen voor weefselmanipulatieproducten
   5.4.1. Farmacokinetische studies
   Wanneer conventionele farmacokinetische studies niet relevant zijn voor weefselmanipulatieproducten, moet tijdens de klinische ontwikkeling aandacht worden besteed aan de biodistributie, de persistentie en de afbraak van de bestanddelen van de weefselmanipulatieproducten.
   5.4.2. Farmacodynamische studies
   De farmacodynamische studies moeten opgezet zijn voor en toegesneden zijn op de specifieke eigenschappen van weefselmanipulatieproducten. Er moeten gegevens worden verstrekt waaruit blijkt dat het concept is bewezen en dat door de kinetiek van het geneesmiddel de beoogde regeneratie, reparatie of vervanging kan worden bewerkstelligd. Er moet rekening worden gehouden met geschikte farmacodynamische markers, die verband houden met de beoogde functie(s) en structuur.
   5.4.3. Veiligheidsstudies
   Punt 5.3.3 is van toepassing.]1
  ----------
  (1)<KB 2010-03-16/08, art. 21, 004; Inwerkingtreding : 01-04-2010>

  Art. N2.Bijlage II. - [1 CHEMISCHE, FARMACEUTISCHE EN ANALYTISCHE NORMEN, VEILIGHEIDS- EN RESIDUONDERZOEK EN PREKLINISCHE EN KLINISCHE PROEVEN TEN BEHOEVE VAN ONDERZOEK NAAR GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK.]1
  ----------
  (1)<KB 2009-09-10/01, art. 7, 003; Inwerkingtreding : 15-09-2009>

  Art. 1N2.[1 INLEIDING EN ALGEMENE BEGINSELEN.
   1. De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 146 van dit besluit bij een aanvraag van een VHB (" VHB ") worden gevoegd, worden ingediend in overeenstemming met de vereisten van deze bijlage en met inachtneming van de richtsnoeren die de Commissie heeft gepubliceerd in The rules governing medicinal products in the European Union, deel 6 B, Notice to applicants, Veterinary medicinal products, Presentation and content of the dossier.
   2. Bij de samenstelling van het dossier voor een aanvraag van een VHB houdt de aanvrager ook rekening met de huidige stand van kennis op het gebied van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en de wetenschappelijke richtsnoeren ten aanzien van de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die door het Europees Geneesmiddelenbureau (hierna "de EMEA" genoemd) zijn gepubliceerd, alsook met de overige farmaceutische richtsnoeren van de Gemeenschap die door de Commissie in de verschillende delen van The rules governing medicinal products in the European Union zijn gepubliceerd.
   3. Voor andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dan immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik gelden voor het kwalitatieve (farmaceutische) gedeelte (fysisch-chemisch, biologisch en microbiologisch onderzoek) van het dossier alle relevante monografieën, met inbegrip van algemene monografieën en de algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee. Voor immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zijn voor de gedeelten van het dossier betreffende kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid alle relevante monografieën, met inbegrip van algemene monografieën en de algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee van toepassing.
   4. Het fabricageprocedé voldoet aan de eisen van bijlage IV van dit besluit inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen, of Richtlijn 91/412/EEG van de Commissie tot vastlegging van beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, alsook aan de beginselen en richtsnoeren voor goede manieren van produceren die de Commissie in The rules governing medicinal products in the European Union, deel 4, heeft gepubliceerd.
   5. Alle al dan niet gunstige informatie die van belang is voor de beoordeling van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt bij de aanvraag gevoegd. Met name worden alle relevante gegevens over onvoltooide of gestaakte onderzoeken of proeven met betrekking tot het geneesmiddel overgelegd.
   6. Er wordt farmacologisch, toxicologisch, residu- en veiligheidsonderzoek verricht volgens de beginselen van goede laboratoriumpraktijken ("GLP") die zijn vastgesteld in koninklijk besluit van 6 maart 2002 tot vaststelling van de vergoedingen verschuldigd in het kader van het toezicht op de uitvoering van goede laboratoriumpraktijken bij proeven op scheikundige stoffen, of Richtl?n 2004/9/EG van het Europees Parlement en de Raad van 11 februari 2004 inzake de inspectie en de verificatie van de goede laboratoriumprakt?ken (GLP) en Richtl?n 2004/10/EG van het Europees Parlement en de Raad van 11 februari 2004 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettel?ke en bestuursrechtel?ke bepalingen inzake de toepassing van de beginselen van goede laboratoriumprakt?ken en het toezicht op de toepassing ervan voor tests op chemische stoffe.
   7. De lidstaten zien erop toe dat alle dierproeven worden uitgevoerd overeenkomstig Richtlijn 86/609/EEG van de Raad.
   8. Met het oog op het toezicht op de verhouding tussen risico's en voordelen worden alle nieuwe, niet in de oorspronkelijke aanvraag opgenomen gegevens en alle gegevens over de geneesmiddelenbewaking aan het FAGG, BCGV, verstrekt. Nadat een VHB is verleend, worden eventuele veranderingen van de gegevens in het dossier aan de Minister of zijn afgevaardigde overgelegd in overeenstemming met de Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie van 24 november 2008 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, voor zover het geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik betreft.
   9. De beoordeling van het milieurisico in verband met de vrijgeving van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die geheel of gedeeltelijk bestaan uit gemodificeerde organismen ("ggo's") in de zin van Koninklijk besluit van 21 februari 2005 tot reglementering van de doelbewuste introductie in het leefmilieu evenals van het in de handel brengen van genetisch gemodificeerde organismen of van producten die er bevatten, of Richtlijn 2001/18/EG van het Europees Parlement en de Raad van 12 maart 2001 inzake de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu en tot intrekking van Richtlijn 90/220/EEG van de Raad, wordt in het dossier opgenomen. De informatie wordt overeenkomstig bovenvermelde Koninklijk besluit van 21 februari 2005 of Richtlijn 2001/18/EG, en Verordening (EG) nr. 726/2004 ingediend, waarbij rekening wordt gehouden met door de Commissie gepubliceerde richtsnoeren.
   10. Bij aanvragen van een VHB van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die bestemd zijn voor bepaalde diersoorten en bij indicaties waarvoor weinig marktmogelijkheden bestaan, worden relevante wetenschappelijke richtsnoeren en/of wetenschappelijk advies in aanmerking genomen.
   Deze bijlage is verdeeld in vier titels :
   Titel I bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen van VHB van andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dan immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
   Titel II bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen voor immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
   Titel III bevat een beschrijving van specifieke soorten dossiers en de daarbij behorende vereisten voor VHB.
   Titel IV bevat een beschrijving van dossiervereisten voor bijzondere soorten geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
  ----------
  (1)<KB 2009-09-10/01, art. 7, 003; Inwerkingtreding : 15-09-2009>

  Art. 2N2.[1 TITEL I. - VOORSCHRIFTEN VOOR ANDERE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK DAN IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK.
   De volgende voorschriften gelden voor andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dan immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, behalve indien anders bepaald in titel III.
   DEEL 1. - SAMENVATTING VAN HET DOSSIER
   A. ADMINISTRATIEVE INFORMATIE
   Van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor de aanvraag wordt ingediend, wordt de naam en wordt (worden) de naam/namen van de werkzame stof(fen) vermeld, alsmede de dosering en de farmaceutische vorm ervan, de wijze van toediening en de wijze van gebruik wordt een beschrijving gegeven van de uiteindelijke aanbiedingsvorm van het geneesmiddel, met inbegrip van de verpakking, etikettering en bijsluiter.
   Verder worden de naam en het adres van de aanvrager vermeld, alsook de naam en het adres van de fabrikanten en van de locaties die betrokken zijn bij de verschillende fabricagestadia, proeven en het vrijgeven (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de werkzame stof(fen)), alsook, indien van toepassing, de naam en het adres van de importeur.
   De aanvrager vermeldt het aantal en de titels van de delen van de documentatie die ter ondersteuning van de aanvraag worden ingediend en geeft aan welke monsters eventueel tevens worden verstrekt.
   Bij de gegevens van administratieve aard wordt door de aanvrager een document gevoegd, waaruit blijkt dat de fabrikant vergunning heeft verkregen voor het vervaardigen van de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik in kwestie overeenkomstig artikel 44 van Richtlijn 2001/82/EG of artikel 12bis van de wet van 25 maart 1964 op geneesmiddelen, alsmede een lijst van landen waar een vergunning is verleend, kopieën van alle door de lidstaten goedgekeurde samenvattingen van de kenmerken van het product overeenkomstig artikel 14 van Richtlijn 2001/82/EG en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend of geweigerd.
   B. SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT, ETIKETTERING EN BIJSLUITER
   De aanvrager legt overeenkomstig artikel 147 van dit besluit een samenvatting van de kenmerken van het product over.
   De aanvrager stelt een tekst voor de etikettering van de primaire en de buitenverpakking, alsook een bijsluiter, voor. Voorts verstrekt de aanvrager een of meer monsters of imitaties van de uiteindelijke aanbiedingsvorm(en) van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik; indien de Minister of zijn afgevaardigde hiervoor vooraf toestemming heeft gegeven, mag de imitatie in zwart-wit en langs elektronische weg worden aangeboden.
   C. UITVOERIGE EN KRITISCHE SAMENVATTINGEN
   Krachtens artikel 146 van dit besluit, worden er uitvoerige, kritische samenvattingen verstrekt over de resultaten van het farmaceutisch (fysisch-chemisch, biologisch of microbiologisch) onderzoek, het veiligheids- en residuonderzoek, de preklinische en klinische proeven en de evaluatie van de risico's die het geneesmiddel voor het milieu inhoudt.
   Elke uitvoerige, kritische samenvatting wordt opgesteld in het licht van de stand van de wetenschap op het tijdstip van de indiening van de aanvraag. De samenvatting bevat een evaluatie van de verschillende proeven en onderzoeken die het dossier van de VHB vormen, waarbij wordt ingegaan op alle aspecten die voor de beoordeling van de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik van belang zijn. Ook bevat de samenvatting gedetailleerde resultaten van de overgelegde proeven en onderzoeken en een nauwkeurige literatuuropgave.
   Alle belangrijke gegevens worden in een bijlage beknopt, indien mogelijk in tabellen of grafieken, samengevat. De uitvoerige, kritische samenvattingen en de bijlagen bevatten exacte verwijzingen naar de informatie in de hoofddocumentatie.
   De uitvoerige, kritische samenvattingen worden ondertekend en gedateerd en gaan vergezeld van informatie omtrent de opleiding, scholing en beroepservaring van de auteur. Vermeld wordt of er beroepshalve een relatie bestaat tussen de auteur en de aanvrager.
   Wanneer de werkzame stof is opgenomen in een geneesmiddel voor menselijk gebruik dat is toegelaten overeenkomstig bijlage I van dit besluit, kan de algemene samenvatting betreffende de kwaliteit van module 2, punt 2.3, van die bijlage de samenvatting betreffende de documentatie inzake de werkzame stof respectievelijk het geneesmiddel vervangen, als dat relevant is.
   Bij een aanvraag voor een bepaalde diersoort of voor indicaties waarvoor weinig marktmogelijkheden bestaan, kan het formaat van de algemene samenvatting betreffende de kwaliteit worden gebruikt.
   DEEL 2. - FARMACEUTISCHE (FYSISCH-CHEMISCHE, BIOLOGISCHE OF MICROBIOLOGISCHE) INFORMATIE (KWALITEIT)
   Basisbeginselen en eisen
   De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag om een VHB worden gevoegd, voldoen aan de voorschriften hieronder.
   De farmaceutische (fysisch-chemische, biologische en microbiologische) gegevens omvatten voor de werkzame stof(fen) en voor het eindproduct onder meer informatie over het fabricageprocedé, de kenmerken en eigenschappen, de procedures en eisen betreffende de kwaliteitscontrole, de houdbaarheid, een beschrijving van de samenstelling en de ontwikkeling en de aanbiedingsvorm van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
   Alle monografieën, met inbegrip van algemene monografieën en de algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee, of, bij het ontbreken hiervan, van een lidstaat, zijn van toepassing.
   Alle onderzoeksprocedures voldoen aan de criteria voor de analyse en de controle van de kwaliteit van de grondstoffen en het eindproduct, met inachtneming van bestaande richtsnoeren en vereisten. De resultaten van het validatieonderzoek worden vermeld.
   Alle onderzoeksprocedures worden dusdanig uitvoerig beschreven dat zij bij op verzoek van het FAGG verrichte controles reproduceerbaar zijn; bijzondere apparatuur die daarbij mogelijkerwijs wordt gebruikt, wordt nauwkeurig beschreven, indien mogelijk met toevoeging van een schema. De formules van de in het laboratorium gebruikte reagentia worden zo nodig aangevuld met een beschrijving van de bereidingswijze. Voor onderzoeksprocedures die zijn opgenomen in de Europese Farmacopee of de farmacopee van een lidstaat, kan deze beschrijving worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.
   In voorkomend geval wordt chemisch en biologisch referentiemateriaal van de Europese Farmacopee gebruikt. Wanneer andere referentiepreparaten en -standaarden worden gebruikt, worden deze gedetailleerd aangeduid en beschreven.
   Wanneer de werkzame stof is opgenomen in een geneesmiddel voor menselijk gebruik dat is toegelaten overeenkomstig de voorschriften van bijlage I van dit besluit, kan de in module 3 van die richtlijn bedoelde chemische, farmaceutische en biologische/microbiologische informatie de documentatie over de werkzame stof respectievelijk het eindproduct vervangen, als dat van toepassing is.
   Bij een aanvraag voor een diersoort of voor indicaties waarvoor weinig marktmogelijkheden bestaan, kan het CTD-formaat worden gebruikt.
   A. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING VAN DE BESTANDDELEN
   1. Kwalitatieve samenstelling
   Onder "kwalitatieve samenstelling" van alle bestanddelen van het geneesmiddel wordt verstaan de benaming of de beschrijving van :
   - de werkzame stof(fen);
   - de bestanddelen van de excipiënten, ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, hulpstoffen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaakverbeterende en aromatische stoffen;
   - de bestanddelen die aan de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zijn farmaceutische vorm geven en die met het middel worden ingenomen of anderszins aan dieren worden toegediend, zoals capsules en gelatinecapsules.
   Deze gegevens worden aangevuld met alle relevante gegevens over de primaire verpakking en, indien van toepassing, de secundaire verpakking en eventueel over de wijze van sluiten, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden geleverd.
   2. Algemeen gebruikelijke termen
   Onder algemeen gebruikelijke termen ter aanduiding van de bestanddelen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden, niettegenstaande de overige bepalingen in artikel 146 van dit besluit verstaan :
   - voor bestanddelen die voorkomen in de Europese Farmacopee of, indien dit niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de lidstaten : de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende monografie, waarbij wordt verwezen naar de betrokken farmacopee,
   - voor de overige bestanddelen : de door de Wereldgezondheidsorganisatie ("WHO") aanbevolen algemene internationale benaming ("INN"), die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; bestanddelen zonder algemene internationale of exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van bereiding, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden,
   - voor kleurstoffen : het "E-nummer", zoals dat aan deze stoffen is toegekend in Koninklijk besluit van 9 oktober 1996 betreffende kleurstoffen de in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt, of Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december 1977 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de Lidstaten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegd aan geneesmiddelen om deze te kleuren.
   3. Kwantitatieve samenstelling
   3.1. Ter aanduiding van de "kwantitatieve samenstelling" van alle werkzame stoffen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik wordt, al naargelang van de farmaceutische vorm, voor elke werkzame stof de massa of het aantal eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij per eenheid van dosering hetzij per massa- of volume-eenheid.
   Eenheden van biologische activiteit worden gebruikt voor stoffen die niet chemisch kunnen worden gedefinieerd. Wanneer de Wereldgezondheidsorganisatie een internationale eenheid van biologische activiteit heeft gedefinieerd, wordt deze gebruikt. Wanneer geen internationale eenheid is gedefinieerd, worden de eenheden van biologische activiteit zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de activiteit van de stoffen door eventueel de eenheden van de Europese Farmacopee te gebruiken.
   De biologische activiteit wordt zoveel mogelijk per massa- of volume-eenheid vermeld. Deze gegevens worden aangevuld :
   - bij preparaten voor eenmalige toediening : met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per recipiënt, rekening houdend met het volume van het product dat, eventueel na reconstitutie e.d., kan worden gebruikt,
   - bij geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die in druppelvorm worden toegediend : met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per druppel of corresponderend met het aantal druppels per milliliter of per gram van de bereiding,
   - bij siropen, emulsies, granula en andere farmaceutische vormen van geneesmiddelen die volgens een bepaalde maat worden toegediend : met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per maateenheid.
   3.2. Werkzame stoffen in de vorm van verbindingen of van derivaten worden kwantitatief aangegeven met hun totale massa en, indien zulks noodzakelijk of belangrijk is, met de massa van het werkzame molecuulgedeelte of van de werkzame molecuulgedeelten.
   3.3. Voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die een werkzame stof bevatten waarvoor in een lidstaat voor het eerst een aanvraag om een VHB wordt ingediend, wordt de kwantitatieve opgave van een werkzame stof die een zout of hydraat is, systematisch uitgedrukt in termen van de massa van het werkzame deel of de werkzame delen in het molecuul. Voor alle geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik waarvoor later in de lidstaten een VHB wordt verleend, wordt de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde werkzame stof op dezelfde wijze aangegeven.
   4. Farmaceutisch onderzoek
   Op de keuze van samenstelling, bestanddelen, de primaire verpakking, eventuele verdere verpakking, indien van toepassing de buitenverpakking, de beoogde functie van de excipiënten van het eindproduct en de fabricagewijze van het eindproduct wordt een toelichting verstrekt. Deze toelichting is gebaseerd op wetenschappelijke gegevens uit farmaceutisch onderzoek. Een overdosering wordt vermeld en gemotiveerd. Bewezen moet zijn dat de microbiologische eigenschappen (de microbiologische zuiverheid en de antimicrobiële werking) en de gebruiksaanwijzing geschikt zijn voor het beoogde gebruik van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, zoals aangegeven in het aanvraagdossier van een VHB.
   B. BESCHRIJVING VAN DE FABRICAGEWIJZE
   Van elke fabrikant worden de naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle voorgestelde productielocaties en -faciliteiten vermeld die bij de fabricage en de controles zijn betrokken.
   In de krachtens artikel 146 van dit besluit, bij de aanvraag om een vergunning gevoegde beschrijving van de fabricagewijze wordt een adequaat inzicht gegeven in de aard van de verrichte handelingen.
   Hiertoe bevat de beschrijving ten minste :
   - de verschillende fabricagestadia, zodat kan worden nagegaan of de voor de farmaceutische vorm gebruikte methoden niet kunnen leiden tot verandering van de bestanddelen,
   - in geval van continuproductie, alle inlichtingen over de waarborgen betreffende de homogeniteit van het eindproduct,
   - het daadwerkelijk gebruikte fabricagevoorschrift, met kwantitatieve opgaven van alle gebruikte stoffen, waarbij de hoeveelheden excipiënten evenwel bij benadering kunnen worden opgegeven, voor zover de farmaceutische vorm dit nodig maakt; stoffen die gedurende de fabricage verdwijnen, worden vermeld; overdosering wordt vermeld en gemotiveerd,
   - de opgave van de fabricagestadia waarin monsternemingen plaatsvinden met het oog op procesbewaking en grenswaarden, wanneer dit blijkens andere gegevens uit het dossier noodzakelijk is voor kwaliteitscontrole van het eindproduct,
   - experimentele studies die de juistheid van het fabricageproces aantonen en, indien nodig, een procesvalidatieschema voor charges op productieschaal,
   - voor steriele geneesmiddelen worden, indien er sprake is van niet in een farmacopee opgenomen normale sterilisatiecondities, bijzonderheden vermeld ten aanzien van de gebruikte sterilisatieprocedés en/of aseptische procedures.
   C. CONTROLE VAN DE GRONDSTOFFEN
   1. Algemene voorschriften
   In de zin van dit hoofdstuk wordt onder "grondstoffen" verstaan : alle bestanddelen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik en, indien nodig, van de recipiënt, met inbegrip van de afsluiting daarvan, zoals vermeld in rubriek A, punt 1.
   Het dossier bevat de specificaties en informatie over de tests die ten behoeve van de kwaliteitscontrole op alle charges van grondstoffen worden uitgevoerd.
   De op elke charge grondstoffen uit te voeren routinetests worden vermeld in de aanvraag voor een VHB. Als van andere tests dan de in de farmacopee vermelde gebruik wordt gemaakt, wordt dit gerechtvaardigd door aan te tonen dat de grondstoffen voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee.
   Wanneer het European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare een goedkeuringscertificaat voor een grondstof, werkzame stof of excipiëns heeft afgegeven, vormt dit certificaat de verwijzing naar de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee.
   Wanneer er naar een goedkeuringscertificaat wordt verwezen, geeft de fabrikant de aanvrager schriftelijk een verzekering dat het fabricageprocedé niet is gewijzigd sinds het verlenen van het goedkeuringscertificaat door het European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare.
   Er worden voor de grondstoffen analysecertificaten overgelegd om aan te tonen dat aan de vastgestelde specificatie wordt voldaan.
   1.1. Werkzame stoffen
   Van elke fabrikant worden de naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle voorgestelde productielocaties en -faciliteiten vermeld die bij de fabricage en de controles zijn betrokken.
   Voor een duidelijk omschreven werkzame stof kan de fabrikant van de werkzame stof of de aanvrager ervoor zorgen dat de fabrikant van de werkzame stof de Minister of zijn afgevaardigde de volgende informatie rechtstreeks in een afzonderlijk document als basisdossier werkzame stof toezendt :
   a) een gedetailleerde beschrijving van het fabricageprocedé;
   b) een beschrijving van de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage;
   c) een beschrijving van de procesvalidatie.
   In dit geval verstrekt de fabrikant de aanvrager echter alle gegevens die voor laatstgenoemde nodig kunnen zijn om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik op zich te nemen. De fabrikant bevestigt de aanvrager schriftelijk dat hij ervoor zal zorgen dat de verschillende charges een constante samenstelling hebben en dat hij het fabricageprocedé of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen. Er worden bescheiden en gegevens ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke verandering aan de Minister of zijn afgevaardigde verstrekt, alsook aan de aanvrager, voor zover deze bescheiden en gegevens betrekking hebben op zijn gedeelte van het basisdossier werkzame stoffen.
   Bovendien wordt informatie over de fabricagewijze, de kwaliteitscontrole, verontreinigingen en bewijsstukken betreffende de molecuulstructuur verstrekt indien het goedkeuringscertificaat voor de werkzame stof niet beschikbaar is.
   1. De informatie over het fabricageprocedé van de werkzame stof omvat een beschrijving van het fabricageprocedé dat de verbintenis van de aanvrager voor de vervaardiging van de werkzame stof vormt. Alle voor de vervaardiging van de werkzame stof(fen) benodigde materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de controle van die materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik ervan.
   2. De informatie betreffende de kwaliteitscontrole omvat bij elke cruciale stap uitgevoerde proeven (met inbegrip van acceptatiecriteria), gegevens over de kwaliteit en de controle van tussenproducten en over procesvalidatie en/of beoordelingsonderzoeken. Ook kunnen validatiegegevens voor de bij de werkzame stof toegepaste analysemethoden ertoe behoren.
   3. Bij de informatie over verontreinigingen worden de te verwachten verontreinigingen en de gehalten aan en de aard van verontreinigingen aangegeven. Eveneens wordt zo nodig informatie over de veiligheid van deze verontreinigingen gegeven.
   4. Voor biotechnologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden als bewijs van de molecuulstructuur ook de schematische aminozuursequentie en de relatieve molecuulmassa vermeld.
   1.1.1. In farmacopees opgenomen werkzame stoffen
   De algemene en de specifieke monografieën van de Europese Farmacopee zijn bindend voor alle daarin voorkomende werkzame stoffen.
   Voor toepassing van het bepaalde in artikel 146 van dit besluit, is het voldoende dat de bestanddelen in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Europese Farmacopee of van de farmacopee van een van de lidstaten. In dit geval kan de beschrijving van de analysemethoden en -procedures in elke relevante rubriek worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.
   Wanneer de specificatie in een monografie van de Europese Farmacopee of in de nationale farmacopee van een lidstaat onvoldoende mocht zijn om de kwaliteit van het product te waarborgen, kan de Minister of zijn afgevaardigde van de aanvrager adequater specificaties verlangen, waaronder met door middel van gevalideerde testprocedures bepaalde grenswaarden voor specifieke verontreinigingen.
   De Minister of zijn afgevaardigde stelt de voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke autoriteiten hiervan op de hoogte. De houder van de VHB verstrekt de autoriteiten van die farmacopee de bijzonderheden van de gesignaleerde ontoereikendheid alsmede de aangebrachte aanvullende specificaties.
   Wanneer er geen monografie van de Europese Farmacopee voor een werkzame stof bestaat en deze stof in de farmacopee van een lidstaat wordt beschreven, kan deze worden gebruikt.
   Wanneer een werkzame stof noch in de Europese Farmacopee noch in de farmacopee van een lidstaat wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn dat de monografie van een farmacopee van een derde land wordt gevolgd indien de deugdelijkheid ervan is aangetoond; in dat geval legt de aanvrager een kopie van de monografie over, zo nodig vergezeld van een vertaling die onder zijn eigen verantwoordelijkheid wordt verricht. Voor werkzame stoffen wordt de mogelijkheid van adequate controle van de kwaliteit ervan via de monografie aan de hand van gegevens aangetoond.
   1.1.2. Niet in farmacopees opgenomen werkzame stoffen
   Bestanddelen die in geen enkele farmacopee voorkomen, worden beschreven in een monografie met de volgende rubrieken :
   a) de benaming van het bestanddeel, overeenkomstig rubriek A, punt 2, wordt aangevuld met de handelsnaam of de wetenschappelijke synoniemen;
   b) de definitie van de stof, op dezelfde wijze opgesteld als in de Europese Farmacopee, gaat vergezeld van alle nodige bewijsstukken, met name betreffende de molecuulstructuur. Bij stoffen die slechts door hun fabricagewijze kunnen worden gedefinieerd, wordt deze zo nauwkeurig beschreven dat een in samenstelling en werking constante stof kan worden gekarakteriseerd;
   c) de identificatietests kunnen worden beschreven als volledige technieken, zoals deze werden gebezigd voor de vervaardiging van de werkzame stof, of als testen die routinematig worden verricht;
   d) de zuiverheidstests worden beschreven in relatie tot alle afzonderlijke te verwachten verontreinigingen, met name verontreinigingen die een schadelijke werking kunnen hebben, en, zo nodig, verontreinigingen die, gezien de samenstelling van het geneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft, de stabiliteit van het geneesmiddel of de resultaten van het analytisch onderzoek ongunstig kunnen beïnvloeden;
   e) tests en grenswaarden om de parameters te bewaken die van belang zijn voor het eindproduct, zoals deeltjesgrootte en steriliteit, worden beschreven en, indien van toepassing, gevalideerd;
   f) bij samengestelde stoffen van plantaardige of dierlijke oorsprong wordt onderscheid gemaakt tussen het geval waarin een meervoudige farmacologische werking een chemische, fysische of biologische controle van de voornaamste bestanddelen nodig maakt, en het geval van stoffen die een of meer groepen van bestanddelen met soortgelijke werking bevatten die als één geheel mogen worden bepaald.
   Aan de hand van deze gegevens wordt aangetoond dat de voorgestelde reeks onderzoeksprocedures voldoende is om de kwaliteit van de werkzame stof vanaf de omschreven bron te bewaken.
   1.1.3. Fysisch-chemische eigenschappen die de biologische beschikbaarheid kunnen beïnvloeden
   Onderstaande gegevens met betrekking tot al dan niet in een farmacopee opgenomen werkzame stoffen worden als onderdeel van de algemene beschrijving van de werkzame stoffen vermeld, indien de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik daarvan afhankelijk is :
   - kristalvormen en oplosbaarheidscoëfficiënten,
   - deeltjesgrootte, eventueel na verpulvering,
   - hydratatietoestand,
   - verdelingscoëfficiënt voor olie/water,
   - de pK/pH-waarden.
   De eerste drie streepjes zijn niet van toepassing op stoffen die uitsluitend in opgeloste vorm worden gebruikt.
   1.2. Excipiënten
   De algemene en de specifieke monografieën van de Europese Farmacopee zijn bindend voor alle daarin voorkomende stoffen.
   De excipiënten voldoen aan de vereisten van de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee. Wanneer een dergelijke monografie niet bestaat, mag worden verwezen naar de farmacopee van een lidstaat. Mocht een dergelijke monografie niet bestaan, dan kan worden verwezen naar de farmacopee van een derde land. In dit geval wordt de deugdelijkheid van deze monografie aangetoond. Zo nodig worden de voorschriften van de monografie door extra tests aangevuld om parameters, als deeltjesgrootte, steriliteit en oplosmiddelresten te bewaken. Als er geen monografie van een farmacopee bestaat, wordt een specificatie voorgesteld en gemotiveerd. Hierbij worden de specificaties van rubriek 1.1.2 (onder a) tot en met e)) gevolgd. De voorgestelde methoden en de ondersteunende validatiegegevens ervan worden overgelegd.
   Kleurstoffen die bestemd zijn om aan geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te worden toegevoegd voldoen aan de voorschriften van bovenvermeld(e) Koninklijk besluit van 9 oktober 1996 of Richtlijn 78/25/EEG, met uitzondering van voor lokale toepassing bestemde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, zoals vlooienbanden en vliegenoormerken, wanneer het gebruik van andere kleurstoffen gerechtvaardigd is.
   De kleurstoffen voldoen aan de zuiverheidseisen van Koninklijk besluit van 14 juli 1997 betreffende zuiverheidseisen voor additieven die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt of Richtlijn 95/45/EG van de Commissie van 26 juli 1995 houdende vaststelling van bijzondere zuiverheidseisen voor kleurstoffen die in levensmiddelen mogen worden gebruikt.
   Van nieuwe excipiënten, d.w.z. excipiënten die voor de eerste keer in een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik of via een nieuwe wijze van toediening worden gebruikt, worden alle bijzonderheden betreffende de fabricage, de typering en de controles overgelegd, waarbij wordt verwezen naar niet-klinische en klinische ondersteunende gegevens over de veiligheid.
   1.3. Sluitsystemen van de recipiënt
   1.3.1. Werkzame stof
   Er wordt informatie verstrekt over het sluitsysteem van de recipiënt van de werkzame stof. De benodigde hoeveelheid informatie wordt bepaald door de fysische toestand (vloeibaar, vast) van de werkzame stof.
   1.3.2. Eindproduct
   Er wordt informatie verstrekt over het sluitsysteem van de recipiënt van het eindproduct. De benodigde hoeveelheid informatie wordt bepaald door de wijze van toediening van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik en de fysische toestand (vloeibaar, vast) van de doseringsvormen.
   De verpakkingsmaterialen voldoen aan de voorschriften van de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee. Wanneer een dergelijke monografie niet bestaat, mag worden verwezen naar de farmacopee van een lidstaat. Mocht een dergelijke monografie niet bestaan, dan kan worden verwezen naar de farmacopee van een derde land. In dit geval wordt de deugdelijkheid van deze monografie aangetoond.
   Als er geen monografie van een farmacopee bestaat, wordt een specificatie voor het verpakkingsmateriaal voorgesteld en gemotiveerd.
   De wetenschappelijke gegevens betreffende de keuze en geschiktheid van het verpakkingsmateriaal worden overgelegd.
   Voor nieuwe verpakkingsmaterialen die in aanraking komen met het product, wordt informatie over de samenstelling, de fabricage en de veiligheid ervan overgelegd.
   Er worden specificaties en, zo nodig, prestatiegegevens verstrekt voor elk bij het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik geleverde doserings- en toedieningshulpmiddel.
   1.4. Stoffen van biologische herkomst
   Wanneer uitgangsstoffen zoals micro-organismen, weefsels van plantaardige of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed) van menselijke of dierlijke oorsprong of biotechnologische celpreparaten bij de fabricage van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden gebruikt, worden de herkomst en bewerking van de grondstoffen beschreven en gedocumenteerd.
   Bij de beschrijving van de grondstoffen wordt het fabricageprocedé vermeld, alsmede procedures voor zuivering/inactivering met de validatie daarvan en alle procedures voor procesbewaking die zijn bedoeld om de kwaliteit, de veiligheid en de constante samenstelling van de verschillende charges van het eindproduct te garanderen.
   Wanneer celbanken zijn gebruikt, wordt aangetoond dat de celkarakteristieken van de bij de productie en ook daarna gebruikte celpassage onveranderd zijn gebleven.
   Seed-materiaal, celbanken, serumpools en, indien mogelijk, de uitgangsstoffen waaruit deze zijn verkregen, dienen te worden onderzocht op extern materiaal.
   Wanneer grondstoffen van menselijke of dierlijke oorsprong wordt gebruikt, worden maatregelen beschreven om de afwezigheid van mogelijk pathogeen materiaal te garanderen.
   Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen extern materiaal onvermijdelijk is, wordt het materiaal alleen gebruikt wanneer verwijdering en/of inactivering ervan bij de verdere bewerking ervan gewaarborgd is, en dit wordt aangetoond.
   Er wordt documentatie verstrekt aan de hand waarvan wordt aangetoond dat het seed-materiaal, de celbanken, serumloten en ander materiaal dat afkomstig is van diersoorten die TSE kunnen overdragen in overeenstemming zijn met de Richtsnoeren om het risico van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken en met de corresponderende monografie van de Europese Farmacopee. Door het European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare afgegeven goedkeuringscertificaten waarin wordt verwezen naar de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee kunnen worden gebruikt om aan te tonen dat de voorschriften worden nageleefd.
   D. CONTROLES OP DE TUSSENPRODUCTEN TIJDENS DE FABRICAGE
   Het dossier bevat gegevens over de controles van tussenproducten die tijdens het fabricageprocedé kunnen worden verricht om de bestendigheid van de technologische eigenschappen en het regelmatige verloop van de fabricage te waarborgen.
   Deze tests zijn noodzakelijk om de controle op de overeenstemming van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik met de formule mogelijk te maken, wanneer de aanvrager, bij wijze van uitzondering, voor het eindproduct een analysemethode indient die niet de kwantitatieve analyse van alle werkzame stoffen (of van alle bestanddelen van het excipiëns waarvoor dezelfde eisen gelden als voor de werkzame stoffen) omvat.
   Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwaliteitscontrole van het eindproduct, met name wanneer het geneesmiddel in belangrijke mate wordt bepaald door de wijze van vervaardiging.
   Wanneer een tussenproduct mag worden opgeslagen voor verdere verwerking of primaire assemblage, wordt de houdbaarheidstermijn voor het tussenproduct vastgesteld aan de hand van de gegevens van houdbaarheidsstudies.
   E. CONTROLES OP HET EINDPRODUCT
   Voor de controle van het eindproduct omvat een charge van een eindproduct alle eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm, die zijn vervaardigd van dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde reeks fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval van een continuproductieproces, alle eenheden die in een bepaald tijdsbestek zijn vervaardigd.
   In de aanvraag voor de VHB wordt vermeld welke onderzoeken routinematig bij elke charge van het eindproduct worden uitgevoerd. Voor onderzoeken die niet bij elke charge worden uitgevoerd, wordt de frequentie aangegeven. Tijdslimieten voor vrijgeving worden vermeld.
   Het dossier bevat gegevens over de controles op het eindproduct bij vrijgeving. Zij worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd.
   De bepalingen van de relevante monografieën en de algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee of, bij het ontbreken hiervan, van de farmacopee van een lidstaat zijn van toepassing op alle daarin gedefinieerde geneesmiddelen.
   Wanneer andere onderzoeksprocedures en grenswaarden worden gebruikt dan zijn vermeld in de relevante monografieën en algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee of, bij het ontbreken hiervan, in de farmacopee van een lidstaat, wordt dit gerechtvaardigd door aan te tonen dat het eindproduct, als het volgens die monografieën zou worden onderzocht, zou voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee voor de betrokken farmaceutische vorm.
   1. Algemene eigenschappen van het eindproduct
   Bepaalde controles op algemene eigenschappen zijn een verplicht onderdeel van het onderzoek naar het eindproduct. Deze controles hebben, telkens wanneer dit nodig is, betrekking op de bepaling van de gemiddelde massa en de toegelaten spreiding, op mechanische, fysische of microbiologische tests, op organoleptische eigenschappen, op fysische eigenschappen zoals dichtheid, pH en brekingsindex. Voor elk van deze eigenschappen worden door de aanvrager in elk afzonderlijk geval kenmerken, normen en aanvaardbaarheidsgrenzen omschreven.
   De testomstandigheden, de gebruikte apparatuur en de normen worden, indien nodig, nauwkeurig beschreven wanneer zij niet voorkomen in de Europese Farmacopee of de farmacopees van de lidstaten; dit geldt ook voor de gevallen waarin de in dergelijke farmacopees voorgeschreven methoden niet van toepassing zijn.
   Bovendien worden de langs orale weg toe te dienen farmaceutische vormen in vaste vorm onderworpen aan onderzoek in vitro naar het vrijkomen en de oplossnelheid van de werkzame stof(fen), tenzij gemotiveerd wordt waarom dit op een andere manier wordt gedaan. Dit onderzoek wordt ook uitgevoerd in geval van toediening langs een andere weg, indien de Minister of zijn afgevaardigde dit nodig acht.
   2. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de werkzame stof(fen)
   De kwalitatieve en kwantitatieve analyses van de werkzame stof(fen) worden uitgevoerd bij een voor de fabricagecharge representatief monster of bij een aantal afzonderlijk geanalyseerde doseringseenheden.
   De maximaal toelaatbare afwijkingen van het gehalte van de werkzame stoffen in het eindproduct mogen op het tijdstip van de fabricage niet groter zijn dan + 5 %, tenzij hiervoor een acceptabele reden bestaat.
   Op basis van houdbaarheidsproeven dient de fabrikant de maximaal toelaatbare tolerantiegrenzen van het gehalte aan werkzame stoffen in het eindproduct, die van kracht zijn tot aan het einde van de voorgestelde houdbaarheidstermijn, voor te stellen en te rechtvaardigen.
   In bepaalde gevallen van uitzonderlijk ingewikkelde mengsels, waarbij de gehaltebepaling van de werkzame stoffen, doordat er veel zijn of hun gehalte gering is, een gecompliceerd onderzoek vereist, dat bezwaarlijk voor elke charge uitvoerbaar is, wordt toegestaan dat een of meer werkzame stoffen niet in het eindproduct worden bepaald, onder de uitdrukkelijke voorwaarde echter dat deze gehaltebepalingen plaatsvinden in tussenproducten tijdens de vervaardiging. Deze vereenvoudigde methode mag niet worden uitgebreid tot de typering van genoemde stoffen. Deze methode wordt in dat geval aangevuld met een methode voor kwantitatieve beoordeling, die de Minister of zijn afgevaardigde in staat stelt na te gaan of het in de handel gebrachte geneesmiddel overeenstemt met de formule.
   Een biologische bepaling in vivo of in vitro is verplicht, wanneer met fysisch-chemische methoden geen afdoende informatie over de kwaliteit van het geneesmiddel kan worden verkregen. Bij een dergelijke bepaling worden zo mogelijk referentiematerialen gebruikt en statistische analyses uitgevoerd, zodat berekening van de betrouwbaarheidsgrenzen mogelijk is. Indien deze bepalingen niet bij het eindproduct kunnen worden gedaan, kunnen zij bij een tussenstap, zo laat mogelijk in het fabricageproces, worden uitgevoerd.
   Wanneer zich afbraak voordoet tijdens de vervaardiging van het eindproduct, worden de maximaal aanvaardbare gehalten van de afzonderlijke en de totale afbraakproducten onmiddellijk na de vervaardiging aangegeven.
   Wanneer uit de in rubriek B vermelde gegevens blijkt dat bij de vervaardiging van het geneesmiddel een aanzienlijke overmaat van een werkzame stof wordt gebruikt of wanneer uit de houdbaarheidsgegevens blijkt dat de kwantitatieve analyse van de werkzame stof bij opslag vermindert, is in de beschrijving van de methoden voor de controle op het eindproduct eventueel een chemisch onderzoek of zelfs een toxicologisch-farmacologisch onderzoek opgenomen naar de verandering die de werkzame stof heeft ondergaan, eventueel vergezeld van een kwalitatieve en/of kwantitatieve analyse van de afbraakproducten.
   3. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van excipiënten
   Een kwalitatieve bepaling en een controle van de onderste en bovenste grenswaarde zijn verplicht voor elk afzonderlijk antimicrobiologisch conserveermiddel en voor elk excipiëns dat de biologische beschikbaarheid van een werkzame stof kan beïnvloeden, tenzij de biologische beschikbaarheid door andere in aanmerking komende proeven wordt gewaarborgd. Een kwalitatieve bepaling en een controle van de bovenste grenswaarde zijn verplicht voor elke antioxidant en voor elk excipiëns die fysiologische functies ongunstig kunnen beïnvloeden, waarbij ook een controle verplicht is van de onderste grenswaarde voor antioxidanten op het tijdstip dat zij vrijkomen.
   4. Veiligheidstests
   Afgezien van de toxicologisch-farmacologische tests die met de aanvraag voor een VHB worden overgelegd, zijn in het analytische gedeelte van het dossier de controles opgenomen die zijn verricht inzake veiligheid, zoals steriliteit en bacteriële endotoxinen, wanneer deze tests als routinetests nodig zijn ter controle van de kwaliteit van het geneesmiddel.
   F. HOUDBAARHEIDSPROEVEN
   1. Werkzame stof(fen)
   Een heronderzoekstermijn en de opslagcondities voor de werkzame stof worden vermeld, behalve wanneer de werkzame stof wordt behandeld in een monografie van de Europese Farmacopee en wanneer de fabrikant van het eindproduct de werkzame stof onmiddellijk voorafgaand aan het gebruik ervan bij de vervaardiging van het eindproduct aan een volledig heronderzoek onderwerpt.
   Houdbaarheidsgegevens worden overgelegd om de vastgelegde heronderzoekstermijn en de opslagcondities te bevestigen. De aanvrager verstrekt informatie over het soort uitgevoerde houdbaarheidsstudies, de gebruikte protocollen, de gehanteerde analyseprocedures en de validatie daarvan, alsook de gedetailleerde resultaten. Eveneens wordt de houdbaarheidsclaim overlegd, vergezeld van een samenvatting van het protocol.
   Wanneer echter een goedkeuringscertificaat voor de werkzame stof van de voorgestelde bron beschikbaar is, waarin de heronderzoekstermijn en de opslagcondities worden vermeld, zijn de houdbaarheidsgegevens voor de werkzame stof van die bron niet vereist.
   2. Eindproduct
   Er wordt een beschrijving gegeven van het onderzoek dat is uitgevoerd om de houdbaarheidstermijn, de aanbevolen opslagcondities en de specificaties aan het eind van de door de aanvrager voorgestelde houdbaarheidstermijn te bepalen.
   De aanvrager verstrekt informatie over het soort uitgevoerde houdbaarheidsstudies, de gebruikte protocollen, de gehanteerde analyseprocedures en de validatie daarvan, alsook de gedetailleerde resultaten.
   Wanneer een eindproduct wordt gereconstitueerd of verdund alvorens te worden toegediend, worden bijzonderheden over de voorgestelde houdbaarheidstermijn en de specificatie voor het gereconstitueerde/verdunde geneesmiddel verstrekt, onderbouwd met de relevante houdbaarheidsgegevens.
   Voor recipiënten met meer dan een dosis worden in voorkomend geval gegevens overgelegd betreffende de houdbaarheidstermijn van het geneesmiddel nadat de recipiënt voor de eerste maal is geopend en wordt een gebruiksspecificatie vastgesteld.
   Wanneer een eindproduct afbraakproducten kan opleveren, doet de aanvrager daarvan opgave en vermeldt de analysemethoden en onderzoeksprocedures.
   In de conclusies worden de resultaten opgenomen van analyses op grond waarvan de voorgestelde houdbaarheidstermijn en, indien van toepassing, de houdbaarheidstermijn tijdens gebruik overeenkomstig de aanbevolen opslagcondities, de specificaties van het eindproduct aan het eind van de houdbaarheidstermijn en, indien van toepassing, de houdbaarheidstermijn tijdens gebruik overeenkomstig deze aanbevolen opslagcondities zijn bepaald.
   Het maximaal aanvaardbare gehalte aan afzonderlijke en het totaal aan afbraakproducten aan het eind van de houdbaarheidstermijn wordt vermeld.
   Een beschrijving van de interactie tussen het geneesmiddel en de recipiënt wordt overgelegd in alle gevallen waarin het mogelijk wordt geacht dat het risico van een dergelijke interactie bestaat, vooral wanneer het gaat om injecteerbare preparaten.
   De houdbaarheidsclaim wordt vergezeld van een samenvatting van het protocol overgelegd.
   G. OVERIGE INFORMATIE
   Informatie betreffende de kwaliteit van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik die niet aan de orde is gekomen in de voorafgaande rubrieken, kan in het dossier worden opgenomen.
   Voor voormengsels met medicinale werking (producten die bestemd zijn voor toevoeging aan diervoeders met medicinale werking) wordt informatie verstrekt over toe te voegen percentages, aanwijzingen voor de toevoeging, homogeniteit van de diervoeders, compatibele/geschikte diervoeders, stabiliteit in diervoeders en de voorgestelde houdbaarheidstermijn in diervoeders. Ook wordt een specificatie verstrekt voor de diervoeders met medicinale werking, die in overeenstemming met de aanbevolen gebruiksaanwijzingen voor voormengsels zijn vervaardigd.
   DEEL 3. - VEILIGHEIDS- EN RESIDUONDERZOEK
   De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit, bij de aanvraag om een vergunning worden gevoegd, worden overgelegd overeenkomstig de voorschriften hieronder.
   A. Veiligheidsonderzoek
   HOOFDSTUK I. - UITVOERING VAN ONDERZOEKEN
   Uit de veiligheidsdocumentatie blijkt :
   a) de mogelijke toxiciteit van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik en de eventuele gevaarlijke of ongewenste bijwerking ervan in de voor dierlijk gebruik aangegeven omstandigheden; bij de beoordelingen van deze bijwerkingen wordt rekening gehouden met de ernst van de ziektetoestand;
   b) de mogelijke schadelijke uitwerking op de mens van residuen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik of stoffen in voedingsmiddelen die zijn verkregen uit behandelde dieren, en de problemen die deze residuen bij de industriële verwerking van levensmiddelen kunnen veroorzaken;
   c) de mogelijke risico's van blootstelling van de mens aan het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, bijvoorbeeld bij toediening aan het dier;
   d) de mogelijke risico's voor het milieu als gevolg van het gebruik van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
   Alle resultaten zijn betrouwbaar en bezitten algemene geldigheid. Voor zover zulks zinvol is, wordt bij het uitwerken van de methoden van onderzoek en bij de evaluatie van de resultaten gebruik gemaakt van wiskundig-statistische methoden. Bovendien wordt voorlichting gegeven omtrent de mogelijke bruikbaarheid van het geneesmiddel tijdens de behandeling en omtrent de risico's die aan het gebruik ervan zijn verbonden.
   In sommige gevallen kan het noodzakelijk zijn de metabolieten van de oorspronkelijke stof te onderzoeken, indien dit de residuen zijn die problemen opleveren.
   Een excipiëns dat voor de eerste keer voor farmaceutische doeleinden wordt gebruikt, wordt als werkzame stof behandeld.
   1. Een exacte beschrijving van het geneesmiddel en van de werkzame stof(fen) ervan
   - de algemene internationale benaming (INN),
   - de naam volgens de International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC),
   - het nummer volgens de Chemical Abstract Service (CAS),
   - therapeutische, farmacologische en chemische classificatie,
   - de synoniemen en afkortingen,
   - de structuurformule,
   - de molecuulformule,
   - het molecuulgewicht,
   - de mate van verontreiniging,
   - de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van verontreinigingen,
   - de beschrijving van fysische eigenschappen,
   - het smeltpunt,
   - het kookpunt,
   - de dampspanning,
   - de oplosbaarheid in water en organische oplosmiddelen, uitgedrukt in g/l, met vermelding van de temperatuur,
   - de dichtheid,
   - de brekingsindex, het rotatiespectrum enz.,
   - de formulering van het product.
   2. Farmacologie
   Farmacologisch onderzoek is van fundamenteel belang voor het verkrijgen van inzicht in de mechanismen via welke geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik hun therapeutische werking uitoefenen; derhalve wordt het op proefdieren en de doeldieren gerichte onderzoek in deel 4 opgenomen.
   Farmacologisch onderzoek kan echter tevens bijdragen tot het verkrijgen van een beter inzicht in toxicologische verschijnselen. Wanneer bovendien een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik een farmacologische werking heeft zonder toxiciteitsverschijnselen, of bij toepassing van doses die kleiner zijn dan die waarbij toxische verschijnselen ontstaan, wordt met deze farmacologische werking bij de beoordeling van de veiligheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik rekening gehouden.
   Derhalve wordt documentatie over de veiligheid steeds voorafgegaan door gedetailleerde gegevens over op laboratoriumdieren verricht onderzoek en voorts door alle relevante gegevens omtrent klinisch onderzoek van het doeldier.
   2.1. Farmacodynamica
   Er wordt informatie verstrekt over het werkingsmechanisme van de werkzame stof(fen), alsook informatie over primaire en secundaire farmacodynamische effecten om een bijdrage te kunnen leveren aan een beter inzicht in eventuele bijwerkingen bij de dierproeven.
   2.2. Farmacokinetica
   Er worden gegevens overgelegd over het onderzoek naar de veranderingen van de werkzame stof en de metabolieten ervan in de tijdens het toxicologische onderzoek gebruikte diersoort. Deze gegevens betreffen absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) van deze stoffen. De gegevens worden gecorreleerd aan de bevindingen betreffende de dosis-effectrelatie bij farmacologisch en toxicologisch onderzoek om de adequate blootstelling te kunnen bepalen. In deel 4 wordt een vergelijking van de aan de hand van het onderzoek bij de doeldiersoorten verkregen farmacokinetische gegevens (deel 4, hoofdstuk I, rubriek A.2) opgenomen om de relevantie van de resultaten van de toxicologische onderzoeken voor de doeldiersoorten te bepalen.
   3. Toxicologie
   De documentatie betreffende toxicologie is gebaseerd op de door de EMEA gepubliceerde richtsnoeren inzake de algemene aanpak van onderzoek en richtsnoeren voor specifieke studies. Deze richtsnoeren hebben betrekking op :
   1) basisonderzoek dat vereist is voor alle nieuwe geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik voor dieren die bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen ter beoordeling van de veiligheid van residuen in voor menselijke consumptie bestemde levensmiddelen;
   2) aanvullend onderzoek dat noodzakelijk kan zijn als gevolg van specifieke toxicologische overwegingen, zoals bijvoorbeeld in verband met de structuur, de klasse en het werkingsmechanisme van de werkzame stof(fen);
   3) speciaal onderzoek dat een bijdrage zou kunnen leveren aan de interpretatie van het basis- of aanvullend onderzoek.
   Het onderzoek zal worden uitgevoerd met de werkzame stof(fen) en niet met het geformuleerde product. Hieronder wordt uiteengezet wanneer er onderzoek naar het geformuleerde product noodzakelijk is.
   3.1. Toxiciteit bij eenmalige toediening
   Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening kan worden toegepast voor het doen van voorspellingen met betrekking tot :
   - de mogelijke uitwerking van acute overdosering bij de doeldiersoort,
   - de mogelijke uitwerking van ongewilde toediening aan de mens,
   - de doses die bruikbaar kunnen zijn voor het onderzoek bij herhaalde toediening.
   Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening dient om de acute toxische werking van de stof alsmede het tijdsverloop voor het begin en de afzwakking ervan aan te tonen.
   De uit te voeren studies worden uitgekozen met het oog op het bieden van voorlichting inzake gebruiksveiligheid, d.w.z. indien wordt verwacht dat degene die het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik toedient in sterke mate wordt blootgesteld door inhalering of huidcontact, worden deze blootstellingsroutes onderzocht.
   3.2. Toxiciteit bij herhaalde toediening
   Het onderzoek inzake toxiciteit bij herhaalde toediening heeft ten doel mogelijke fysiologische en/of pathologische veranderingen bij herhaalde toediening van de onderzochte (combinatie van) werkzame stof(fen) vast te stellen en de relatie tussen de veranderingen en de dosering vast te stellen.
   Voor farmacologisch werkzame stoffen of geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die uitsluitend bedoeld zijn voor dieren die niet bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen, zal het onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening bij één soort proefdieren in de regel voldoende zijn. Dit onderzoek kan worden vervangen door onderzoek bij een doeldier. De frequentie en wijze van toediening, alsmede de duur van het onderzoek, worden zodanig gekozen dat zij overeenstemmen met het voorgestelde klinische gebruik. De onderzoeker motiveert de omvang en duur van de proeven en de gekozen doseringen.
   In het geval van werkzame stoffen of geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die bedoeld zijn voor dieren die bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen, wordt het onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening (90 dagen) uitgevoerd bij een knaagdier- en een niet-knaagdiersoort om de doelorganen en de toxicologische eindpunten vast te stellen en te bepalen welke diersoorten geschikt zijn en welke doseringen eventueel bij de chronische toxiciteitstests gebruikt worden.
   De onderzoeker motiveert zijn keuze van de proefdiersoort, daarbij rekening houdend met de beschikbare kennis van het metabolisme van het geneesmiddel in dier en mens. De te testen werkzame stof wordt oraal toegediend. De onderzoeker motiveert duidelijk de methode en frequentie van toediening, alsmede de lengte van de proeven.
   De hoogste dosis wordt doorgaans zodanig gekozen dat zij schadelijke gevolgen aan het licht brengt. De laagste dosering mag geen toxiciteit aantonen.
   De beoordeling van de toxische werking geschiedt op basis van het onderzoek van het gedrag, de groei, het bloedbeeld en de functieproeven, in het bijzonder de proeven die betrekking hebben op de excretieorganen, alsmede op basis van autopsieverslagen en de resultaten van het daarbij uitgevoerde histologische onderzoek. Bij de keuze van het type en de omvang van elke onderzoekcategorie dient rekening te worden gehouden met de gebruikte diersoort en met de stand van de wetenschappelijke kennis van dat moment.
   Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de voorschriften van dit besluit bestudeerde stoffen kunnen de toxiciteitsproeven bij herhaalde toediening naar behoren en door de proefnemer verantwoorde wijze worden gewijzigd, behalve wanneer bij het onderzoek van de toxiciteit potentiëringsverschijnselen of nieuwe toxische effecten zijn opgetreden.
   3.3. Tolerantie bij het doeldier
   Er wordt een samenvatting overgelegd van elk teken van intolerantie, dat tijdens het overeenkomstig de eisen van deel 4, hoofdstuk I, rubriek B, uitgevoerde onderzoek - in de regel met de definitieve formulering - bij de doeldiersoort is waargenomen. Het desbetreffende onderzoek, de doseringen waarbij de intolerantie zich voordeed en de soorten en rassen worden gespecificeerd. Bijzonderheden omtrent eventuele onverwachte fysiologische veranderingen worden eveneens verstrekt. De volledige verslagen van deze onderzoeken worden opgenomen in deel 4.
   3.4. Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit
   3.4.1. Onderzoek naar de uitwerking op de voortplanting
   Het doel van dit onderzoek is de mogelijke beschadiging van de mannelijke of vrouwelijke voortplantingsfunctie of schadelijke gevolgen voor de nakomelingen te analyseren die een gevolg zijn van de toediening van de onderzochte geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik of stoffen.
   Wanneer het onderzoek farmacologisch werkzame stoffen of geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik betreft voor dieren die bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen, strekt het onderzoek naar de gevolgen voor de voortplanting zich uit over meer generaties en is zodanig van opzet dat eventuele gevolgen voor de voortplanting van zoogdieren kunnen worden vastgesteld. In het kader van deze studie wordt onder meer onderzoek gepleegd naar mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid, paring, conceptie, implantatie, het vermogen om de dracht tot een goed einde te brengen, geboorte, lactatie, overleven, groei en ontwikkeling van de nakomelingen van geboorte tot spenen, geslachtsrijpheid en de daaropvolgende voortplantingsfunctie van de nakomelingen als volwassen dieren. Er worden ten minste drie doseringen toegepast. De hoogste dosering wordt zodanig gekozen dat er schadelijke gevolgen aan het licht komen. De laagste dosering mag geen enkele toxiciteit aantonen.
   3.4.2. Onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit
   Bij farmacologisch werkzame stoffen of geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die bedoeld zijn voor dieren die bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen, wordt onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd. Dit onderzoek is zodanig van opzet dat eventuele nadelige bijwerkingen kunnen worden vastgesteld bij het drachtige dier en bij de ontwikkeling van de embryo en foetus na de blootstelling van het vrouwtjesdier van de implantatie gedurende de dracht tot de dag voordat het naar verwachting zal werpen. Tot die nadelige bijwerkingen behoren een hogere toxiciteit in verhouding tot de bij niet-drachtige dier waargenomen toxiciteit, het afsterven van het embryo of de foetus, groeiafwijkingen en structurele afwijkingen bij de foetus. Een onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit bij ratten is een vereiste. Afhankelijk van de resultaten kan het nodig zijn dat een onderzoek bij een tweede diersoort wordt uitgevoerd overeenkomstig de vastgestelde richtsnoeren.
   Wanneer farmacologisch werkzame stoffen of geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik niet bedoeld zijn om bij dieren die bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen te worden gebruikt, wordt een onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd bij ten minste één soort, eventueel de soort waarvoor de werkzame stof of het product bestemd is, indien het geneesmiddel bedoeld is om te worden gebruikt bij vrouwelijke dieren die voor fokdoeleinden zouden kunnen worden gebruikt. Wanneer echter het gebruik van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik zou leiden tot een aanzienlijke blootstelling van toedieners, wordt een standaardonderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd.
   3.5. Genotoxiciteit
   Onderzoek naar mogelijk genotoxische werking wordt uitgevoerd om de veranderingen aan het licht te brengen die een werkzame stof in het genetische materiaal van cellen teweeg zou kunnen brengen. Iedere werkzame stof die bestemd is voor de eerste maal in een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik te worden opgenomen wordt beoordeeld op genotoxische eigenschappen.
   In de regel wordt een standaardbatterij aan genotoxiciteitstests in vitro en in vivo overeenkomstig de vastgestelde richtsnoeren uitgevoerd op de werkzame stof(fen). In sommige gevallen kan het ook noodzakelijk zijn om een of meer metabolieten te onderzoeken die als residuen in levensmiddelen voorkomen.
   3.6. Carcinogeniteit
   Bij het besluit of testen op carcinogeniteit vereist is, wordt rekening gehouden met de resultaten van genotoxiciteitstests, structuur-activiteitsrelaties en de bevindingen van onderzoek naar de systemische toxiciteit die relevant kunnen zijn voor neoplastische letsels in langetermijnonderzoeken.
   Elke bekende soortspecificiteit van het toxiciteitsmechanisme wordt in overweging genomen, alsook verschillen qua metabolisme tussen de proefdieren, doeldiersoorten en de mens.
   Wanneer carcinogeniteitsonderzoek nodig is, wordt in de regel een tweejarige studie bij ratten en een 18 maanden durende studie bij muizen uitgevoerd. Carcinogeniteitsonderzoek mag - indien uit wetenschappelijk oogpunt voldoende gerechtvaardigd - uitgevoerd worden bij één knaagdiersoort, bij voorkeur bij ratten.
   3.7. Uitzonderingen
   Wanneer een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik voor lokale toepassing is bestemd, wordt de systemische absorptie in de doeldiersoort onderzocht. Indien de systemische absorptie gering blijkt te zijn, kunnen de proeven inzake toxiciteit bij herhaalde toediening, toxiciteit bij voortplanting en de carcinogeniteitsproeven achterwege worden gelaten, tenzij :
   - overeenkomstig de voorgeschreven gebruiksvoorwaarden orale opname van het geneesmiddel door het dier zal geschieden, of
   - overeenkomstig de voorgeschreven gebruiksvoorwaarden kan worden verwacht dat degene die het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik toedient via andere wegen dan huidcontact wordt blootgesteld, of
   - de werkzame stof of de metabolieten kan (kunnen) overgaan in een voedingsmiddel dat verkregen is van het behandelde dier.
   4. Overige voorschriften
   4.1. Speciale studies
   Voor specifieke groepen stoffen of wanneer een van de waargenomen effecten tijdens onderzoek bij herhaalde toediening bij dieren veranderingen betreffen die wijzen op bijvoorbeeld immunotoxiciteit, neurotoxische aandoeningen of endocriene stoornissen, wordt verder onderzoek verricht, zoals bijvoorbeeld sensibilisatiestudies of onderzoek naar vertraagde neurotoxiciteit. Afhankelijk van de aard van het geneesmiddel kan het nodig zijn om aanvullend onderzoek te verrichten om het onderliggende mechanisme van de toxische effecten of het irritatiepotentieel te analyseren. Dergelijk onderzoek wordt in de regel uitgevoerd met de definitieve formulering.
   Bij de opzet van dit onderzoek en de beoordeling van de resultaten ervan worden de stand van de wetenschap en de vastgestelde richtsnoeren in acht genomen.
   4.2. Microbiologische eigenschappen van residuen
   4.2.1. Mogelijke uitwerking op de menselijke darmflora
   Het door residuen van antimicrobiële verbindingen voor de darmflora van de mens ontstane mogelijke microbiologische risico wordt in overeenstemming met de vastgestelde richtsnoeren onderzocht.
   4.2.2. Mogelijke uitwerking op micro-organismen die bij de industriële verwerking van levensmiddelen worden gebruikt
   In bepaalde gevallen kunnen tests noodzakelijk zijn om vast te stellen of microbiologisch werkzame residuen de technologische processen bij de industriële verwerking van levensmiddelen kunnen verstoren.
   4.3. Waarnemingen bij de mens
   Er worden gegevens verstrekt waaruit blijkt of de farmacologisch werkzame stoffen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik worden toegepast in geneesmiddelen voor de mens; zo ja, wordt er een overzicht samengesteld van alle waargenomen effecten (met inbegrip van bijwerkingen) op de mens, alsmede over de oorzaak daarvan, voor zover dit van belang kan zijn voor de beoordeling van de veiligheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, waar nodig met behulp van gepubliceerde studies; wanneer bestanddelen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik niet of niet meer voor geneesmiddelen voor de mens worden toegepast, worden de redenen hiervoor vermeld.
   4.4. Ontwikkeling van resistentie
   Van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zijn gegevens nodig over het mogelijke ontstaan van resistente bacteriën met relevantie voor de menselijke gezondheid. Het mechanisme van de ontwikkeling van een dergelijke resistentie is in dit opzicht van bijzonder belang. Zo nodig worden er maatregelen voorgesteld ter beperking van de ontwikkeling van resistentie als gevolg van het beoogde gebruik van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
   Tegen resistentie die relevant is voor het klinische gebruik van het geneesmiddel zal overeenkomstig deel 4 worden opgetreden. In voorkomend geval wordt verwezen naar de gegevens in deel 4.
   5. Veiligheid van de toediener
   Deze rubriek bevat een beschouwing van de in de voorafgaande rubrieken vastgestelde effecten en relateert deze aan het soort en de omvang van de blootstelling van de mens aan het geneesmiddel om waarschuwingen voor de gebruiker en andere risicomanagementmaatregelen te kunnen formuleren.
   6. Milieurisicobeoordeling
   6.1. Milieurisicobeoordeling van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die niet geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaan
   Er wordt een milieurisicobeoordeling uitgevoerd om de eventuele schadelijke gevolgen te beoordelen die het gebruik van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik voor het milieu kan hebben, en om het aan deze gevolgen verbonden risico's in te schatten. Bij de beoordeling worden eveneens eventuele voorzorgsmaatregelen vastgesteld ter beperking van deze risico's.
   De beoordeling omvat normaliter twee fasen. De eerste fase wordt steeds uitgevoerd. De bijzonderheden van de beoordeling worden in overeenstemming met de vastgestelde richtsnoeren verstrekt. In de beoordeling wordt de mogelijke blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel en de aan een dergelijke blootstelling verbonden risico vermeld, waarbij in het bijzonder op de volgende punten wordt gelet :
   - de doeldiersoorten en het voorgestelde gebruikspatroon,
   - de wijze van toediening, in het bijzonder de vermoedelijke omvang waarmee het geneesmiddel rechtstreeks in het milieu terechtkomt,
   - de mogelijke uitscheiding van het geneesmiddel, de werkzame stoffen of relevante metabolieten ervan in het milieu door behandelde dieren; de persistentie van deze uitscheidingen,
   - het verwijderen van niet gebruikte geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik of andere afvalproducten.
   In de tweede fase wordt in overeenstemming met de vastgestelde richtsnoeren nader specifiek onderzoek uitgevoerd naar de veranderingen en uitwerking van het geneesmiddel op bepaalde ecosystemen. De mate van blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel en de beschikbare gegevens over de fysisch-chemische, farmacologische en/of toxicologische eigenschappen van de betrokken werkzame stof(fen), met inbegrip van metabolieten in geval van een geïdentificeerd risico, die tijdens de uitvoering van de volgens dit besluit vereiste andere tests en onderzoeken zijn verkregen, worden in aanmerking genomen.
   6.2. Milieurisicobeoordeling van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaan
   Bij een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaat gaat de aanvraag ook vergezeld van de overeenkomstig bovenvermeld(e) Koninklijk besluit van 21 februari 2005 of Richtlijn 2001/18/EG vereiste documenten.
   HOOFDSTUK II. - OVERLEGGING VAN DE GEGEVENS EN BESCHEIDEN
   Het dossier van het veiligheidsonderzoek bevat onder meer het volgende :
   - een register van alle in het dossier opgenomen studies;
   - een verklaring waarin wordt bevestigd dat alle de aanvrager bekende - gunstige of ongunstige - gegevens op het tijdstip van de indiening zijn opgenomen;
   - een motivering voor het ontbreken van enigerlei studie;
   - een verklaring voor het opnemen van alternatieve studies;
   - een uiteenzetting omtrent de bijdrage die eventuele studies van eerdere datum dan in overeenstemming met de beginselen van bovenvermelde goede laboratoriumpraktijken uitgevoerde studies kunnen leveren.
   Dit verslag omvat :
   - een exemplaar van het onderzoeksplan (protocol);
   - eventueel een verklaring dat aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken is voldaan;
   - een omschrijving van de gevolgde methoden, de apparaten en het materiaal waarvan gebruik werd gemaakt;
   - een beschrijving en motivering van de testmethoden;
   - een beschrijving van de verkregen resultaten die zodanig gedetailleerd is dat een kritische beoordeling mogelijk is, onafhankelijk van de interpretatie die de auteur eraan geeft;
   - waar van toepassing, een statistische analyse van de resultaten;
   - een kritische bespreking van de resultaten, met op- en aanmerkingen omtrent de niveaus waarbij wel/geen effecten en uitzonderlijke bevindingen worden waargenomen;
   - een gedetailleerde beschrijving en een diepgaande bespreking van het veiligheidsprofiel van de werkzame stof en het belang ervan voor de beoordeling van de mogelijke gevaren van residuen voor de mens.
   B. Residuonderzoek
   HOOFDSTUK I. - UITVOERING VAN ONDERZOEKEN
   1. Inleiding
   Voor de toepassing van deze bijlage gelden de definities van Verordening (EEG) nr. 2377/90 van de Raad van 26 juni 1990 houdende een communautaire procedure tot vaststelling van maximumwaarden voor residuen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik in levensmiddelen van dierlijke oorsprong.
   Met het onderzoek naar de depletie van residuen van de eetbare weefsels of van eieren, melk en honing die zijn verkregen van behandelde dieren wordt beoogd te bepalen onder welke omstandigheden en in welke mate residuen overblijven in van die dieren verkregen levensmiddelen. Voorts maakt dit onderzoek de bepaling van wachttijden mogelijk.
   Wat de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik bij dieren die bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen betreft, toont de documentatie over residuen aan :
   1. in welke mate en hoe lang residuen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik of de metabolieten ervan aanwezig blijven in de eetbare weefsels van het behandelde dier of in van deze dieren verkregen melk, eieren en/of honing;
   2. dat, ter vermijding van gevaar voor de gezondheid van de consument van levensmiddelen afkomstig van behandelde dieren, of van problemen bij de industriële verwerking van levensmiddelen, realistische wachttijden kunnen worden vastgesteld, die in de praktijk van de dierhouderij kunnen worden aangehouden;
   3. dat de bij het onderzoek naar de depletie van residuen gehanteerde analysemethode(n) in zodanige mate gevalideerd is (zijn) dat veilig kan worden aangenomen dat de gegevens betreffende residuen kunnen dienen als uitgangspunt voor een wachttijd.
   2. Metabolisme en kinetiek van residuen
   2.1. Farmacokinetica (absorptie, distributie, metabolisme, uitscheiding)
   Er wordt een samenvatting van de farmacokinetische gegevens overgelegd met verwijzingen naar de farmacokinetische onderzoeken bij doeldiersoorten in deel 4. Het volledige onderzoeksverslag hoeft niet te worden ingediend.
   Farmacokinetisch onderzoek naar residuen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik heeft tot doel de absorptie, de distributie, het metabolisme en de uitscheiding van het geneesmiddel bij de doeldiersoort te kunnen beoordelen.
   Het eindproduct of de formulering die wat betreft biologische beschikbaarheid vergelijkbare eigenschappen bezit als het eindproduct, wordt de doeldiersoort in de hoogste aanbevolen dosis toegediend.
   Wat de toedieningswijze betreft, wordt de mate van absorptie van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik volledig beschreven. Als blijkt dat de systemische absorptie van producten voor lokale toediening verwaarloosbaar is, is verder residuonderzoek niet vereist.
   De verdeling van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in het doeldier wordt beschreven; met de mogelijkheid van binding aan plasma-eiwitten of overgang naar melk of eieren en van accumulatie van lipofiele stoffen wordt rekening gehouden.
   De routes voor uitscheiding van het geneesmiddel bij het doeldier worden beschreven. De belangrijkste metabolieten worden geïdentificeerd en gekarakteriseerd.
   2.2. Depletie van residuen
   Het doel van deze studies, waarin de snelheid wordt gemeten waarmee residuen in het behandelde dier na de laatste toediening van het geneesmiddel verdwijnen, is bepaling van de wachttijd mogelijk te maken.
   Op een voldoende aantal tijdstippen nadat het proefdier de laatste dosis van het geneesmiddel heeft gekregen, worden de aanwezige hoeveelheden residu bepaald aan de hand van gevalideerde analysemethoden; de technische procedures en de betrouwbaarheid en gevoeligheid van de toegepaste methoden worden vermeld.
   3. Analysemethode voor residuen
   De bij de onderzoeken naar depletie van residuen gebruikte analysemethoden en de validatie daarvan worden gedetailleerd beschreven.
   De volgende eigenschappen worden beschreven :
   - specificiteit,
   - nauwkeurigheid,
   - precisie,
   - aantoonbaarheidsgrens,
   - bepaalbaarheidsgrens,
   - uitvoerbaarheid en toepasbaarheid onder normale laboratoriumomstandigheden,
   - storingsgevoeligheid,
   - stabiliteit van residuen in monsters.
   De geschiktheid van de voorgestelde analysemethode wordt beoordeeld met inachtneming van de stand van de wetenschappelijke en technische kennis op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend.
   De analysemethode wordt overeenkomstig een internationaal overeengekomen opmaak overgelegd.
   HOOFDSTUK II. - OVERLEGGING VAN DE GEGEVENS EN BESCHEIDEN
   1. Beschrijving van het product
   Er wordt een beschrijving van het (de) bij het onderzoek gebruikte geneesmiddel(en) voor diergeneeskundig gebruik ingediend, met inbegrip van :
   - de samenstelling,
   - de fysische en chemische onderzoeksresultaten (werkzaamheid en zuiverheid) voor de desbetreffende charge(s),
   - de identificatie van de charge,
   - het verband met het eindproduct,
   - de specifieke activiteit en de radiologische zuiverheid van gelabelde stoffen,
   - de plaats van gelabelde atomen in het molecuul.
   Het dossier van het residuonderzoek omvat :
   - een register van alle in het dossier opgenomen studies;
   - een verklaring waarin wordt bevestigd dat alle de aanvrager bekende - gunstige of ongunstige - gegevens op het tijdstip van de indiening zijn opgenomen;
   - een motivering voor het ontbreken van enigerlei studie;
   - een verklaring voor het opnemen van alternatieve studies;
   - een uiteenzetting omtrent de bijdrage die eventuele studies van eerdere datum dan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken aan de volledige risicobeoordeling kunnen leveren;
   - een voorstel voor een wachttijd.
   Elk onderzoeksverslag omvat :
   - een exemplaar van het onderzoeksplan (protocol);
   - eventueel een verklaring dat aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken is voldaan;
   - een omschrijving van de gevolgde methoden, de apparaten en het materiaal waarvan gebruik werd gemaakt;
   - een beschrijving van de verkregen resultaten die zodanig gedetailleerd is dat een kritische beoordeling mogelijk is, onafhankelijk van de interpretatie die de auteur eraan geeft;
   - waar van toepassing, een statistische analyse van de resultaten;
   - een bespreking van de resultaten;
   - een objectieve bespreking van de verkregen resultaten, en voorstellen betreffende de wachttijden waardoor gegarandeerd wordt dat in de van behandelde dieren afkomstige voedingsmiddelen geen residuen aanwezig zijn die gevaar voor de consument kunnen opleveren.
   DEEL 4. - PREKLINISCHE EN KLINISCHE PROEVEN
   De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit, bij de aanvragen om een vergunning worden gevoegd, worden overeenkomstig de voorschriften hieronder overgelegd.
   HOOFDSTUK I. - PREKLINISCHE EISEN
   Preklinisch onderzoek ter vaststelling van de farmacologische werking en de tolerantiemarge van het product is noodzakelijk.
   A. Farmacologie
   A.1. Farmacodynamica
   De farmacodynamische effecten van de in het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik opgenomen werkzame stof(fen) worden gekarakteriseerd.
   In de eerste plaats worden op toereikende wijze het werkingsmechanisme en de farmacologische effecten omschreven die aan de aanbevolen praktische toepassingen ten grondslag liggen, waarbij de resultaten in kwantitatieve vorm worden uitgedrukt (door bijvoorbeeld de dosis-effect-curves, tijd-effect-curves enz.) en zoveel mogelijk in vergelijking met een product waarvan de werkzaamheid goed bekend is. Wanneer beweerd wordt dat een werkzame stof een grotere werkzaamheid heeft, wordt het verschil aangetoond en moet blijken dat dit statistisch significant is.
   In de tweede plaats wordt een totale farmacologische beoordeling van de werkzame stof gegeven, waarbij bijzondere aandacht wordt geschonken aan de mogelijkheid van secundaire farmacologische effecten. In het algemeen worden de effecten op de belangrijkste lichaamsfuncties onderzocht.
   Elk effect van de andere eigenschappen van de geneesmiddelen (zoals de wijze van toediening of formulering) op de farmacologische werkzaamheid van de werkzame stof wordt onderzocht.
   De onderzoeken worden geïntensiveerd wanneer de aanbevolen dosis in de buurt ligt van de dosis die tot bijwerkingen kan leiden.
   De bij de proeven toegepaste technieken worden, wanneer zij ongebruikelijk zijn, zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de onderzoeker toont hun wetenschappelijke waarde aan. De experimentele gegevens worden duidelijk uiteengezet en voor bepaalde typen proeven wordt de statistische significantie aangegeven.
   Tenzij goede redenen worden gegeven voor het tegendeel, wordt elke eventuele kwantitatieve modificatie van de reacties na herhaalde toediening van de stof ook onderzocht.
   Vaste combinaties van werkzame stoffen kunnen het resultaat zijn van hetzij farmacologische premissen, hetzij klinische indicaties. In het eerste geval toont het farmacodynamische en/of farmacokinetische onderzoek de interacties aan die de combinatie als zodanig voor klinisch gebruik aanbevelenswaardig maken. In het tweede geval, waarin de wetenschappelijke rechtvaardiging van de combinatie op het klinische onderzoek gebaseerd is, wordt nagegaan of de van de combinatie verwachte effecten kunnen worden aangetoond bij dieren; hierbij wordt ten minste de betekenis van de bijwerkingen gecontroleerd. Wanneer een combinatie een nieuwe werkzame stof bevat, is deze vooraf grondig bestudeerd.
   A.2. Ontwikkeling van resistentie
   In voorkomend geval zijn gegevens vereist over het mogelijke ontstaan van resistente bacteriën met klinische relevantie voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Het mechanisme van de ontwikkeling van een dergelijke resistentie is in dit opzicht van bijzonder belang. Door de aanvrager worden maatregelen voorgesteld ter beperking van de ontwikkeling van resistentie als gevolg van het beoogde gebruik van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
   In voorkomend geval wordt verwezen naar de gegevens in deel 3.
   A.3. Farmacokinetica
   Fundamentele farmacokinetische gegevens betreffende een nieuwe werkzame stof zijn noodzakelijk met het oog op de beoordeling van de klinische veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
   De doelstellingen van farmacokinetische studies bij de doeldiersoorten kunnen in drie hoofdgebieden worden verdeeld :
   i) beschrijvende farmacokinetica, die zich richt op de bepaling van basisparameters;
   ii) gebruik van deze parameters voor onderzoek naar de relaties tussen doseringsschema, plasma- en weefselconcentratie in de tijd en farmacologische, therapeutische of toxische werking;
   iii) eventueel een vergelijking qua kinetica tussen de verschillende doeldiersoorten en onderzoek naar mogelijke verschillen tussen diersoorten, die van invloed zijn op de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik bij de doeldiersoort.
   Voor de doeldiersoorten zijn farmacokinetische studies in de regel noodzakelijk als aanvulling op de farmacodynamische studies om de vaststelling van doeltreffende doseringsschema's (toedieningsmethode en -plaats, dosis, doseringsinterval, aantal toedieningen enz.) te kunnen onderbouwen. Aanvullende farmacokinetische studies kunnen nodig zijn om doseringsschema's in overeenstemming met bepaalde populatievariabelen vast te stellen.
   Wanneer farmacokinetische studies zijn ingediend overeenkomstig deel 3, kan naar deze studies worden verwezen.
   Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de bepalingen van dit besluit bestudeerde werkzame stoffen kunnen de farmacokinetische studies van de vaste combinatie achterwege blijven indien kan worden gemotiveerd dat de toediening van de werkzame stoffen als vaste combinatie geen verandering in de farmacokinetische eigenschappen ervan teweegbrengt.
   Er wordt het benodigde onderzoek naar de biologische beschikbaarheid verricht ter vaststelling van bio-equivalentie :
   - in geval van vergelijking van een opnieuw geformuleerd geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik met het bestaande geneesmiddel;
   - indien noodzakelijk voor de vergelijking van een nieuwe met een reeds bestaande wijze van toediening.
   B. Tolerantie bij de doelsiersoort
   De lokale en systemische tolerantie van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt bij de doeldiersoorten onderzocht. Beoogd wordt om door middel van deze studies tekenen van intolerantie te karakteriseren en een toereikende veiligheidsmarge vast te stellen, waarbij gebruik wordt gemaakt van de aanbevolen wijze(n) van toediening. Dit kan worden bereikt door de therapeutische dosis te verhogen en/of de duur van de behandeling te verlengen. Het onderzoeksverslag bevat bijzonderheden van alle verwachte farmacologische effecten en alle bijwerkingen.
   HOOFDSTUK II. - KLINISCHE EISEN
   1. Algemene beginselen
   De klinische proeven hebben tot doel de werking van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik na toediening van de aanbevolen doses volgens het voorgestelde doseringsschema via de voorgestelde wijze van toediening aan te tonen of te bevestigen en de indicaties en contra-indicaties naargelang van soort, leeftijd, ras en geslacht, de gebruiksaanwijzing en eventuele bijwerkingen ervan te beschrijven.
   De uit het onderzoek verkregen informatie wordt door gegevens uit de praktijk bevestigd.
   Klinisch onderzoek wordt met controledieren (gecontroleerd klinisch onderzoek) verricht, tenzij gemotiveerd wordt waarom dit niet het geval is. De verkregen werkzaamheidsresultaten worden vergeleken met die van de doeldiersoorten waaraan een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik is toegediend dat in de Gemeenschap is toegelaten voor dezelfde indicaties voor gebruik bij dezelfde doeldiersoorten, of waaraan een placebo is toegediend of die niet zijn behandeld. Zowel positieve als negatieve resultaten worden vermeld.
   Er wordt van algemeen aanvaarde statistische beginselen gebruikgemaakt bij de opzet van het protocol en bij de analyse en evaluatie van klinische proeven, tenzij gemotiveerd kan worden om hiervan af te zien.
   Indien een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik primair bedoeld is om de prestaties te verhogen, dan wordt bijzondere aandacht geschonken aan :
   1) het productierendement van het dier,
   2) de kwaliteit van de dierlijke producten (organoleptische, hygiënische, technologische eigenschappen en voedingswaarde),
   3) de voedingsefficiëntie en de groei van de doeldiersoort,
   4) de algemene gezondheidsstatus van de doeldiersoort.
   2. Uitvoering van klinische proeven
   Alle klinische diergeneeskundige proeven worden uitgevoerd overeenkomstig een gedetailleerd proefprotocol.
   Klinische praktijkproeven worden uitgevoerd in overeenstemming met de vaste beginselen van goede klinische praktijk, tenzij gemotiveerd kan worden dat hiervan kan worden afgezien.
   Voor het begin van elke praktijkproef wordt toestemming van de eigenaar van de bij de proeven te gebruiken dieren verkregen en vastgelegd. De eigenaar van de dieren wordt met name schriftelijk ingelicht omtrent de consequenties van deelneming aan de proeven voor de latere beschikbaarstelling van de behandelde dieren en het gebruik van deze dieren voor voedingsmiddelen. Een door de eigenaar van de dieren medeondertekende en gedateerde kopie van deze kennisgeving wordt bij de documentatie over de proeven gevoegd.
   Tenzij de praktijkproef als een blind onderzoek wordt uitgevoerd, zijn de bepalingen van de artikelen 179 tot 187 van dit besluit op dezelfde wijze van toepassing op de etikettering van formuleringen voor gebruik bij diergeneeskundige praktijkproeven. In alle gevallen worden op het etiket duidelijk zichtbaar en onuitwisbaar de woorden "alleen voor diergeneeskundig praktijkonderzoek" vermeld.
   HOOFDSTUK III. - GEGEVENS EN BESCHEIDEN
   Het dossier over de werkzaamheid bevat alle preklinische en klinische documentatie en/of resultaten van proeven, met zowel gunstige als ongunstige uitslag voor de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, zodat een objectieve totale beoordeling van de verhouding voordelen/risico's voor het geneesmiddel mogelijk is.
   1. Resultaten van preklinische onderzoeken
   Waar mogelijk worden gegevens overgelegd over de resultaten van :
   a) testen waarmee de farmacologische werking is aangetoond;
   b) testen waarmee het farmacodynamische mechanisme waaraan de therapeutische werking ten grondslag ligt, is aangetoond;
   c) testen waarmee het voornaamste farmacokinetische profiel is aangetoond;
   d) testen waarmee de veiligheid voor de doeldiersoort is aangetoond;
   e) testen waarmee waarin de resistentie is onderzocht.
   Indien zich tijdens de uitvoering van de tests onverwachte effecten voordoen, worden deze gedetailleerd vermeld.
   Bovendien wordt met betrekking tot alle preklinische onderzoeken de volgende informatie verstrekt :
   a) een samenvatting;
   b) een gedetailleerd proefprotocol met vermelding van de methoden, de gebruikte apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende soort, leeftijd, gewicht, geslacht, aantal, ras en stam van de dieren, alsmede een specificatie van dieren, dosis, wijze en schema van toediening;
   c) waar van toepassing, een statistische analyse van de resultaten;
   d) een objectieve uiteenzetting betreffende de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig onderzoek.
   Gehele of gedeeltelijke weglating van deze gegevens wordt gemotiveerd.
   2. Resultaten van klinische onderzoeken
   De onderzoekers vermelden alle bijzonderheden op afzonderlijke verslagbladen bij individuele behandeling en op collectieve verslagbladen bij collectieve behandeling.
   De volgende bijzonderheden worden vermeld :
   a) naam, adres, functie en bevoegdheden van de met het onderzoek belaste persoon;
   b) plaats en datum van behandeling; naam en adres van de eigenaar van de dieren;
   c) bijzonderheden over het proefprotocol, met een beschrijving van de gevolgde methoden, met inbegrip van methoden voor randomisatie en blindering, bijzonderheden over wijze en schema van toediening, de dosis, specificatie van de proefdieren, de soort, het ras of de stam, leeftijd, gewicht, geslacht en fysiologische status;
   d) de beheers- en voedermethoden, met vermelding van de samenstelling van het voeder en de aard en hoeveelheid van eventuele toevoegingsmiddelen in diervoeding;
   e) (zo volledig mogelijke) anamnese, het voorkomen en verloop van eventuele ziekten tijdens de proefneming;
   f) de diagnose en de manier waarop deze wordt gesteld;
   g) klinische symptomen, zo mogelijk overeenkomstig conventionele criteria;
   h ) exacte beschrijving van de formulering van het bij de klinische proef gebruikte geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik en de fysische en chemische testresultaten voor de desbetreffende charge(s);
   i ) de dosering van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, de methode, wijze en frequentie van toediening en eventuele tijdens de toediening getroffen voorzorgsmaatregelen (duur van de injectie enz.);
   j ) de duur van de behandeling en de daaropvolgende observatieperiode;
   k ) alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die tijdens de onderzoeksperiode hetzij voor of tegelijkertijd met het testproduct zijn toegediend en, in het laatste geval, bijzonderheden over eventuele waargenomen interacties;
   l ) alle resultaten van de klinische proeven, waarin de resultaten volledig worden beschreven op basis van de in het protocol voor het klinische onderzoek vermelde werkzaamheidscriteria en eindpunten, en - indien van toepassing - met inbegrip van de resultaten van de statistische analyses;
   m ) alle bijzonderheden betreffende onbedoelde gebeurtenissen, schadelijk of onschadelijk, en alle als gevolg daarvan genomen maatregelen; het verband tussen oorzaak en gevolg wordt, indien mogelijk, onderzocht;
   n ) in voorkomend geval de uitwerkingen op de prestaties van de dieren;
   o ) effecten op de kwaliteit van levensmiddelen die van behandelde dieren worden verkregen, vooral wanneer het gaat om geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die bedoeld zijn om de prestaties te verbeteren;
   p ) een conclusie over de veiligheid en werkzaamheid in elk afzonderlijk geval, of een samenvatting betreffende de frequenties of andere in aanmerking komende variabelen in het geval van massale behandeling.
   Weglating van gegevens betreffende een of meer van de punten a) tot en met p) wordt gemotiveerd.
   De houder van de VHB van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik treft alle noodzakelijke regelingen om te waarborgen dat de oorspronkelijke documenten die de basis voor de verstrekte gegevens vormen, gedurende ten minste vijf jaar na het vervallen van de toestemming voor het in de handel brengen van het geneesmiddel worden bewaard.
   Van elk klinisch onderzoek worden de klinische waarnemingen samengevat in een overzicht van de proeven en de resultaten ervan, met in het bijzonder vermelding van :
   a) het aantal individueel of collectief behandelde controledieren en proefdieren, uitgesplitst naar soort, ras of stam, leeftijd en geslacht;
   b) het aantal voortijdig uit de proeven teruggetrokken dieren en de reden van de terugtrekking;
   c) in geval van controledieren, of zij :
   - niet aan enige therapie onderworpen zijn geweest, of
   - een placebo hebben ontvangen, of
   - een ander geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik hebben ontvangen dat in de Gemeenschap is toegelaten voor dezelfde indicaties voor gebruik bij dezelfde doeldiersoorten, of
   - dezelfde werkzame stof in een andere formulering of via een andere toedieningsweg hebben gekregen;
   d) de frequentie van waargenomen bijwerkingen;
   e) indien van toepassing, waarnemingen betreffende de uitwerking op de prestaties van de dieren;
   f) bijzonderheden betreffende proefdieren die een verhoogd risico lopen vanwege leeftijd, wijze van fokken of voederen of het doel waarvoor zij bestemd zijn, of dieren waarvan de fysiologische of pathologische toestand bijzondere aandacht vereist;
   g) een statistische beoordeling van de resultaten.
   Ten slotte trekt de onderzoeker algemene conclusies betreffende de werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik onder de voorgestelde gebruiksomstandigheden en met name betreffende eventuele informatie inzake indicaties en contra-indicaties, dosering en gemiddelde behandelingsduur en, waar van toepassing, eventueel waargenomen interacties met andere geneesmiddelen of toevoegingsmiddelen evenals eventuele tijdens de behandeling te treffen bijzondere voorzorgsmaatregelen, alsmede klinische symptomen van overdosering, indien waargenomen.
   Voor vaste combinatieproducten trekt de onderzoeker tevens conclusies omtrent de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel in vergelijking met de afzonderlijke toediening van de desbetreffende werkzame stoffen.]1
  ----------
  (1)<KB 2009-09-10/01, art. 7, 003; Inwerkingtreding : 01-01-2010>

  Art. 3N2.[1 TITEL II. - VOORSCHRIFTEN VOOR IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
   Onverminderd de specifieke vereisten vervat in de communautaire wetgeving inzake de bestrijding en uitroeiing van dierziekten zijn de volgende bepalingen van toepassing op immunologische diergeneesmiddelen, behalve wanneer de geneesmiddelen bedoeld zijn voor gebruik bij bepaalde diersoorten of bij specifieke indicaties overeenkomstig het bepaalde in titel III en in de desbetreffende richtsnoeren.
   DEEL 1. - SAMENVATTING VAN HET DOSSIER
   A. ADMINISTRATIEVE INFORMATIE
   Van het immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor de aanvraag wordt ingediend, wordt de naam en wordt (worden) de naam/namen van de werkzame stof(fen) vermeld, alsmede de biologische activiteit, de werkzaamheid of titer, de farmaceutische vorm ervan, zo nodig de toedieningsweg en -wijze en een beschrijving van de uiteindelijke aanbiedingsvorm van het geneesmiddel, met inbegrip van de verpakking, etikettering en bijsluiter. Reconstitutievloeistoffen mogen samen met de vaccinflacons of afzonderlijk worden verpakt.
   De informatie over de reconstitutievloeistoffen die benodigd zijn voor het aanmaken van het definitieve preparaat wordt opgenomen in het dossier. Een immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt beschouwd als één geneesmiddel, ook al is er meer dan een reconstitutievloeistof benodigd, zodat er verscheidene preparaten van het definitieve geneesmiddel kunnen worden aangemaakt, die via verschillende wegen en op verschillende wijze kunnen worden toegediend.
   Verder worden naam en adres van de aanvrager vermeld, alsmede de naam en het adres van de fabrikant en de locaties die betrokken zijn bij de verschillende fabricage- en controlestadia (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de werkzame stof(fen)) alsmede, indien van toepassing, naam en adres van de importeur.
   De aanvrager vermeldt het aantal en de titels van de delen van de documentatie die ter onderbouwing van de aanvraag worden ingediend en geeft aan welke monsters eventueel tevens worden verstrekt.
   Bij de administratieve informatie worden kopieën van een document gevoegd, waaruit blijkt dat de fabrikant vergunning is verleend voor het vervaardigen van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik overeenkomstig artikel 12bis van de bovenvermelde wet van 25 maart 1964 of artikel 44 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG. Bovendien wordt een lijst van op de productielocatie gebruikte organismen verstrekt.
   De aanvrager legt een lijst over met de namen van landen waar vergunning is verleend, alsmede een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend of geweigerd.
   B. SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT, ETIKETTERING EN BIJSLUITER
   De aanvrager overlegt overeenkomstig artikel 147 van dit besluit een samenvatting van de kenmerken van het product.
   Hij verstrekt een voorstel voor de tekst voor de etikettering van de primaire en de buitenverpakking, alsook een bijsluiter. Voorts verstrekt de aanvrager een of meer monsters of imitaties van de uiteindelijke aanbiedingsvorm(en) van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik. Wanneer de Minister of zijn afgevaardigde hiervoor toestemming heeft gegeven, mag de imitatie in zwart-wit en langs elektronische weg worden aangeboden.
   C. UITVOERIGE EN KRITISCHE SAMENVATTINGEN
   Elke uitvoerige, kritische samenvatting overeenkomstig artikel 146 van dit besluit, wordt opgesteld in het licht van de stand van de wetenschap op het tijdstip van de indiening van de aanvraag. De samenvatting bevat een evaluatie van de verschillende testen en onderzoeken die het dossier van de VHB vormen, waarbij wordt ingegaan op alle aspecten die voor de beoordeling van de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik relevant zijn. Zij bevat gedetailleerde resultaten van de overgelegde tests en onderzoeken en een nauwkeurige literatuuropgave.
   Alle belangrijke gegevens worden samengevat in een bijlage bij de uitvoerige, kritische samenvattingen, indien mogelijk in tabellen of grafieken. De uitvoerige, kritische samenvattingen bevatten exacte verwijzingen naar de informatie in de hoofddocumentatie.
   De uitvoerige, kritische samenvattingen worden ondertekend en gedateerd en gaan vergezeld van informatie omtrent de opleiding, scholing en de beroepservaring van de auteur. Vermeld wordt of er beroepshalve een relatie bestaat tussen de auteur en de aanvrager.
   DEEL 2. - CHEMISCHE, FARMACEUTISCHE, BIOLOGISCHE/ MICROBIOLOGISCHE INFORMATIE (KWALITEIT)
   Alle onderzoeksprocedures voldoen aan de noodzakelijke criteria voor de analyse en de controle van de kwaliteit van de grondstoffen en het eindproduct en zijn gevalideerd. De resultaten van het validatieonderzoek worden vermeld. Bijzondere apparatuur die daarbij mogelijkerwijs wordt gebruikt, wordt nauwkeurig beschreven, eventueel met toevoeging van een schema. De formules van de in het laboratorium gebruikte reagentia worden zo nodig aangevuld met een beschrijving van de fabricagewijze.
   Voor onderzoeksprocedures die zijn opgenomen in de Europese Farmacopee of de farmacopee van een lidstaat, kan deze beschrijving worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.
   Voor zover beschikbaar wordt chemisch en biologisch referentiemateriaal van de Europese Farmacopee gebruikt. Wanneer andere referentiepreparaten en -standaarden worden gebruikt, worden deze gedetailleerd aangeduid en beschreven.
   A. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING VAN DE BESTANDDELEN
   1. Kwalitatieve samenstelling
   Onder "kwalitatieve samenstelling" van alle bestanddelen van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt verstaan de benaming of de beschrijving van :
   - de werkzame stof(fen),
   - de bestanddelen van de hulpstoffen,
   - het bestanddeel of de bestanddelen van de excipiënten ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van conserveermiddelen, stabilisatoren, emulgatoren, kleurstoffen, smaakstoffen, aromatische stoffen, markeerstoffen enz.;
   - de bestanddelen van de aan dieren toegediende farmaceutische vorm van het geneesmiddel.
   Deze gegevens worden aangevuld met alle relevante gegevens over de recipiënt en, indien van toepassing, de wijze van sluiting ervan, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden verstrekt. Wanneer het instrument niet samen met het immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt geleverd, wordt relevante informatie over het instrument verschaft, voor zover noodzakelijk voor de beoordeling van het geneesmiddel.
   2. "Algemeen gebruikelijke termen"
   Onder "algemeen gebruikelijke termen" ter aanduiding van de bestanddelen van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden, niettegenstaande de overige gegevens bedoeld in artikel 146 van dit besluit, verstaan :
   - voor stoffen die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de lidstaten voorkomen : de hoofdtitel van de desbetreffende monografie, die voor alle soortgelijke stoffen verplicht is, onder verwijzing naar de betrokken farmacopee,
   - voor andere producten : de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene internationale benaming, die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; stoffen zonder algemene internationale benaming en zonder exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met andere relevante bijzonderheden,
   - voor kleurstoffen : het "E-nummer", zoals dat aan deze stoffen is toegekend in bovenvermeld(e) Koninklijk besluit van 9 oktober 1996 of Richtlijn 78/25/EEG.
   3. Kwantitatieve samenstelling
   Ter aanduiding van de "kwantitatieve samenstelling" van de werkzame stoffen van een immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik worden, waar mogelijk, aangegeven : het aantal organismen, het specifieke eiwitgehalte, de massa, het aantal internationale eenheden (IE) of eenheden van biologische activiteit, per doseringseenheid of volume, en, wat de hulpstoffen en de bestanddelen van de excipiënten betreft, de massa of het volume van elk daarvan, waarbij rekening wordt gehouden met de in rubriek B hieronder vermelde bijzonderheden.
   Wanneer een internationale eenheid van biologische activiteit is gedefinieerd, wordt deze gebruikt.
   De eenheden van biologische activiteit waarover geen gepubliceerde gegevens beschikbaar zijn, worden zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de werkzaamheid van de bestanddelen, bijvoorbeeld door vermelding van het immunologische effect waarop de methode van doseringsbepaling is gebaseerd.
   4. Productontwikkeling
   Op de samenstelling, bestanddelen en recipiënten wordt een toelichting verstrekt, gebaseerd op wetenschappelijke gegevens uit farmaceutisch onderzoek. Een overdosering wordt vermeld en gemotiveerd.
   B. BESCHRIJVING VAN DE FABRICAGEWIJZE
   In de krachtens artikel 146 van dit besluit, bij de aanvraag om een VHB gevoegde beschrijving van de fabricagewijze wordt een afdoende beschrijving gegeven van de aard van de verrichte handelingen.
   Hiertoe bevat de beschrijving ten minste :
   - de verschillende fabricagestadia (waaronder de vervaardiging van het antigeen en de zuiveringsprocedures), zodat de reproduceerbaarheid van het fabricageproces en het risico van nadelige gevolgen voor de eindproducten, zoals microbiologische verontreiniging, kunnen worden beoordeeld; de validatie van cruciale stadia in het productieproces wordt aangetoond en de validatie van het productieproces als geheel wordt aangetoond, waarbij de resultaten van drie volgens de beschreven methode geproduceerde opeenvolgende charges worden overgelegd,
   - in geval van continuproductie, alle inlichtingen over de waarborgen betreffende de homogeniteit en consistentie van elke charge van het eindproduct,
   - vermelding van alle stoffen tijdens de respectieve productiestadia waarin zij worden gebruikt, met inbegrip van de stoffen die niet tijdens de fabricage kunnen worden teruggewonnen,
   - bijzonderheden over het mengen, met kwantitatieve gegevens over alle gebruikte stoffen,
   - een verklaring betreffende de productiestadia waarin monsters worden genomen met het oog op controles tijdens de productie.
   C. PRODUCTIE EN CONTROLE VAN DE GRONDSTOFFEN
   Voor de toepassing van deze rubriek wordt onder "grondstoffen" verstaan : alle bestanddelen die gebruikt worden bij de productie van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik. Uit verscheidene bestanddelen bestaande kweekmedia gebruikt voor de productie van de werkzame stof worden beschouwd als één enkele grondstof. Niettemin worden de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van kweekmedia overgelegd, voor zover de Minister of zijn afgevaardigde van oordeel is dat deze informatie van belang is voor de kwaliteit van het eindproduct en eventuele daaraan verbonden risico's. Wanneer materiaal van dierlijke oorsprong wordt gebruikt voor de vervaardiging van deze kweekmedia, worden ook de gebruikte diersoorten en het gebruikte weefsel vermeld.
   Het dossier bevat de specificaties en informatie over de tests die voor de kwaliteitscontrole van alle partijen grondstoffen worden uitgevoerd, en de resultaten voor alle in een charge gebruikte bestanddelen; het wordt in overeenstemming met de hierna volgende bepalingen ingediend.
   1. In farmacopees opgenomen grondstoffen
   De monografieën van de Europese Farmacopee zijn bindend voor alle daarin voorkomende grondstoffen.
   Wat betreft de overige grondstoffen, is de Belgische Farmacopee van toepassing voor geneesmiddelen die in België worden vervaardigd.
   Voor toepassing van het bepaalde in artikel 146 van dit besluit, is het voldoende dat de bestanddelen in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Europese Farmacopee of van de Belgische Farmacopee. In dit geval kan de beschrijving van de analysemethoden worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.
   Kleurstoffen voldoen in alle gevallen aan de eisen van bovenvermeld(e) Koninklijk besluit van 9 oktober 1996 of Richtlijn 78/25/EEG.
   De op elke partij grondstoffen uit te voeren routinetests stemmen overeen met de beschrijving in de aanvraag voor een VHB. Als andere dan de in de farmacopee vermelde tests worden toegepast, wordt aangetoond dat de grondstoffen voldoen aan de kwaliteitseisen van de farmacopee in kwestie.
   Wanneer de specificatie of andere bepalingen in een monografie van de Europese Farmacopee of in de farmacopee van een lidstaat onvoldoende mocht zijn om de kwaliteit van de stof te waarborgen, kan de Minister of zijn afgevaardigde een betere specificatie eisen van de aanvrager van de VHB. De voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke autoriteiten worden op de hoogte gesteld van de gesignaleerde ontoereikendheid.
   Wanneer een grondstof noch in de Europese Farmacopee noch in de farmacopee van een lidstaat wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn dat de monografie van een farmacopee van een derde land wordt gebruikt; in dat geval overlegt de aanvrager een exemplaar van de monografie, zo nodig vergezeld van de validatie van de testprocedures in de monografie, en, indien van toepassing, van een vertaling die onder zijn eigen verantwoordelijkheid wordt verricht.
   Wanneer grondstoffen van dierlijke oorsprong worden gebruikt, voldoen zij aan de relevante monografieën en algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee. De tests en controles zijn geschikt voor de grondstof.
   De aanvrager verstrekt documentatie aan de hand waarvan kan worden aangetoond dat de grondstoffen en de vervaardiging van het geneesmiddel in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Richtsnoeren om het risico van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken en met de voorschriften van de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee. Door het European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare afgegeven goedkeuringscertificaten waarin wordt verwezen naar de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee kunnen worden gebruikt om aan te tonen dat de voorschriften worden nageleefd.
   2. Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen
   2.1. Grondstoffen van biologische herkomst
   De beschrijving wordt gegeven in de vorm van een monografie.
   Waar mogelijk is de vaccinproductie op een "seed lot"-systeem en op bekende celbanken gebaseerd. Voor de productie van immunologische diergeneesmiddelen bestaande uit sera, worden de herkomst, de algemene gezondheidstoestand en de immunologische status van de voor de productie bestemde dieren vermeld en wordt gebruik gemaakt van gespecificeerde collecties uitgangsmateriaal.
   De herkomst, met inbegrip van het geografische gebied, en de bewerking van grondstoffen worden beschreven en gedocumenteerd. Voor genetisch gemanipuleerde grondstoffen omvat deze informatie bepaalde bijzonderheden, zoals de beschrijving van de uitgangscellen of -stammen, de constructie van de expressievector (naam, herkomst, functie van het replicon, "promotor-enhancer" en andere regulerende elementen), controle van de daadwerkelijk ingevoegde DNA- of RNA-sequenties, oligonucleotidesequenties van de plasmidevector in cellen, voor cotransfectie gebruikte plasmiden, toegevoegde of weggenomen genen, biologische eigenschappen van het eindconstruct en de tot expressie gebrachte genen, aantal kopieën en genetische stabiliteit.
   Seed-materiaal, waarbij inbegrepen celbanken en onbewerkt serum voor antiserumproductie, worden getest op identiteit en externe agentia.
   Er worden gegevens verstrekt over alle stoffen van biologische herkomst die in elke fase van het fabricageprocedé worden gebruikt. De te verstrekken gegevens omvatten :
   - bijzonderheden over de oorsprong van de stoffen,
   - bijzonderheden over verwerking, zuivering en inactivering die hebben plaatsgehad, met gegevens over de validering van deze procescontroles en controles tijdens de productie,
   - bijzonderheden over op elke partij van het materiaal uitgevoerde controle op verontreiniging.
   Wanneer de aanwezigheid van externe agentia ontdekt of vermoed wordt, wordt het desbetreffende materiaal afgedankt of mag het slechts in zeer uitzonderlijke gevallen worden gebruikt wanneer eliminatie en/of inactivering van de vreemde stoffen bij verdere verwerking zeker is; de eliminatie en/of inactivering van deze externe agentia wordt aangetoond.
   Waar celbanken worden gebruikt, blijkt dat de eigenschappen van de cellen onveranderd zijn gebleven tot en met de laatste passage waarin de overgang naar het productieprocedé plaatsvindt.
   Bij levende verzwakte vaccins wordt het bewijs van de stabiliteit van de verzwakkingskarakteristieken van het seed-materiaal geleverd.
   Er wordt documentatie verstrekt aan de hand waarvan wordt aangetoond dat het seed-materiaal, de celbanken, serumcharges en ander materiaal dat afkomstig is van diersoorten die TSE kunnen overdragen, in overeenstemming zijn met de Richtsnoeren om het risico van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken en met de corresponderende monografie van de Europese Farmacopee. Door het European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare afgegeven goedkeuringscertificaten waarin wordt verwezen naar de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee, kunnen worden gebruikt om aan te tonen dat de voorschriften worden nageleefd.
   Wanneer dit voorgeschreven wordt, worden monsters van de biologische grondstof of van bij de onderzoekprocedures gebruikte reagentia verstrekt, zodat de Minister of zijn afgevaardigde controleonderzoek kan laten uitvoeren.
   2.2. Grondstoffen van niet-biologische herkomst
   De beschrijving wordt gegeven in de vorm van een monografie met de volgende rubrieken :
   - de naam van de grondstof die aan de vereisten overeenkomstig rubriek A, punt 2, voldoet, wordt met de eventuele handelsnaam of wetenschappelijke synoniemen aangevuld,
   - de beschrijving van de grondstof in een vorm die vergelijkbaar is met die van een monografie in de Europese Farmacopee,
   - de functie van de grondstof,
   - identificatiemethoden,
   - eventuele bijzondere voorzorgsmaatregelen die tijdens de opslag van de grondstoffen worden genomen, en indien nodig, de houdbaarheidstermijn.
   D. CONTROLE TIJDENS HET FABRICAGEPROCEDE
   1. Het dossier bevat gegevens betreffende de controles op de tussenproducten om de consistentie van het fabricageprocedé en het eindproduct te onderzoeken.
   2. Bij geïnactiveerde of gedetoxificeerde vaccins wordt de inactivering of detoxificatie tijdens elke productiecyclus zo spoedig mogelijk na het inactiverings- of detoxificatieproces en na de neutralisatie, maar voor de volgende productiefase onderzocht.
   E. CONTROLE OP HET EINDPRODUCT
   Voor alle tests wordt met het oog op de kwaliteitsbeoordeling een nauwkeurige beschrijving van de analysetechniek voor het eindproduct gegeven.
   Het dossier bevat gegevens over de controles op het eindproduct. Indien er toepasselijke monografieën bestaan en er andere onderzoekprocedures en grenzen dan die vermeld in de monografieën van de Europese Farmacopee of, bij gebreke hiervan, van een lidstaat worden toegepast, dan wordt het bewijs geleverd dat het eindproduct, wanneer het overeenkomstig deze monografieën zou worden onderzocht, aan de kwaliteitseisen van de farmacopee voor de desbetreffende farmaceutische vorm voldoet. In de aanvraag voor de VHB wordt vermeld welke tests op representatieve monsters van elke charge van het eindproduct worden uitgevoerd. Voor tests die niet bij elke charge worden uitgevoerd, wordt de frequentie aangegeven. Er worden tijdslimieten voor vrijgeving vermeld.
   Voor zover beschikbaar wordt chemisch en biologisch referentiemateriaal van de Europese Farmacopee gebruikt. Wanneer andere referentiepreparaten en -standaarden worden gebruikt, worden deze gedetailleerd aangeduid en beschreven.
   1. Algemene eigenschappen van het eindproduct
   De controles op de algemene eigenschappen hebben, indien van toepassing, betrekking op de bepaling van het gemiddelde massa en de maximale spreiding, op mechanische, fysische, chemische tests, fysische eigenschappen zoals dichtheid, pH, viscositeit enz. Voor elk van deze eigenschappen wordt door de aanvrager in elk afzonderlijk geval een specificatie met toepasselijke betrouwbaarheidsgrenzen opgesteld.
   2. Kwalitatieve bepaling van de werkzame stof(fen)
   Indien nodig wordt tevens een specifieke kwalitatieve bepaling uitgevoerd.
   3. Titer of potentie van de charge
   Bij iedere charge wordt de werkzame stof gekwantificeerd om aan te tonen dat elke charge een titer of potentie heeft die de veiligheid en werkzaamheid ervan garandeert.
   4. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van hulpstoffen
   Voor zover er testprocedures beschikbaar zijn, worden de hoeveelheid en aard van de hulpstof en de bestanddelen ervan in het eindproduct gecontroleerd.
   5. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de excipiënten
   Voor zover dit noodzakelijk is, worden de excipiënten ten minste kwalitatief bepaald.
   Bepaling van de bovenste en de onderste grenswaarde is verplicht voor conserveermiddelen; bepaling van de bovenste grenswaarde voor alle andere bestanddelen die bijwerkingen kunnen veroorzaken, is eveneens verplicht.
   6. Veiligheidsonderzoek
   Naast de krachtens deel 3 van deze titel (Veiligheidsonderzoek) overgelegde resultaten van onderzoek, worden ook gegevens over het veiligheidsonderzoek van charges ingediend. Dit onderzoek betreft bij voorkeur een overdoseringsonderzoek, dat wordt uitgevoerd bij minstens een van de meest gevoelige doeldiersoorten en ten minste via de aanbevolen manier van toediening die het grootste risico met zich brengt. Met het oog op dierenwelzijn kan van routineveiligheidsonderzoek van charges worden afgezien als een toereikend aantal opeenvolgende productiecharges zijn vervaardigd die aan de onderzoeksvereisten voldoen.
   7. Steriliteits- en zuiverheidstest
   Er worden afdoende tests uitgevoerd om de afwezigheid van verontreiniging door externe agentia of andere stoffen aan te tonen overeenkomstig de aard van de immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en de fabricagewijze en -omstandigheden. Wanneer er routinematig minder tests worden uitgevoerd dan voorgeschreven in de Europese Farmacopee, zijn de uitgevoerde tests bepalend voor het al dan niet naleven van de monografie. Aangetoond wordt dat het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik aan de vereisten zou voldoen, indien het volledig overeenkomstig de monografie zou worden getest.
   8. Vochtresiduen
   Elke charge drooggevroren product wordt op vochtresiduen gecontroleerd.
   9. Inactivering
   Voor geïnactiveerde vaccins wordt een test uitgevoerd op het geneesmiddel in de definitieve recipiënt, tenzij er in een late productiefase wordt getest.
   F. CONSTANTE SAMENSTELLING VAN DE VERSCHILLENDE CHARGES
   Om te waarborgen dat de kwaliteit van charge tot charge van constante kwaliteit is en om aan te tonen dat aan de specificaties wordt voldaan, wordt er voor drie opeenvolgende charges een volledig protocol overgelegd met de resultaten van alle tijdens de productie en op het eindproduct uitgevoerde tests.
   G. HOUDBAARHEIDSONDERZOEK
   De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 146 van dit besluit, bij de aanvraag om een vergunning worden gevoegd, worden overeenkomstig de volgende voorschriften verstrekt.
   Er wordt een beschrijving gegeven van het onderzoek dat is uitgevoerd ter bepaling van de door de aanvrager aanbevolen houdbaarheidstermijn. Het gaat hierbij om tests in reële tijd die worden uitgevoerd op een voldoende, overeenkomstig het beschreven fabricageprocedé geproduceerde aantal charges, alsmede op in de definitieve recipiënt(en) bewaarde geneesmiddelen; bij dit onderzoek gaat het om biologische en fysisch-chemische stabiliteitstests.
   In de conclusies worden de resultaten opgenomen van analyses op grond waarvan de voorgestelde houdbaarheidstermijn onder alle aanbevolen opslagcondities gemotiveerd is.
   Voor in diervoeder toegediende producten worden voor zover nodig ook gegevens verstrekt over de houdbaarheidstermijn van het geneesmiddel in de verschillende mengfasen, wanneer het mengen overeenkomstig de aanbevolen voorschriften plaatsvindt.
   Wanneer het eindproduct voor toediening gereconstitueerd wordt of in drinkwater wordt toegediend, worden gegevens over de voorgestelde houdbaarheidstermijn van het op de aanbevolen wijze gereconstitueerde geneesmiddel verstrekt. Gegevens ter onderbouwing van de voorgestelde houdbaarheidstermijn van het gereconstitueerde geneesmiddel worden overgelegd.
   Van gecombineerde producten verkregen houdbaarheidsgegevens kunnen als voorlopige gegevens worden gebruikt voor derivaten die een of meer van dezelfde bestanddelen bevatten.
   De houdbaarheidstermijn tijdens gebruik wordt gemotiveerd.
   De werkzaamheid van eventuele conserveermiddelen wordt aangetoond.
   Informatie over de werkzaamheid van conserveermiddelen in andere soortgelijke immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik van dezelfde fabrikant kunnen voldoende zijn.
   H. OVERIGE INFORMATIE
   Informatie betreffende de kwaliteit van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik die niet aan de orde is gekomen in de voorafgaande rubrieken, kunnen in het dossier worden opgenomen.
   DEEL 3. - VEILIGHEIDSONDERZOEK
   A. INLEIDING EN ALGEMENE VOORSCHRIFTEN
   Het veiligheidsonderzoek toont de mogelijke risico's van het immunologische diergeneesmiddel aan, die zich onder de voorgestelde gebruiksomstandigheden bij dieren kunnen voordoen; deze risico's worden in relatie tot de mogelijke voordelen van het geneesmiddel beoordeeld.
   Wanneer immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit levende organismen bestaan, in het bijzonder organismen die door gevaccineerde dieren kunnen worden uitgescheiden, dan wordt het mogelijke risico voor niet-gevaccineerde dieren van dezelfde of een andere aan dit risico blootgestelde soort, beoordeeld.
   Het veiligheidsonderzoek wordt uitgevoerd bij de doeldiersoort. De toe te passen dosis bevat dezelfde hoeveelheid geneesmiddel als voor gebruik wordt aanbevolen en de voor de veiligheidstest gebruikte charge wordt genomen van een of meer charges die vervaardigd zijn overeenkomstig het fabricageprocedé als beschreven in deel 2 van de aanvraag.
   Wanneer een immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik een levend organisme bevat, is de toe te passen dosis bij de in rubriek B, punten 1 en 2, beschreven laboratoriumtests de hoeveelheid geneesmiddel met de maximale titer. Zo nodig kan de concentratie van het antigeen zodanig worden aangepast dat de vereiste dosis bereikt wordt. Bij geïnactiveerde vaccins is de toe te passen dosis gelijk aan de voor gebruik aanbevolen hoeveelheid met het hoogste antigeengehalte, tenzij gemotiveerd wordt waarom dit niet het geval is.
   De veiligheidsdocumentatie wordt gebruikt voor de beoordeling van de mogelijke risico's van blootstelling van de mens aan het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, bijvoorbeeld bij toediening aan het dier.
   B. LABORATORIUMONDERZOEK
   1. Veiligheid bij toediening van één dosis
   Het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt in de aanbevolen dosis en op elke aanbevolen wijze van toediening toegediend aan elke soort en categorie dieren waarvoor het bestemd is, met inbegrip van dieren die de minimumleeftijd voor toediening hebben. De dieren worden geobserveerd en onderzocht op tekens van systemische of lokale reacties. Eventueel omvat dit onderzoek ook een post mortem macroscopisch en microscopisch onderzoek van de injectieplaats. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, worden schriftelijk vastgelegd.
   De dieren worden geobserveerd en onderzocht tot het tijdstip waarop geen reactie meer kan worden verwacht, doch in alle gevallen dienen observatie- en onderzoekperioden van ten minste 14 dagen na toediening te worden aangehouden.
   Dit onderzoek kan deel uitmaken van het onderzoek bij herhaalde toediening overeenkomstig punt 3, of achterwege worden gelaten wanneer de resultaten van het onderzoek bij de toediening van een overdosis overeenkomstig punt 2 geen tekens van systemische of lokale reacties aan het licht hebben gebracht.
   2. Veiligheid bij een toediening van een overdosis
   Tests met een overdosis zijn alleen voor levende immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik noodzakelijk.
   Een overdosis van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt op elke aanbevolen wijze van toediening toegediend aan de meest gevoelige categorieën doeldieren, tenzij gemotiveerd wordt waarom de gevoeligste van verscheidene soortgelijke wijzen van toediening gekozen wordt. Bij per injectie toegediende immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik wordt bij de keuze van doses en wijze(n) van toediening rekening gehouden met het maximumvolume dat op één enkele injectieplaats kan worden toegediend. De dieren worden gedurende ten minste 14 dagen na de laatste toediening geobserveerd en onderzocht op tekens van systemische en lokale reacties. Andere criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, worden schriftelijk vastgelegd.
   Eventueel omvat het onderzoek ook een post mortem macroscopisch en microscopisch onderzoek van de injectieplaats, indien dit niet overeenkomstig punt 1 gebeurd is.
   3. Veiligheid bij herhaalde toediening van een dosis
   Bij immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die in het kader van een basisvaccinatieschema meermaals toegediend worden is een onderzoek van de herhaalde toediening van een dosis verplicht om daardoor optredende bijwerkingen te kunnen vaststellen. Dit onderzoek wordt uitgevoerd op de meest gevoelige categorieën doeldieren (zoals bepaalde rassen en leeftijdscategorieën), waarbij elke aanbevolen wijze van toediening wordt toegepast.
   De dieren worden gedurende ten minste 14 dagen na de laatste toediening geobserveerd en onderzocht op tekens van systemische en lokale reacties. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, worden schriftelijk vastgelegd.
   4. Onderzoek van de voortplantingsfunctie
   Onderzoek van de voortplantingsfunctie wordt overwogen wanneer de gegevens doen vermoeden dat de grondstof waaruit het geneesmiddel is verkregen, een risicofactor kan vormen. De voortplantingsfunctie van mannelijke en niet-drachtige en drachtige vrouwelijke dieren wordt met toediening van de aanbevolen dosis en door middel van de gevoeligste wijze van toediening onderzocht. Bovendien worden zowel de schadelijke effecten op de nakomelingen als de teratogene en abortieve werking onderzocht.
   Deze onderzoeken kunnen deel uitmaken van het in de punten 1, 2 en 3 beschreven veiligheidsonderzoek of van het praktijkonderzoek overeenkomstig rubriek C.
   5. Onderzoek van immunologische functies
   Wanneer het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik de immuunrespons van het gevaccineerde dier of de nakomelingen ervan nadelig kan beïnvloeden, wordt er adequaat onderzoek naar de immunologische functies uitgevoerd.
   6. Speciale voorschriften betreffende levende vaccins
   6.1. Verspreiding van de vaccinstam
   Verspreiding van de vaccinstam van gevaccineerde naar niet-gevaccineerde doeldieren waarvoor het geneesmiddel bestemd is, wordt onderzocht, waarbij gebruik wordt gemaakt van de aanbevolen wijze van toediening die het meest waarschijnlijk tot verspreiding leidt. Bovendien kan het nodig zijn een onderzoek naar verspreiding te doen bij diersoorten waarvoor het geneesmiddel niet is bestemd en die zeer gevoelig voor een levende vaccinstam zouden kunnen zijn.
   6.2. Verspreiding in het gevaccineerde dier
   Feces, urine, melk, eieren, afscheidingsproducten uit mond en neus en andere afscheidingsproducten worden - voor zover van toepassing - op de aanwezigheid van het organisme gecontroleerd. Bovendien kan onderzoek naar de verspreiding van de vaccinstam in het lichaam noodzakelijk zijn, waarbij speciaal aandacht wordt besteed aan de voorkeursplaatsen voor vermenigvuldiging van de organismen. Ten aanzien van levende vaccins tegen zoönoses in de zin van Koninklijk besluit van 22 mai 2005 houdende maatregelen voor de bewaking van en de bescherming tegen bepaalde zoönoses en zoönoseverwekkers of Richtlijn 2003/99/EG van het Europees Parlement en de Raad van 17 november 2003 inzake de bewaking van zoönoses en zoönoseverwekkers en houdende w?ziging van Beschikking 90/424/EEG van de Raad en intrekking van Richtl?n 92/117/EEG van de Raad, die bij voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren worden toegepast, wordt bij dit onderzoek in het bijzonder rekening gehouden met de persistentie van het organisme op de injectieplaats.
   6.3. Terugkeer naar virulentie van verzwakte vaccins
   De terugkeer naar virulentie wordt onderzocht met het master seed. Wanneer het master seed niet in voldoende hoeveelheid beschikbaar is, wordt het voor de productie gebruikte materiaal met het laagste passagegetal onderzocht. Het gebruik van een andere optie betreffende de passagegetallen wordt gerechtvaardigd. De eerste vaccinatie wordt uitgevoerd via de wijze van toediening die het meest waarschijnlijk tot terugkeer naar virulentie leidt. Er vinden vijf achtereenvolgende passages door doeldieren plaats, tenzij meer passages kunnen worden gemotiveerd of het organisme eerder uit de proefdieren verdwijnt. Wanneer het organisme zich niet voldoende vermenigvuldigt, vinden er zoveel mogelijk passages in de doeldiersoort plaats.
   6.4. Biologische eigenschappen van de vaccinstam
   Er kunnen andere tests nodig zijn om de intrinsieke biologische eigenschappen van de vaccinstam (bijvoorbeeld neurotropisme) zo nauwkeurig mogelijk te bepalen.
   6.5. Recombinatie of genoom-herschikking van stammen
   Mogelijke recombinatie of genoom-herschikking met veld- of andere stammen wordt besproken.
   7. Veiligheid van de toediener
   Deze rubriek bevat een beschouwing van de in de voorafgaande rubrieken vastgestelde effecten die deze relateert aan het soort en de omvang van de blootstelling van de mens aan het geneesmiddel om waarschuwingen voor de toediener en andere risicomanagementmaatregelen te kunnen formuleren.
   8. Onderzoek van residuen
   Bij immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zal het normaliter niet nodig zijn de residuen te onderzoeken. Waar echter hulpstoffen en/of conserveermiddelen worden gebruikt bij de vervaardiging van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, wordt aandacht geschonken aan de mogelijkheid dat er residuen in de levensmiddelen achterblijven. Zo nodig wordt de uitwerking van zulke residuen onderzocht.
   Er wordt een voorstel met betrekking tot de wachttijd overgelegd, waarvan de geschiktheid met inachtneming van onderzoek naar residuen dat eventueel reeds is verricht, wordt besproken.
   9. Interacties
   Als in de samenvatting van de kenmerken van het product is aangegeven dat het verenigbaar is met andere immunologische geneesmiddelen, wordt de veiligheid van de combinatie onderzocht. Alle bekende interacties met andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden beschreven.
   C. PRAKTIJKONDERZOEK
   De resultaten van het laboratoriumonderzoek worden aangevuld met gegevens uit praktijkonderzoek, waarbij gebruik wordt gemaakt van charges die representatief zijn voor het fabricageprocedé als beschreven in de VHB, tenzij er gegronde redenen worden gegeven om dit na te laten. Zowel de veiligheid als de werkzaamheid kunnen tijdens hetzelfde praktijkonderzoek worden onderzocht.
   D. MILIEURISICOBEOORDELING
   Het doel van de milieurisicobeoordeling is de mogelijke schadelijke gevolgen te beoordelen die het gebruik van het product voor het milieu kan opleveren en eventuele voorzorgsmaatregelen aan te geven om deze risico's te beperken.
   De beoordeling omvat normaliter twee fasen. De eerste fase wordt in alle gevallen uitgevoerd. De details van de beoordeling worden in overeenstemming met de vastgestelde richtsnoeren verstrekt. In de beoordeling zal de mogelijke blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel en aan een dergelijke blootstelling verbonden risico aangegeven, waarbij in het bijzonder op de volgende punten wordt gelet :
   - de doeldiersoorten en het voorgestelde gebruikspatroon,
   - de wijze van toediening, in het bijzonder de mate waarin het geneesmiddel waarschijnlijk rechtstreeks in het milieu terechtkomt,
   - de mogelijke uitscheiding van het geneesmiddel of de werkzame stoffen ervan door behandelde dieren in het milieu; de persistentie van deze stoffen,
   - de verwijdering van ongebruikte of afvalproducten.
   In geval van levende vaccinstammen, die zoönotisch van aard zijn, wordt het risico voor mensen beoordeeld.
   Wanneer de conclusies over de eerste fase op mogelijke blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel duiden, gaat de aanvrager over tot de tweede fase en beoordeelt hij de mogelijke risico's die het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik voor het milieu zou kunnen opleveren. Waar nodig wordt verder onderzoek verricht naar de uitwerking van het geneesmiddel op het milieu (bodem, water, lucht, waterfauna en -flora en andere organismen dan waarvoor het bedoeld is).
   E. BEOORDELING VAN GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK DIE GEHEEL OF GEDEELTELIJK UIT GENETISCH GEMODIFICEERDE ORGANISMEN BESTAAN
   Bij een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaat, gaat de aanvraag ook vergezeld van de overeenkomstig bovenvermeld(e) Koninklijk Besluit van 21 februari 2005 of Richtlijn 2001/18/EG vereiste documenten.
   DEEL 4. - WERKZAAMHEIDSTESTEN
   HOOFDSTUK I
   1. Algemene beginselen
   Het doel van het in dit deel beschreven onderzoek is de werkzaamheid van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik aan te tonen of te bevestigen. Alle beweringen van de aanvrager met betrekking tot de eigenschappen, de werking en het gebruik van het geneesmiddel worden volledig ondersteund door de resultaten van specifiek in de vergunningsaanvraag voor het in de handel brengen vermeld onderzoek.
   2. Uitvoering van het onderzoek
   Alle werkzaamheidsonderzoeken worden uitgevoerd volgens een weloverwogen, gedetailleerd protocol, dat voor het begin van het onderzoek schriftelijk wordt vastgelegd. Het toezicht op het welzijn van de proefdieren valt onder de verantwoordelijkheid van de dierenarts en bij het opstellen van elk onderzoeksprotocol en gedurende de gehele onderzoeksduur wordt hiermee ten volle rekening gehouden.
   Voor de organisatie, de uitvoering, het verzamelen van gegevens, documentatie en controle van de werkzaamheidsonderzoeken zijn vooraf gestelde systematische schriftelijke procedures vereist.
   Praktijkonderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met de vaste beginselen van goede klinische praktijk, tenzij gemotiveerd wordt waarom dit niet het geval is.
   Voor het begin van elk praktijkonderzoek wordt toestemming van de eigenaar van de bij de proeven te gebruiken dieren verkregen en vastgelegd, nadat deze op de hoogte is gesteld. De eigenaar van de dieren wordt met name schriftelijk ingelicht omtrent de consequenties van deelneming aan de proeven voor de latere verwijdering van de behandelde dieren en het gebruik van deze dieren voor voedingsmiddelen. Een door de eigenaar van de dieren medeondertekende en gedateerde kopie van deze mededeling wordt bij de documentatie over de proeven gevoegd.
   Tenzij het praktijkonderzoek blind wordt uitgevoerd, zijn de bepalingen van de artikelen 179 tot 187 van dit besluit op dezelfde wijze van toepassing op de etikettering van formuleringen voor gebruik bij diergeneeskundige praktijkonderzoeken. In alle gevallen worden op het etiket duidelijk zichtbaar en onuitwisbaar de woorden "alleen voor diergeneeskundig praktijkonderzoek" vermeld.
   HOOFDSTUK II
   A. Algemene voorschriften
   1. De keuze van de antigenen of vaccinstammen wordt gemotiveerd op basis van epizoötische gegevens.
   2. De in het laboratorium uitgevoerde werkzaamheidsonderzoeken zijn gecontroleerde onderzoeken, waarbij tevens niet-behandelde controledieren worden onderzocht, tenzij dit uit het oogpunt van het dierenwelzijn niet verantwoord is en de werkzaamheid op een andere wijze kan worden aangetoond.
   In het algemeen wordt dit laboratoriumonderzoek ondersteund door onder praktijkomstandigheden uitgevoerd onderzoek, waarbij tevens niet-behandelde controledieren betrokken zijn.
   Alle onderzoeken worden dusdanig gedetailleerd beschreven dat deze bij op verzoek van de Minister of zijn afgevaardigde uitgevoerde gecontroleerde onderzoeken reproduceerbaar zijn. De onderzoeker toont de wetenschappelijke waarde van alle desbetreffende methoden aan.
   Alle verkregen resultaten, zowel gunstig als ongunstig, worden vermeld.
   3. De werkzaamheid van een immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt voor elke categorie van doeldiersoorten waarvoor vaccinatie is aanbevolen, aangetoond via elke aanbevolen wijze van toediening en met gebruikmaking van het voorgestelde toedieningsschema. De invloed van passief verkregen en van de moeder meegekregen antilichamen op de werkzaamheid van een vaccin wordt in voorkomend geval op afdoende wijze beoordeeld. Het begin en de duur van de bescherming wordt door onderzoeksgegevens ondersteund, tenzij er gegronde redenen worden gegeven om dit na te laten.
   4. De werkzaamheid van elk van de componenten van polyvalente en gecombineerde immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik wordt aangetoond. Indien het geneesmiddel wordt aanbevolen voor toediening in combinatie met of op dezelfde tijd als een ander diergeneesmiddel, wordt de verenigbaarheid hiervan aangetoond.
   5. Wanneer een geneesmiddel een onderdeel vormt voor een door de aanvrager aanbevolen vaccinatieschema, wordt het "priming"- of "booster"-effect of de bijdrage van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik aan de doeltreffendheid van het schema als geheel aangetoond.
   6. De toe te passen dosis bevat dezelfde hoeveelheid geneesmiddelen als voor gebruik wordt aanbevolen en de voor de werkzaamheidstest gebruikte charge wordt genomen van een of meer charges die volgens het in deel 2 van de aanvraag fabricageprocedé beschreven zijn vervaardigd.
   7. Als in de samenvatting van de kenmerken van het product is aangegeven dat het verenigbaar is met andere immunologische geneesmiddelen, wordt de werkzaamheid van de combinatie onderzocht. Alle bekende interacties met andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden beschreven. Gelijktijdig of gecombineerd gebruik kan worden toegestaan als dit door adequate studies wordt ondersteund.
   8. Met betrekking tot aan dieren toegediende diagnostische immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik geeft de aanvrager aan hoe de reacties op het geneesmiddel moeten worden geïnterpreteerd.
   9. Voor vaccins die erop gericht zijn onderscheid te maken tussen gevaccineerde en besmette dieren (markervaccins), waarbij de werkzaamheidstests gebaseerd zijn op diagnostische in-vitrotests, worden voldoende gegevens over de diagnostische tests aangeleverd om een goede beoordeling van de beweringen met betrekking tot de eigenschappen van het markervaccin mogelijk te maken.
   B. Laboratoriumproeven
   1. In beginsel wordt de werkzaamheid onder goed gecontroleerde laboratoriumomstandigheden aangetoond door challenge-proeven na toediening volgens de aanbevolen gebruiksvoorschriften van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik aan het doeldier. De omstandigheden waaronder de challenge-proef wordt uitgevoerd, benaderen de natuurlijke omstandigheden voor besmetting zo dicht mogelijk. Er worden nadere gegevens over de stam van de challenge-proef en de relevantie ervan verstrekt.
   Voor levende vaccins wordt gebruikgemaakt van charges die de minimale werkzaamheid of titer bevatten, tenzij er redenen zijn om hiervan af te zien. Voor andere producten wordt gebruikgemaakt van charges die het minimale gehalte aan werkzame stoffen bevatten, tenzij er redenen zijn om hiervan af te zien.
   2. Indien mogelijk worden een specificatie en documentatie gegeven betreffende het immuunmechanisme (cellulair/humoraal, lokaal/algemene klassen immunoglobuline) dat begint te werken na toediening van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik op de aanbevolen wijze van toediening aan de doeldieren.
   C. Praktijkonderzoek
   1. De resultaten van het laboratoriumonderzoek worden aangevuld met ondersteunende gegevens uit praktijkonderzoek, waarbij gebruik wordt gemaakt van charges die representatief zijn voor het fabricageprocedé als beschreven in de VHB, tenzij er redenen zijn om hiervan af te zien. De veiligheid en de werkzaamheid kunnen in hetzelfde praktijkonderzoek worden onderzocht.
   2. Indien de werkzaamheid niet door laboratoriumonderzoek kan worden aangetoond, kan het aanvaardbaar zijn alleen praktijkonderzoek uit te voeren.
   DEEL 5. - GEGEVENS EN BESCHEIDEN
   A. INLEIDING
   Het dossier over onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid bevat een inleiding waarin het onderwerp van onderzoek wordt gedefinieerd en de proeven die overeenkomstig deel 3 en 4 zijn uitgevoerd, worden vermeld; tevens bevat het een samenvatting met gedetailleerde verwijzingen naar de gepubliceerde literatuur. Deze samenvatting bevat een objectieve discussie van alle verkregen resultaten, met een conclusie betreffende de veiligheid en werkzaamheid van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik. Het eventueel achterwege laten van onderzoeken en proeven wordt vermeld en gemotiveerd.
   B. LABORATORIUMONDERZOEK
   Van elk onderzoek worden de volgende gegevens verstrekt :
   1. een samenvatting;
   2. de naam van de instantie die het onderzoek heeft verricht;
   3. een gedetailleerd onderzoeksprotocol, met een beschrijving van de gebruikte methoden, apparatuur en materialen, bijzonderheden zoals de soort of het ras van de dieren, de categorie dieren, de herkomst, de identificatie en het aantal, de omstandigheden waaronder zij gehuisvest waren en gevoederd werden (met vermelding van onder andere of zij vrij waren van specifieke pathogenen en/of specifieke antilichamen, de aard en hoeveelheid van eventueel in het voeder aanwezige toevoegingsmiddelen), dosis, wijze-, schema- en data van toediening en een motivering van de toegepaste statistische methoden;
   4. bij controledieren : of zij al dan niet een placebo hebben gekregen;
   5. bij behandelde dieren en indien nodig, of zij het testproduct of een ander in de Gemeenschap toegelaten product hebben gekregen;
   6. alle algemene en individuele observaties en verkregen gunstige of ongunstige resultaten (met gemiddelden en standaardafwijkingen). De gegevens worden dusdanig gedetailleerd beschreven dat de resultaten, onafhankelijk van de interpretatie door de auteur, kritisch kunnen worden beoordeeld. De onbewerkte gegevens worden in tabelvorm overgelegd. Ter verklaring en als voorbeeld kunnen de resultaten vergezeld gaan van kopieën van registraties, microfiches enz.;
   7. de aard, frequentie en duur van waargenomen bijwerkingen;
   8. het aantal voortijdig uit het onderzoek teruggetrokken dieren en de redenen hiervoor;
   9. een statistische analyse van de resultaten, indien het testprogramma dit impliceert, en variantie in de gegevens;
   10. het vóórkomen en verloop van eventuele tussentijds optredende ziekten;
   11. alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dan die welke in onderzoek zijn, waarvan toediening in de loop van het onderzoek noodzakelijk was;
   12. een objectieve discussie over de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel.
   C. PRAKTIJKONDERZOEK
   De bijzonderheden betreffende het praktijkonderzoek zijn dusdanig gedetailleerd dat een objectieve beoordeling mogelijk is. Deze omvatten het volgende :
   1. een samenvatting;
   2. naam, adres, functie en kwalificaties van de leider van het onderzoek;
   3. plaats en datum van toediening; identiteitscode die kan worden gekoppeld aan naam en adres van de eigenaar van het (de) dier(en);
   4. bijzonderheden over het onderzoeksprotocol, met een beschrijving van de gebruikte methoden, apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende de wijze van toediening, het toedieningsschema, de dosis, de categorie dieren, de duur van de observatie, de serologische reactie en ander na de toediening op de dieren verricht onderzoek;
   5. bij controledieren : of zij al dan niet een placebo hebben gekregen;
   6. gegevens over de identificatie van de behandelde en de controledieren (collectief of individueel), zoals soort, ras of stam, leeftijd, gewicht, geslacht en fysiologische status;
   7. een korte beschrijving van de fok- en voedermethoden, met opgave van de aard en hoeveelheid van eventueel in het voeder aanwezige toevoegingsmiddelen;
   8. alle bijzonderheden over waarnemingen, prestaties en resultaten (met gemiddelden en standaardafwijkingen); individuele gegevens worden verstrekt wanneer proeven en metingen op individuele dieren zijn verricht;
   9. alle observaties en gunstige of ongunstige onderzoeksresultaten, met volledige vermelding van de observaties en de resultaten van de voor de beoordeling van het geneesmiddel noodzakelijke objectieve effectiviteitstesten; de toegepaste methoden worden nauwkeurig aangegeven en de betekenis van eventuele variaties in de resultaten wordt toegelicht;
   10. de uitwerking op de groeiprestaties van de dieren;
   11. het aantal voortijdig uit het onderzoek teruggetrokken dieren en de reden voor terugtrekking;
   12. de aard, frequentie en duur van waargenomen bijwerkingen;
   13. het vóórkomen en verloop van eventuele tussentijds optredende ziekten;
   14. alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dan die welke in onderzoek zijn, die hetzij vóór hetzij gelijktijdig met het testproduct of tijdens de observatieperiode zijn toegediend; bijzonderheden over eventueel waargenomen interacties;
   15. een objectieve discussie over de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel.
   DEEL 6. - LITERATUUROPGAVE
   Van in de samenvatting in deel 1 vermelde literatuur wordt een gedetailleerde opgave gedaan en worden kopieën verstrekt.
   Art. 4N2. TITEL III. - VEREISTEN VOOR SPECIFIEKE AANVRAGEN VAN VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
   1. Generieke geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
   Aanvragen op basis van artikel 6bis van de bovenvermelde wet van 25 maart 1964 (generieke geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik) bevatten de in deel 1 en 2 van titel I van deze bijlage bedoelde gegevens, alsmede een milieurisicobeoordeling en gegevens waaruit blijkt dat het product dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen en dezelfde farmaceutische vorm heeft als het referentiegeneesmiddel en gegevens waaruit de biologische equivalentie met het referentiegeneesmiddel blijkt. Als het referentiegeneesmiddel een biologisch geneesmiddel is, wordt aan de documentatievereisten van deel 2 voor gelijkwaardige biologische geneesmiddelen voldaan.
   Voor generieke geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik wordt in de uitvoerige, kritische samenvattingen over veiligheid en werkzaamheid in het bijzonder aandacht aan de volgende elementen besteed :
   - de gronden waarop het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig wordt geacht;
   - een samenvatting van de verontreinigingen die voorkomen in charges van de werkzame stof(fen) en van het eindproduct (en indien relevant de ontledingsproducten die bij opslag ontstaan) als voorgesteld voor gebruik in de in de handel te brengen geneesmiddelen, met een beoordeling van deze verontreinigingen;
   - een beoordeling van de onderzoeken naar de biologische equivalentie of een motivering waarom de onderzoeken niet volgens de vastgestelde richtsnoeren zijn uitgevoerd;
   - indien van toepassing verstrekt de aanvrager aanvullende gegevens om de gelijkwaardigheid aan te tonen van de veiligheids- en werkzaamheidskenmerken van verschillende zouten, esters of derivaten van een werkzame stof waarvoor een vergunning is verleend; deze gegevens bevatten bewijs dat er geen wijziging optreedt in de farmacokinetische of farmacodynamische eigenschappen van het therapeutische deel en/of in de toxiciteit die het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel kan veranderen.
   Elke bewering in de samenvatting van de kenmerken van het product die niet bekend is of is afgeleid van de kenmerken van het geneesmiddel en/of de therapeutische categorie ervan, wordt in de niet-klinische of klinische overzichten en samenvattingen besproken en onderbouwd met gepubliceerde literatuur en/of aanvullend onderzoek.
   Voor generieke geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die bestemd zijn om intramusculair, subcutaan of transdermaal te worden toegediend, wordt de volgende aanvullende informatie verstrekt :
   - bewijs van gelijke of afwijkende depletie van residuen van de plaats van toediening, eventueel onderbouwd door relevante onderzoeken naar depletie van residuen;
   - bewijs van de tolerantie van de doeldieren op de plaats van toediening, eventueel onderbouwd door relevante onderzoeken naar de tolerantie van de doeldieren.
   2. Gelijkwaardige biologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
   Indien een biologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat gelijkwaardig is aan een referentie-biologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, niet voldoet aan de voorwaarden in de definitie van generieke geneesmiddelen, blijft de te verstrekken informatie overeenkomstig artikel 6bis, § 6, van de bovenvermelde wet van 25 maart 1964, niet beperkt tot deel 1 en 2 (chemische, farmaceutische en biologische gegevens), aangevuld met gegevens over de biologische equivalentie en de biologische beschikbaarheid. In dergelijke gevallen worden aanvullende gegevens verstrekt, met name over de veiligheid en werkzaamheid van het product.
   - Per geval wordt overeenkomstig de relevante wetenschappelijke richtsnoeren vastgesteld welke en in welke mate aanvullende gegevens (d.w.z. toxicologisch en ander veiligheidsonderzoek en relevant klinisch onderzoek) moeten worden verstrekt.
   - Vanwege de diversiteit van biologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, stelt de Minister of zijn afgevaardigde, rekening houdend met de specifieke kenmerken van elk afzonderlijk geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, vast welke in deel 3 en 4 bedoelde onderzoeken nodig zijn.
   De toe te passen algemene beginselen worden behandeld in door de EMEA goed te keuren richtsnoeren, waarbij rekening wordt gehouden met de kenmerken van het betrokken biologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik. Indien het referentie-biologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik meer dan één indicatie heeft, worden de werkzaamheid en veiligheid van het volgens de aanvrager gelijkwaardige biologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik voor elke in de aanvraag vermelde indicatie afzonderlijk gemotiveerd of zo nodig aangetoond.
   3. Langdurig gebruik in de diergeneeskundige praktijk
   Voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik waarvan de werkzame stoffen "reeds lang in de diergeneeskundige praktijk worden gebruikt", als bedoeld in artikel 6bis, § 7, van de bovenvermelde wet van 25 maart 1964, en die een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau bieden, gelden de volgende specifieke regels.
   De aanvrager verstrekt deel 1 en 2 overeenkomstig titel I van deze bijlage.
   Voor deel 3 en 4 wordt in een gedetailleerd wetenschappelijk literatuuroverzicht aandacht aan alle veiligheids- en werkzaamheidsaspecten besteed.
   De volgende specifieke voorschriften gelden voor het aantonen van langdurig gebruik in de diergeneeskundige praktijk.
   3.1. Om vast te stellen dat bestanddelen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik reeds lang in de diergeneeskundige praktijk worden gebruikt, wordt rekening gehouden met de volgende factoren :
   a) de periode dat de werkzame stof is gebruikt;
   b) kwantitatieve aspecten van het gebruik van de werkzame stof;
   c) de mate van wetenschappelijke belangstelling voor het gebruik van de werkzame stof (zoals die tot uiting komt in de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur);
   d) de samenhang in de wetenschappelijke beoordeling.
   De periode die nodig is om te kunnen vaststellen dat een werkzame stof reeds lang in de praktijk wordt gebruikt, kan van geval tot geval verschillen. Deze mag echter in geen geval korter zijn dan tien jaar, gerekend vanaf het eerste systematische en gedocumenteerde gebruik van de werkzame stof als geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in de Gemeenschap.
   3.2. De door de aanvrager verstrekte documentatie bestrijkt alle aspecten van de beoordeling van de veiligheid en/of de werkzaamheid van het product voor de voorgestelde indicatie in de doeldiersoort volgens de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde doseringsschema. De documentatie omvat onder andere (een verwijzing naar) een overzicht van de relevante literatuur, waarbij rekening wordt gehouden met onderzoek voor en na het in de handel brengen en met de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur over de opgedane ervaring in de vorm van epidemiologisch onderzoek en met name vergelijkend epidemiologisch onderzoek. Alle documentatie wordt vermeld, ongeacht of deze positief of negatief is. Met betrekking tot de bepalingen inzake "langdurig gebruik in de diergeneeskundige praktijk" is het met name noodzakelijk te verduidelijken dat "literatuurverwijzingen" naar andere bronnen van bewijsmateriaal (onderzoek na het in de handel brengen, epidemiologisch onderzoek enz.) en niet alleen gegevens betreffende proeven en onderzoeken kunnen dienen als geldig bewijsmiddel voor de veiligheid en de werkzaamheid van een geneesmiddel, indien in de aanvraag op bevredigende wijze het gebruik van deze informatiebronnen wordt toegelicht en gerechtvaardigd.
   3.3. Bijzondere aandacht wordt besteed aan eventuele ontbrekende informatie en er wordt uitgelegd waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoeksresultaten toch sprake is van een aanvaardbaar niveau van veiligheid en/of werkzaamheid.
   3.4. In de uitvoerige, kritische samenvattingen over veiligheid en werkzaamheid wordt uiteengezet wat de relevantie is van eventuele ingediende gegevens die betrekking hebben op een ander product dan hetgeen in de handel zal worden gebracht. Beoordeeld wordt of het onderzochte geneesmiddel ondanks de bestaande verschillen als gelijkwaardig kan worden beschouwd met het product waarvoor een vergunning wordt aangevraagd.
   3.5. Ervaring met andere producten die dezelfde bestanddelen bevatten, is bijzonder belangrijk en de aanvrager houdt uitdrukkelijk rekening met dit aspect.
   4. Combinatiegeneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
   Voor aanvragen op basis van artikel 6bis, § 8, van de bovenvermelde wet van 25 maart 1964 wordt voor het combinatiegeneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik een dossier met de delen 1, 2, 3 en 4 verstrekt. Het is niet noodzakelijk onderzoeken naar de veiligheid en werkzaamheden van elke werkzame stof te verstrekken. Het is echter mogelijk informatie over de afzonderlijke werkzame stoffen in de aanvraag voor een geneesmiddelencombinatie op te nemen. De indiening van gegevens over elke afzonderlijke werkzame stof kan, in combinatie met de vereiste onderzoeken naar de gebruiksveiligheid, de onderzoeken naar depletie van residuen en de klinische onderzoeken naar het combinatiegeneesmiddel, worden beschouwd als voldoende motivering om gegevens over het combinatiegeneesmiddel uit het oogpunt van het dierenwelzijn en onnodige dierproeven achterwege te laten, tenzij er een vermoeden is dat interactie tot een hogere toxiciteit leidt. In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over de fabricagelocaties en de veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal.
   5. Aanvragen voor toestemming op grond van informatie
   Aanvragen op basis van artikel 6bis, § 9, van de bovenvermelde wet van 25 maart 1964 bevatten de in deel 1 van titel I van deze bijlage bedoelde gegevens, mits de vergunninghouder voor het oorspronkelijke geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik de aanvrager toestemming heeft gegeven om te verwijzen naar de inhoud van deel 2, 3 en 4 van het dossier van dat product. In dat geval is het niet nodig uitvoerige, kritische samenvattingen over kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid in te dienen.
   6. Documentatie voor aanvragen in uitzonderlijke omstandigheden
   Een VHB kan worden verleend op voorwaarde dat de aanvrager aan bepaalde verplichtingen voldoet om specifieke procedures te volgen, met name met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, wanneer de aanvrager, zoals bepaald in artikel 6bis, § 10, van de bovenvermelde wet van 25 maart 1964, kan aantonen dat hij geen volledige gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid bij normaal gebruik kan verschaffen.
   Voor het vaststellen van de essentiële vereisten waaraan alle in dit deel genoemde aanvragen moeten voldoen, moeten richtsnoeren door de EMEA worden vastgesteld.
   7. Gemengde aanvragen
   Gemengde aanvragen zijn aanvragen waarin deel 3 en/of 4 van het dossier bestaan uit door de aanvrager uitgevoerde onderzoeken naar de veiligheid en werkzaamheid, alsmede literatuurverwijzingen. De overige delen komen overeen met de in deel 1 van titel I van deze bijlage beschreven structuur. De Minister of zijn afgevaardigde aanvaardt per geval de door de aanvrager voorgestelde vorm.
   Art. 5N2. TITEL IV. - VEREISTEN VOOR AANVRAGEN VAN VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN SPECIFIEKE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
   Dit deel bevat specifieke eisen die aan bepaalde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden gesteld met betrekking tot de aard van de werkzame stoffen die zij bevatten.
   1. IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
   A. BASISDOSSIER VACCINANTIGEEN
   Voor bepaalde immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik wordt, in afwijking van de bepalingen van titel II, deel 2, rubriek C, over werkzame stoffen, het concept van een basisdossier vaccinantigeen geïntroduceerd.
   Voor de toepassing van deze bijlage wordt onder "basisdossier vaccinantigeen" verstaan een op zichzelf staand deel van het aanvraagdossier van een VHB van een vaccin, dat alle relevante informatie over kwaliteit bevat over de werkzame stoffen die deel van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik uitmaken. Het op zichzelf staande deel mag gemeenschappelijk zijn voor een of meer monovalente en/of gecombineerde vaccins die door dezelfde aanvrager of houder van een VHB worden ingediend.
   Er worden wetenschappelijke richtsnoeren voor de indiening en beoordeling van het basisdossier vaccinantigeen door de EMEA vastgesteld. De procedure voor de indiening en beoordeling van het basisdossier vaccinantigeen stemt overeen met de richtsnoeren die de Commissie heeft gepubliceerd in The rules governing medicinal products in the European Union, Volume 6B, Notice to Applicants.
   B. MEERSTAMMENDOSSIER
   Voor bepaalde immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (mond-en-klauwzeer, aviaire influenza en bluetongue) wordt, in afwijking van de bepalingen van titel II, deel 2, rubriek C, over werkzame stoffen, het concept van een meerstammendossier geïntroduceerd.
   Onder een meerstammendossier wordt verstaan één dossier dat de relevante gegevens bevat voor een unieke en diepgaande beoordeling van de verschillende opties van stammen/combinaties van stammen, waardoor vergunningverlening voor vaccins tegen virussen met antigeenvariatie mogelijk wordt gemaakt.
   Er worden wetenschappelijke richtsnoeren voor de indiening en beoordeling van meerstammendossiers door de EMEA vastgesteld. De procedure voor de indiening en beoordeling van meerstammendossiers stemt overeen met de richtsnoeren die de Commissie heeft gepubliceerd in The rules governing medicinal products in the European Union, Volume 6B, Notice to Applicants.
   2. HOMEOPATHISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
   Dit hoofdstuk bevat specifieke bepalingen over de toepassing van deel 2 en 3 van titel I op homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, als gedefinieerd in artikel 1, punt 8.
   Deel 2
   De bepalingen van deel 2 zijn van toepassing op de documenten die overeenkomstig artikel 175 van dit besluit worden ingediend bij de vereenvoudigde registratie van de in artikel 173 van dit besluit bedoelde homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en op de documenten voor de toelating van andere homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, als bedoeld in artikel 176 van dit besluit, behoudens de volgende wijzigingen.
   a) Terminologie
   De Latijnse naam van de homeopathische grondstof die in het aanvraagdossier voor een VHB is beschreven, komt overeen met de Latijnse titel van de Europese Farmacopee of bij afwezigheid daarvan van een officiële farmacopee van een lidstaat. In voorkomend geval worden de in elke lidstaat gebruikte traditionele naam of namen vermeld.
   b) Controle van de grondstoffen
   De bij de aanvraag gevoegde gegevens en bescheiden over grondstoffen, dat wil zeggen alle gebruikte materialen, met inbegrip van basismaterialen en tussenproducten tot aan de uiteindelijke verdunde oplossing die in het homeopathische eindproduct voor diergeneeskundig gebruik worden opgenomen, worden aangevuld met aanvullende gegevens over de homeopathische grondstof.
   De algemene kwaliteitseisen gelden voor alle grondstoffen en basismaterialen, alsook voor tussenstappen in het fabricageprocedé dat leidt tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het homeopathische eindproduct wordt opgenomen. Wanneer een toxisch bestanddeel aanwezig is, wordt dit zo mogelijk in de uiteindelijke verdunde oplossing gecontroleerd. Als dit vanwege de hoge verdunningsgraad echter niet mogelijk is, wordt in de regel in een eerder stadium op het toxische bestanddeel gecontroleerd. Elke stap van het fabricageprocedé, van de grondstof tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct wordt opgenomen, wordt volledig beschreven.
   Indien sprake is van verdunning, vindt deze plaats volgens de homeopathische fabricagemethoden die zijn vastgelegd in de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee of anders in een officiële farmacopee van een lidstaat.
   c) Controle van het eindproduct
   Voor de homeopathische eindproducten voor diergeneeskundig gebruik gelden de algemene kwaliteitseisen. Elke uitzondering wordt door de aanvrager naar behoren gemotiveerd.
   Alle toxicologisch relevante bestanddelen worden kwalitatief en kwantitatief geanalyseerd. Indien gemotiveerd kan worden dat kwalitatieve en/of kwantitatieve analyse van alle toxicologisch relevante bestanddelen niet mogelijk is, bijvoorbeeld door de verdunning ervan in het eindproduct, wordt de kwaliteit aangetoond door volledige validatie van het fabricage- en verdunprocedé.
   d) Houdbaarheidsonderzoek
   De houdbaarheid van het eindproduct wordt aangetoond. De houdbaarheidsgegevens van homeopathische grondstoffen kunnen over het algemeen ook worden aangehouden voor de eruit verkregen verdunningen en potentiëringen. Indien door de verdunningsgraad de werkzame stof niet kwalitatief of kwantitatief kan worden geanalyseerd, kunnen de houdbaarheidsgegevens van de farmaceutische vorm in aanmerking worden genomen.
   Deel 3
   De bepalingen van deel 3 zijn van toepassing op de vereenvoudigde registratie van de in artikel 173 van dit besluit bedoelde homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik met de volgende specificatie, onverminderd de bepalingen van Verordening (EEG) nr. 2377/90 voor substanties in homeopathische grondstoffen die bestemd zijn om te worden toegediend aan voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren.
   Als er informatie ontbreekt, moeten hiervoor redenen worden opgegeven; zo wordt bijvoorbeeld uitgelegd waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoeksresultaten toch sprake is van een aanvaardbaar niveau van veiligheid en/of werkzaamheid.]1
  ----------
  (1)<KB 2009-09-10/01, art. 7, 003; Inwerkingtreding : 15-09-2009>

  Art. N3.
  <Opgeheven bij KB 2013-05-28/02, art. 21, 005; Inwerkingtreding : 20-06-2013>

  Art. N4. Bijlage IV. - Beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen.
  I. Deze bijlage is van toepassing op geneesmiddelen bedoeld in Deel I en Deel II van dit besluit.
  II. Naleving van de goede praktijken bij het vervaardigen.
  1. De fabrikant zorgt ervoor dat de vervaardigingshandelingen geschieden overeenkomstig de goede praktijken bij het vervaardigen en de vervaardigingsvergunning. Deze bepaling geldt ook voor geneesmiddelen die uitsluitend voor de uitvoer zijn bestemd.
  2. Indien geneesmiddelen uit derde landen worden ingevoerd, zorgt de invoerder ervoor dat deze zijn vervaardigd volgens normen die ten minste gelijkwaardig zijn aan de normen voor goede praktijken bij het vervaardigen die in de Europese Gemeenschap zijn vastgesteld.
  Bovendien zorgt de invoerder van geneesmiddelen ervoor dat deze geneesmiddelen door daarvoor bevoegde fabrikanten zijn vervaardigd.
  III. Naleving van de VHB.
  1. De fabrikant zorgt ervoor dat alle vervaardigingshandelingen voor geneesmiddelen die onder een VHB vallen, worden uitgevoerd overeenkomstig de informatie die in de VHB is vermeld.
  2. De fabrikant evalueert regelmatig zijn vervaardigingsmethoden in het licht van de vooruitgang van de wetenschap en de techniek.
  Wanneer een wijziging van het dossier van de VHB noodzakelijk is, wordt de aanvraag tot wijziging bij het FAGG of bij de bevoegde instanties van een andere Lidstaat ingediend.
  IV. Systeem voor kwaliteitswaarborging.
  De fabrikant zet een doeltreffend systeem voor farmaceutische kwaliteitswaarborging op en legt dit ten uitvoer, waarbij de verantwoordelijke personen en het personeel van de verschillende afdelingen actief worden betrokken.
  V. Personeel.
  1. Op elke vervaardigingslocatie moet de fabrikant over een voldoende aantal bevoegde en toereikend gekwalificeerde personeelsleden beschikken om aan de doelstelling van farmaceutische kwaliteitswaarborging te kunnen voldoen.
  2. De plichten van het leidinggevende en toezichthoudende personeel, met inbegrip van de bevoegde personen die voor de uitvoering van de goede praktijken bij het vervaardigen verantwoordelijk zijn, worden nauwkeurig omschreven in de taakomschrijvingen. De hiërarchische verhoudingen van dit personeel worden in een organisatieschema vastgelegd. De organisatieschema's en taakomschrijvingen worden overeenkomstig de interne procedures van de fabrikant goedgekeurd.
  3. Het in lid 2 bedoelde personeel dient over voldoende bevoegdheden te beschikken om zijn verantwoordelijkheid naar behoren te kunnen uitoefenen.
  4. Het personeel ontvangt een basisopleiding en voortdurende bijscholing, waarvan de doeltreffendheid wordt gecontroleerd, in het bijzonder in de theoretische en de praktische asptecten van de begrippen kwaliteitswaarborging en goede praktijken bij het vervaardigen.
  5. Er worden bedrijfshygiënische programma's opgesteld, die op de uit te voeren werkzaamheden zijn afgestemd, en deze worden in acht genomen. Deze programma's omvatten in het bijzonder procedures met betrekking tot de gezondheid, de hygiënische praktijk en de kleding van het personeel.
  VI. Lokalen en apparatuur.
  1. De lokalen en apparatuur voor vervaardiging moeten zodanig worden geplaatst, ontworpen, gebouwd, ingericht en onderhouden dat de beoogde werkzaamheden op passende wijze kunnen worden uitgevoerd.
  2. De lokalen en de apparatuur voor vervaardiging moeten zodanig worden gebouwd, ontworpen en gebruikt dat het risico van fouten zo veel mogelijk wordt beperkt en schoonmaak- en onderhoudswerkzaamheden doeltreffend kunnen gebeuren, teneinde besmetting en, in het algemeen, alle nadelige gevolgen voor de kwaliteit van het product te voorkomen.
  3. De lokalen en apparatuur die worden gebruikt voor vervaardigingshandelingen die voor de kwaliteit van de producten van wezenlijk belang zijn, moeten aan passende controles worden onderworpen.
  VII. Documentatie.
  1. De fabrikant moet een documentatiesysteem opzetten en bijhouden op basis van specificaties, voorschriften voor samenstelling, bereidings- en verpakkingsvoorschriften, procedures en protocollen voor alle uitgevoerde vervaardigingshandelingen. De documenten moeten duidelijk en foutloos zijn en moeten worden bijgewerkt. Er moeten van tevoren uitgewerkte procedures voor de algemene vervaardigingshandelingen en de omstandigheden daarvoor, alsmede specifieke documenten voor de vervaardiging van elke afzonderlijke partij beschikbaar worden gehouden. Met behulp van deze documenten moet het ontstaansverloop van elke partij kunnen worden nagegaan.
  De documentatie die op een partij van een geneesmiddel betrekking heeft, wordt gedurende ten minste één jaar na de vervaldatum van de partij of, indien dat langer is, gedurende ten minste vijf jaar na de in hetzij artikel 86 van deel I, hetzij artikel 213 van deel II van dit besluit bedoelde verklaring bewaard.
  b. Wanneer in plaats van schriftelijke stukken elektronische, fotografische of andere gegevensverwerkingssystemen worden gebruikt, moet de fabrikant het systeem eerst valideren, door aan te tonen dat de gegevens gedurende de voorziene opslagperiode naar behoren kunnen worden opgeslagen. De in deze systemen opgeslagen gegevens moeten in leesbare vorm gemakkelijk ter beschikking worden gesteld en worden aan het FAGG of de bevoegde instanties van een andere Lidstaat op verzoek verstrekt. Elektronisch bewaarde gegevens worden tegen verlies of beschadiging beschermd, zoals door het maken van een duplicaat of door het overbrengen op een ander bewaarsysteem, en er worden controlesporen bijgehouden.
  VIII. Productie.
  1. De onderscheiden productiehandelingen worden uitgevoerd volgens tevoren opgestelde instructies en procedures overeenkomstig de goede praktijken voor het vervaardigen. Er moeten voldoende en adequate middelen beschikbaar zijn om tijdens de vervaardiging de controles te kunnen uitvoeren. Alle afwijkingen van het procédé en gebreken van producten worden gedocumenteerd en grondig onderzocht.
  2. Er worden passende technische of organisatorische maatregelen genomen om kruisbesmetting en verwisselingen te voorkomen.
  3. Elke nieuwe vervaardiging of ingrijpende wijziging in het vervaardigingsprocédé van het geneesmiddel wordt gevalideerd. De kritische fasen van de vervaardigingsprocédés worden regelmatig opnieuw gevalideerd.
  IX. Kwaliteitscontrole.
  1. De fabrikant moet een systeem voor kwaliteitscontrole opzetten en handhaven, dat onder leiding staat van een persoon met de vereiste kwalificaties, die onafhankelijk van de productie is.
  Deze persoon moet beschikken over of toegang hebben tot een of meer laboratoria voor kwaliteitscontrole, die van passend personeel zijn voorzien en toereikend zijn uitgerust om de noodzakelijke onderzoeken en controles op de grondstoffen en verpakkingsmaterialen, alsook de controles op de tussen- en eindproducten te kunnen uitvoeren.
  2. Er kan gebruik worden gemaakt van contractlaboratoria indien dat overeenkomstig punt IX van deze bijlage en overeenkomstig artikel 86 hetzij van deel I hetzij artikel 213 van deel II van dit besluit is toegestaan.
  3. Bij de laatste controle van het eindproduct, voordat dit voor levering of distributie wordt afgeleverd, wordt in het systeem voor kwaliteitscontrole behalve met de analyseresultaten ook rekening gehouden met belangrijke gegevens, zoals de omstandigheden tijdens de productie en de uitkomsten van tijdens de bereiding uitgevoerde controles, worden de vervaardigingsdocumenten bestudeerd en wordt nagegaan of het product, met inbegrip van het uiteindelijke verpakte product, aan de specificaties voldoet.
  4. Van elke partij eindproducten van een geneesmiddel worden tot ten minste één jaar na de vervaldatum monsters bewaard.
  Tot ten minste twee jaar nadat het eindproduct is vrijgegeven worden monsters bewaard van de bij het vervaardigingsprocédé gebruikte grondstoffen, met uitzondering van oplosmiddelen, gassen en water. Die periode kan korter zijn indien in de desbetreffende specificatie een kortere houdbaarheidsperiode voor de stof is vermeld. Al deze monsters moeten ter beschikking van het FAGG of van een bevoegde instantie van een andere Lidstaat worden gehouden.
  Voor de bemonstering en bewaring van grondstoffen en bepaalde producten die afzonderlijk of in kleine hoeveelheden worden bereid of waarvan de opslag speciale hoeveelheden kan opleveren, kunnen andere voorwaarden met het FAGG of met een bevoegde instantie van een andere Lidstaat worden overeengekomen.
  X. Uitbesteding.
  1. Voor elke vervaardigingsbehandeling of daarmee verband houdende handeling die wordt uitbesteed, wordt een schriftelijke overeenkomst opgesteld.
  2. In de overeenkomst worden de verantwoordelijken van elke partij duidelijk aangegeven; in het bijzonder wordt beschreven welke goede praktijken bij het vervaardigen de opdrachtnemer moet naleven en op welke wijze de bevoegde persoon die voor het certificeren van elke partij verantwoordelijk is, zijn taken moet vervullen.
  3. De opdrachtnemer mag zonder schriftelijke toestemming van de uitbesteder geen werk dat hem krachtens de overeenkomst is toevertrouwd, ter uitvoering aan derden besteden.
  4. De opdrachtnemer handelt in overeenstemming met de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen en onderwerpt zich aan inspecties door het FAGG of de bevoegde instanties van een andere Lidstaat krachtens hetzij artikel 82 van deel I, van dit besluit hetzij artikel 209 van deel II.
  XI. Klachten, terugroepen van geneesmiddelen en opheffen van blindering in noodgevallen.
  1. De fabrikant zet een systeem op voor het registreren en beoordelen van klachten, alsmede een doeltreffend systeem om de geneesmiddelen in het distributienet op elk ogenblik snel te kunnen terugroepen. De fabrikant registreert en onderzoekt alle klachten over gebreken. De fabrikant stelt het FAGG of de bevoegde instanties van een andere Lidstaat in kennis van elk gebrek dat het terugroepen of een buitengewone beperking van de levering tot gevolg zou kunnen hebben en geeft, voorzover mogelijk, ook de landen van bestemming aan.
  2. Het terugroepen van geneesmiddelen geschiedt overeenkomstig de in artikel 6, § 1 quater, zevende lid, artikel 7, artikel 8 of artikel 8bis van de wet op de geneesmiddelen bedoelde voorschriften.
  XII. Zelfinspectie.
  De fabrikant voert regelmatig zelfinspecties uit als onderdeel van het systeem voor kwaliteitswaarborging om de toepassing en naleving van de goede praktijken bij het vervaardigen te controleren en om eventueel noodzakelijke corrigerende maatregelen voor te stellen. Deze zelfinspecties en eventuele daarna genomen corrigerende maatregelen worden vastgelegd.

  Art. N4 TOEKOMSTIG RECHT.


  [1 Bijlage IV. - Beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen.
   I. Deze bijlage is van toepassing op geneesmiddelen bedoeld in Deel I en Deel II van dit besluit.
   II. In deze bijlage wordt verstaan onder "fabrikant" : elke persoon die werkzaamheden uitoefent waarvoor een vergunning als bedoeld in artikel 12bis, § 1, eerste en vijfde lid, van de wet op de geneesmiddelen.
   III. Naleving van de goede praktijken bij het vervaardigen.
   1. De fabrikant verricht de fabricagehandelingen in overeenstemming met de goede praktijken bij het vervaardigen en de vergunning voor de vervaardiging. Deze bepaling geldt ook voor geneesmiddelen die uitsluitend voor de uitvoer zijn bestemd.
   2. Bij de invoer van geneesmiddelen uit derde landen ziet de invoerder erop toe dat bij de vervaardiging van de geneesmiddelen normen zijn toegepast die ten minste gelijkwaardig zijn aan die van de goede praktijken bij het vervaardigen die in de Unie zijn vastgesteld, en dat de geneesmiddelen zijn gefabriceerd door daartoe gemachtigde fabrikanten.
   IV. Naleving van de VHB.
   1. De fabrikanten uitvoeren alle fabricage- of invoerhandelingen voor geneesmiddelen die onder een VHB vallen uit, overeenkomstig de informatie die in de aanvraag van die VHB is vermeld.
   2. De fabrikant evalueert op gezette tijden zijn fabricagemethoden in het licht van de wetenschappelijke en technische vooruitgang.
   Wanneer een wijziging van het dossier van de VHB noodzakelijk is, wordt de aanvraag tot wijziging ingediend bij de bevoegde overheden van de lidstaten die de VHB hebben verleend of bij het EMA, overeenkomstig artikel 4, § 1, van de verordening (EG) nr. 726/2004.
   V. Farmaceutisch kwaliteitssysteem.
   De fabrikant zet op, voert uit en handhaaft een doeltreffend farmaceutisch kwaliteitssysteem, waarbij het hoger leidinggevend personeel en het personeel van de diverse diensten actief worden betrokken.
   VI. Personeel.
   1. De fabrikant wordt verplicht op elke fabricage- of invoerlocatie over een voldoende aantal bekwame en toereikend gekwalificeerde personeelsleden te beschikken om aan de doelstelling van het farmaceutische kwaliteitssysteem te kunnen voldoen.
   2. De taken van het leidinggevende en toezichthoudende personeel, met inbegrip van de in hetzij artikel 84, hetzij artikel 211 van dit besluit bedoelde bevoegde personen, die voor de toepassing van de goede praktijken bij het vervaardigen verantwoordelijk zijn, worden in de functieomschrijvingen vastgesteld. De hiërarchische verhoudingen tussen deze personeelsleden worden in een organisatieschema vastgelegd. De organisatieschema's en taakomschrijvingen worden overeenkomstig de interne procedures van de fabrikant goedgekeurd.
   3. Het in punt 2 bedoelde personeel moet over voldoende bevoegdheden beschikken om zijn verantwoordelijkheid naar behoren te kunnen uitoefenen.
   4. Het personeel ontvangt een basisopleiding en nascholing, waarvan de doeltreffendheid wordt gecontroleerd, in het bijzonder in de theoretische en de praktische aspecten van de begrippen kwaliteitsborging en goede praktijken bij het vervaardigen.
   5. Er worden op de te verrichten werkzaamheden afgestemde bedrijfshygiënische programma's opgesteld en in acht genomen. Deze programma's omvatten in het bijzonder procedures met betrekking tot de gezondheid, de hygiënische praktijk en de kleding van het personeel.
   VII. Bedrijfsruimten en uitrusting.
   1. De fabrikant wordt verplicht erop toe te zien dat de bedrijfsruimten en fabricage-uitrusting zodanig worden geplaatst, ontworpen, gebouwd, ingericht en onderhouden dat de beoogde werkzaamheden op passende wijze kunnen worden uitgevoerd.
   2. De bedrijfsruimten en fabricage-uitrusting worden zodanig gebouwd, ontworpen en gebruikt dat het risico van fouten zo veel mogelijk wordt beperkt en dat die doeltreffend gereinigd en onderhouden kunnen worden, teneinde besmetting, kruisbesmetting en, in het algemeen, alle nadelige gevolgen voor de kwaliteit van het geneesmiddel te voorkomen.
   3. De bedrijfsruimten en de uitrusting die worden gebruikt voor fabricage- of invoerhandelingen die voor de kwaliteit van de geneesmiddelen van wezenlijk belang zijn, voldoen aan de passende kwalificaties en worden op passende wijze gevalideerd.
   VIII. Documentatie.
   1. De fabrikant wordt verplicht een documentatiesysteem op te zetten en bij te houden op basis van specificaties, voorschriften voor samenstelling, bereidings- en verpakkingsvoorschriften, procedures en gegevens betreffende de verschillende verrichte fabricagehandelingen.
   Het documentatiesysteem staat garant voor de kwaliteit en de integriteit van de gegevens. De documenten zijn duidelijk en foutloos en worden tevens bijgewerkt. Er worden van tevoren opgestelde procedures voor de algemene fabricagehandelingen en -omstandigheden, alsmede specifieke documenten voor de vervaardiging van elke afzonderlijke partij, ter beschikking gehouden. Met behulp van deze documenten moet het ontstaansverloop van elke partij kunnen worden nagegaan.
   De fabrikant wordt verplicht documentatie die op een partij van een geneesmiddel betrekking heeft, tot ten minste één jaar na de vervaldatum van de partij of, indien dat langer is, tot ten minste vijf jaar na de in hetzij artikel 86 hetzij artikel 213 van dit besluit bedoelde verklaring te bewaren.
   2. Wanneer in plaats van schriftelijke stukken elektronische, fotografische of andere gegevensverwerkingssystemen worden gebruikt, wordt de fabrikant verplicht eerst het systeem te valideren, door aan te tonen dat de gegevens gedurende de voorziene opslagperiode naar behoren worden opgeslagen. De in die systemen opgeslagen gegevens moeten gemakkelijk in leesbare vorm ter beschikking kunnen worden gesteld en worden op verzoek aan het FAGG en aan de bevoegde instanties van de andere Lidstaten verstrekt. Elektronisch bewaarde gegevens worden beveiligd tegen onrechtmatige toegang en beschermd tegen verlies of beschadiging, bijvoorbeeld door middel van duplicering, back-ups of overbrenging op een ander opslagsysteem, en er worden controlesporen bijgehouden.
   IX. Productie.
   1. De fabrikanten verrichten de verschillende productiehandelingen volgens tevoren opgestelde instructies en procedures en overeenkomstig de goede praktijken voor het vervaardigen. De fabrikant zorgt ervoor dat adequate en toereikende middelen beschikbaar zijn voor procesinterne controles. Alle afwijkingen van het proces en gebreken van producten worden gedocumenteerd en grondig onderzocht.
   2. De fabrikant wordt verplicht passende technische en organisatorische maatregelen te nemen om kruisbesmetting en vermenging te voorkomen.
   3. Elke nieuwe vervaardiging of ingrijpende wijziging in het fabricageproces van een geneesmiddel wordt gevalideerd. De kritieke fasen van de fabricageprocessen worden regelmatig opnieuw gevalideerd.
   X. Kwaliteitscontrole.
   1. De fabrikant wordt verplicht een systeem voor kwaliteitscontrole op te zetten en bij te houden, dat onder leiding staat van een persoon die de vereiste kwalificaties bezit en onafhankelijk van de fabricage is.
   Die persoon beschikt over of heeft toegang tot een of meer laboratoria voor kwaliteitscontrole die over voldoende personeel beschikken en toereikend zijn uitgerust om het noodzakelijke onderzoek van en de noodzakelijke controle op de grondstoffen en de verpakkingsmaterialen alsmede de controle op de halffabricaten en afgewerkte geneesmiddelen te kunnen uitvoeren.
   2. Voor geneesmiddelen, met inbegrip van geneesmiddelen die uit derde landen zijn ingevoerd, kan gebruik worden gemaakt van contractlaboratoria indien dat overeenkomstig punt X van deze bijlage en overeenkomstig artikel 12, tweede lid, hetzij artikel 151, tweede lid, van dit besluit is toegestaan.
   3. Bij de laatste controle van het afgewerkte geneesmiddel voordat het voor verkoop of distributie wordt vrijgegeven, wordt in het systeem voor kwaliteitscontrole behalve met de analyseresultaten ook rekening gehouden met essentiële informatie als de omstandigheden tijdens de fabricage, de uitkomsten van procesinterne controles, het onderzoek van de fabricagedocumenten en de vraag of het geneesmiddel, met inbegrip van het uiteindelijk verpakte geneesmiddel, aan de specificaties voldoet.
   4. Van elke partij afgewerkte geneesmiddelen worden tot ten minste één jaar na de vervaldatum monsters bewaard.
   Monsters van de bij het fabricageproces gebruikte grondstoffen, met uitzondering van oplosmiddelen, gassen en water, worden tot ten minste twee jaar na de vrijgave van het geneesmiddel bewaard. Die periode kan korter zijn als in de desbetreffende specificatie een kortere houdbaarheidsperiode voor de stof is vermeld. Al deze monsters worden ter beschikking van het FAGG en van bevoegde instanties van de andere Lidstaten gehouden.
   Voor de bemonstering en bewaring van grondstoffen en bepaalde producten die afzonderlijk of in kleine hoeveelheden worden bereid of waarvan de opslag speciale moeilijkheden kan opleveren, kunnen andere voorwaarden met het FAGG of met de bevoegde instantie van een andere Lidstaat worden overeengekomen.
   XI. Uitbesteding.
   1. De uitbesteding van elke fabricage- of invoerhandeling of daarmee verband houdende handeling geschiedt bij een schriftelijk contract.
   2. In het contract worden de verantwoordelijkheden van elke contractsluitende partij duidelijk aangegeven; in het bijzonder wordt bepaald dat de opdrachtnemer de goede praktijken bij het vervaardigen moet naleven en wordt vastgesteld op welke wijze het hetzij in artikel 84 hetzij in artikel 211 van dit besluit bedoelde bevoegde persoon die verantwoordelijk is voor het certificeren van elke partij, zijn taken moet vervullen.
   3. De opdrachtnemer mag zonder schriftelijke toestemming van de uitbestedende contractsluitende partij geen aan hem krachtens het contract toevertrouwde werkzaamheden verder uitbesteden.
   4. De opdrachtnemer moet voldoen aan de in de Unie vastgestelde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen die op de betrokken handelingen van toepassing zijn en onderwerpt zich aan inspecties door de bevoegde autoriteiten krachtens hetzij artikel 82 hetzij artikel 209 van dit besluit.
   XII. Klachten en terugroepen van geneesmiddelen.
   1. De fabrikant zet een systeem op voor het registreren en beoordelen van klachten, alsmede een doeltreffend systeem om de geneesmiddelen die zich in het distributienet bevinden op elk ogenblik snel te kunnen terugroepen. De fabrikant registreert en onderzoekt alle klachten over gebreken. De fabrikant wordt verplicht de bevoegde autoriteit, en in voorkomend geval de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, op de hoogte te brengen van elk gebrek dat het terugroepen of een buitengewone beperking van de levering van de geneesmiddelen tot gevolg zou kunnen hebben en geeft, voor zover mogelijk, ook de landen van bestemming aan.
   2. Het terugroepen van geneesmiddelen geschiedt overeenkomstig de hetzij in artikel 113 hetzij in artikel 238 van dit besluit bedoelde voorschriften.
   XIII. Zelfinspectie
   De fabrikant wordt verplicht in het kader van het farmaceutische kwaliteitssysteem geregeld zelfinspecties uit te voeren om toezicht te houden op de toepassing en de naleving van de goede praktijken bij het vervaardigen en eventueel noodzakelijke corrigerende en/of preventieve maatregelen voor te stellen. Er worden gegevens over die zelfinspecties en eventuele daarna genomen corrigerende maatregelen bijgehouden.]1

----------
  (1)<KB 2018-06-27/13, art. 6, 011; Inwerkingtreding :zes maanden na de datum waarop de in artikel 82, derde lid, van Verordening (EU) nr. 536/2014 bedoelde mededeling in het Publicatieblad van de Europese Unie is bekendgemaakt.>
  

  Art. N4bis TOEKOMSTIG RECHT.


  [1 Bijlage IVbis. Kader voor kwaliteitssystemen voor GMP-inspectiediensten
   1. Inleiding
   1.1 Eén van de hoofddoelstellingen van de Inspecteurswerkgroep voor goede praktijken bij het vervaardigen (GMP) en voor goede distributiepraktijken (GDP) is het opzetten en handhaven van een systeem voor wederzijdse erkenning van nationale inspecties met betrekking tot de fabricage van en, indien relevant, groothandel in geneesmiddelen en voor de administratieve samenwerking tussen lidstaten (LS) van de Europese Economische Ruimte (EER). De algemene vereisten voor nationale farmaceutische inspectiediensten zijn het voldoen aan de eisen van de nationale wetgeving en van de relevante Europese verordeningen voor landen in de EER. Specifieke verplichtingen van inspecties zoals opgenomen in nationale wetgeving en eventueel in Europese richtlijnen moeten worden verwerkt in de kwaliteitssystemen van de nationale inspectiedienst.
   1.2 Dit document schetst de vereisten voor de kwaliteitssystemen voor Farmaceutische GMP inspectiediensten. Het wordt beoogd dat elke Farmaceutische GMP inspectiedienst het document gebruikt als grondslag voor het ontwikkelen en ten uitvoer brengen van zijn kwaliteitssysteem en voor het opstellen van de kwaliteitshandleiding. Niet alleen vormt dit een grondslag voor zelfbeoordeling en een referentiedocument voor gebruik door externe beoordelaars, maar ook genereert het opzetten en handhaven van een effectief kwaliteitssysteem, vertrouwen binnen en tussen nationale Farmaceutische GMP inspectiediensten bij de beoordeling van de naleving van goede manier van produceren en/of goede distributiepraktijken.
   1.3 Nationale Farmaceutische GMP inspectiediensten, de Europese Commissie (EC), het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA) en de samenwerkingsregeling inzake farmaceutische inspectie (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme - (PIC/S)) moeten met elkaar samenwerken door het uitwisselen van ervaringen met het handhaven en de toepassing van kwaliteitssystemen en bij de verdere ontwikkeling van dit document.
   1.4 Slechts op basis van vrijwilligheid zou dit document nuttig kunnen zijn voor (andere) inspectiediensten die naleving van GXP beoordelen, of voor de inspectie van apotheken.
   1.5 Bij het opstellen van deze tekst liet de werkgroep zich leiden door :
   EN ISO/IEC 17020 :2005 Algemene criteria voor het functioneren van verschillende soorten instellingen die inspecties uitvoeren;
   EN ISO/IEC 17023 :2006 Algemene vereisten voor instellingen die beoordeling en certificatie/registratie van kwaliteitssystemen uitvoeren;
   ISO 9001-2000 Kwaliteitsmanagementsystemen - Vereisten;
   ISO 9004-2000 Kwaliteitsmanagementsystemen : richtlijnen voor prestatieverbetering;
   ISO 19011 : 2002 Richtsnoeren voor het uitvoeren van audits van managementsystemen voor kwaliteit en/of milieu;
   PI 002-1 : 2000 Aanbevelingen voor de vereisten van kwaliteitssystemen voor farmaceutische inspectiediensten;
   Mei 2001 Herziene verzameling van communautaire procedures voor de administratieve samenwerking en de harmonisatie van inspecties;
   1998 Notulen van het PIC-PIC/S-seminarie over kwaliteitssystemen voor farmaceutische inspectiediensten.
   2. Doel
   2.1 Het primaire doel van een kwaliteitssysteem is het garanderen dat gepaste kwaliteitsnormen worden gehandhaafd. Het doel van het aannemen van een gemeenschappelijke norm voor de eisen van kwaliteitssystemen is het bereiken van consistentie in de inspectienormen tussen nationale Farmaceutische GMP inspectiediensten en daardoor wederzijdse erkenning van die inspectiediensten mogelijk te maken. Deze norm moet de uitvoering van het gemeenschappelijke Europese auditprogramma en het gemeenschappelijke PIC/S-herbeoordelingsprogramma vergemakkelijken.
   2.2 Elke nationale GMP-inspectiedienst moet dit document gebruiken als de grondslag voor het ontwikkelen van zijn eigen kwaliteitssysteem, zodat de inspectiewerkzaamheden van elke inspectiedienst worden uitgevoerd in overeenstemming met een systeem dat verenigbaar is met de systemen van de andere lidstaten.
   3. Toepassingsgebied
   3.1 Dit document omschrijft de vereisten voor kwaliteitssystemen voor nationale farmaceutische inspectiediensten die zich bezighouden met de goede manier van produceren.
   3.2 Waar inspecties van groothandel worden vereist door nationale regelgeving en die moeten worden uitgevoerd door de nationale Farmaceutische GMP inspectiedienst, omschrijft dit document de vereisten voor het kwaliteitssysteem van nationale farmaceutische inspectiediensten die zich bezighouden met goede distributiepraktijken voor geneesmiddelen.
   3.3 Het kwaliteitssysteem moet betrekking hebben op alle werkzaamheden in verband met het inspectieproces.
   4. Definities
   4.1 Kwaliteitssysteem :
   De som van alles wat nodig is om het kwaliteitsbeleid van een organisatie uit te voeren en kwaliteitsdoelstellingen te realiseren. Dit omvat de organisatiestructuur, verantwoordelijkheden, procedures, systemen, processen en middelen. Gewoonlijk worden deze aspecten behandeld in verschillende soorten documenten zoals de kwaliteitshandleiding en gedocumenteerde procedures en werkwijzen.
   4.2 Kwaliteit :
   Het geheel van de kenmerken van een entiteit die betrekking hebben op het vermogen van die entiteit om aan de uitgesproken en geïmpliceerde behoeften te beantwoorden.
   4.3 Farmaceutische inspectiedienst :
   Het nationale orgaan dat verantwoordelijk is voor de coördinatie en uitvoering van GMP-inspecties, met inbegrip van inspecties van farmaceutische fabrikanten van en/of groothandelsbedrijven. Indien relevant kan dit tevens omvatten, het nemen van beslissingen over het verlenen of intrekken van vestigingsvergunningen of goedkeuringen voor hun activiteiten, het verstrekken of intrekken van GMP-certificaten, het verstrekken van advies en de omgang met vermoede kwaliteitsgebreken.
   4.4 Vergunning :
   Voor de toepassing van dit document is een vergunning gedefinieerd als een goedkeuring voor het vervaardigen of distribueren van geneesmiddelen.
   5. Kwaliteitshandleiding
   5.1 De farmaceutische inspectiedienst stelt een kwaliteitshandleiding op met betrekking tot de in dit document omschreven elementen en handhaaft deze. Elke farmaceutische inspectiedienst bepaalt zelf de indeling en stijl van de handleiding, maar deze moet in geval de kwaliteitssysteemprocedures die de werkzaamheden van de inspectiedienst omlijnen en de afspraken voor het handhaven van het kwaliteitssysteem omvatten, dan wel hiernaar verwijzen. De verwijzing die wordt gebruikt om de handleiding te completeren (zoals ISO of EN-normen) moet tevens worden geciteerd.
   6. Administratieve structuur
   6.1 De structuur, het lidmaatschap en het functioneren van de farmaceutische GMP-inspectiedienst moeten zodanig zijn dat de dienst in staat wordt gesteld de doelstellingen van kwaliteitsmanagement te realiseren en dat de onpartijdigheid bewaakt wordt.
   6.2 Het personeel van de inspectiedienst, met inbegrip van door uitbesteding aangestelde medewerkers en deskundigen, moet vrij zijn van elke commerciële, financiële of andere druk die gevolgen zou kunnen hebben voor zijn oordeelsvermogen en handelingsvrijheid. De farmaceutische inspectiedienst dient er zorg voor te dragen dat personen of organisaties van buiten de inspectieorganisatie de uitkomst van inspecties niet kunnen beïnvloeden. Het systeem voor het innen van vergoedingen mag geen ongepaste invloed hebben op de inspectieprocedure. Regels voor deontologie, ethiek en belangenverstrengeling moeten helder gedefinieerd zijn.
   6.3 De relatie tussen de farmaceutische inspectiedienst en andere instanties of organisaties binnen en buiten de dienst wordt omschreven wanneer dat relevant is.
   6.4 De farmaceutische inspectiedienst voert een beleid dat onderscheid maakt tussen het proces van inspectie en het proces van het verlenen van een GMP-fabricagevergunning.
   6.5 Wanneer relevant voert de farmaceutische inspectiedienst een beleid dat onderscheid maakt tussen het proces van inspectie en het proces van het aanbieden van adviesdiensten aan cliënten. Deze dienstverlening moet ten goede komen van de sector als geheel en niet alleen van afzonderlijke organisaties.
   7. Organisatie en management
   7.1 Het hoger management van de farmaceutische inspectiedienst verbindt zich formeel aan de aanbevolen beginselen belichaamd in dit document door er zorg voor te dragen dat het kwaliteitsbeleid van de inspectiedienst gedocumenteerd wordt, dat het relevant is voor de doelstellingen van de betreffende organisatie en dat het ten uitvoer wordt gebracht.
   7.2 De verantwoordelijkheid, autoriteit en hiërarchische structuur van de farmaceutische inspectiedienst wordt helder omschreven en gedocumenteerd. De structuur wordt vastgelegd in organogrammen en wordt geschraagd door een schriftelijke functieomschrijving voor elk personeelslid.
   7.3 Er worden één of meer op dit gebied gekwalificeerde en ervaren personen belast met de verantwoordelijkheid om de kwaliteitsborgingsfunctie te vervullen, met inbegrip van het instellen en handhaven van het kwaliteitssysteem. Deze persoon moet directe toegang hebben tot het hoger management.
   7.4 Het hoger management van de bevoegde autoriteit draagt er zorg voor dat de farmaceutische inspectiedienst op alle niveaus beschikt over voldoende middelen om zijn doelstellingen doeltreffend en doelmatig te kunnen realiseren. Het hoger management van de farmaceutische inspectiedienst draagt er zorg voor dat alle medewerkers over de competenties en kwalificaties beschikken voor het uitvoeren van de taken waarmee zij zijn belast en dat zij de benodigde training ontvangen. Deze training moet worden gedocumenteerd en de effectiviteit ervan moet worden beoordeeld.
   7.5 Er moet sprake zijn van een systeem voor periodieke beoordeling van het kwaliteitssysteem door het management. Dergelijke beoordelingen moeten worden gedocumenteerd en de dossiers moeten gedurende een gedefinieerde periode worden bewaard.
   8. Documentatie en veranderingsbeheer
   8.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een systeem opzetten en handhaven voor het beheer van alle documentatie met betrekking tot het inspectiesysteem. Dit omvat alle beleidsstukken, procedures, richtsnoeren en eventuele documenten van externe herkomst zoals richtlijnen en verordeningen die de activiteiten van de inspectiedienst aansturen of van invloed zijn op de kwaliteit van zijn werkzaamheden.
   8.2 Het documentbeheersysteem moet garanderen dat documenten vóór publicatie door de juiste personen worden goedgekeurd en dat de ermee belaste personen uitsluitend enkel in het bezit zijn van de actuele versies. Een register van alle relevante documenten en documenthouders moet worden bijgehouden. Het systeem moet er zorg voor dragen dat achterhaalde documenten niet meer worden gebruikt. Vervangen documenten moeten gedurende een passende en gedefinieerde periode worden bewaard.
   8.3 Het documentatiesysteem moet er zorg voor dragen dat alle veranderingen in documenten op gecontroleerde wijze aangebracht en op de juiste wijze geautoriseerd worden. Er moet een middel zijn om wijzigingen in afzonderlijke documenten te identificeren.
   9. Dossiers
   9.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een dossiersysteem met betrekking tot zijn activiteiten opzetten en handhaven dat voldoet aan alle geldende voorschriften. Indien relevant, waar nodig omvat dit systeem documenten ontvangen van aanvragers van vergunningen en vergunninghouders.
   9.2 De dossiers moeten gedetailleerde informatie bevatten over de planning van inspecties, de wijze waarop elke inspectie werd uitgevoerd, een beschrijving van het inspectieproces, opvolgactiviteiten en aanbevelingen aan het orgaan belast met het verlenen van vergunningen.
   9.3 Alle dossiers worden zodanig behandeld dat beschadiging en verlies worden voorkomen en ze worden gedurende een adequate periode bewaard in overeenstemming met eventuele wettelijke vereisten. Alle dossiers worden vertrouwelijk gehouden voor de geïnspecteerde partij tenzij anders vereist is uit hoofde van wetgeving betreffende vrijheid van informatie, of tenzij vereist uit hoofde van procedures en afspraken voor de uitwisseling van informatie tussen nationale farmaceutische inspectiediensten, de EU/EER, het EMA en deelnemers aan overeenkomsten voor wederzijdse erkenning (Mutual Recognition Agreement-MRA's) of het protocol inzake overeenstemmingsbeoordeling en de aanvaarding van industrieproducten (PECA).
   10. Inspectieprocedures
   10.1 De farmaceutische inspectiedienst voert herhaaldelijke inspecties van fabrikanten en/of groothandelsbedrijven uit en geeft inspectieverslagen af in overeenstemming met de nationale of communautaire voorschriften, naar vereist.
   10.2 De farmaceutische inspectiedienst moet beschikken over de benodigde gedocumenteerde procedures en middelen voor de inspectie van fabricage- en groothandelsactiviteiten, uit te voeren in overeenstemming met de officiële richtlijnen en nationale wetgeving en volgens een formeel inspectieplan. Alle voor de werkzaamheden van de farmaceutische inspectiedienst relevante instructies, normen of schriftelijke procedures, werkbladen, controlelijsten en referentiegegevens moeten actueel worden gehouden en gemakkelijk toegankelijk zijn voor het personeel.
   10.3 Wanneer er meer dan één inspecteur betrokken is bij een inspectie, moet er een hoofdinspecteur worden aangewezen die de inspectiewerkzaamheden coördineert. Het inspectieverslag wordt gewoonlijk opgesteld door de hoofdinspecteur en goedgekeurd door alle deelnemende inspecteurs.
   10.4 De indeling van het inspectieverslag moet overeenkomen met het Europese model.
   10.5 Het verslag moet naar de verantwoordelijke van de geïnspecteerde inrichting worden gestuurd (bij voorkeur de gekwalificeerde persoon). De hoofdinspecteur en alle betrokken inspecteurs nemen deel aan de beoordeling van het antwoord.
   10.6 In het kader van inspecties opgedane waarnemingen en/of gegevens worden tijdig vastgelegd, om verlies van relevante informatie te voorkomen.
   10.7 Voltooide inspecties worden beoordeeld om na te gaan of aan de vereisten is voldaan.
   11. Middelen voor de inspecties
   11.1 Personeel
   11.1.1 De farmaceutische inspectiedienst moet beschikken over het personeel, de deskundigheid en de andere middelen die benodigd zijn voor het uitvoeren van inspecties van fabrikanten en/of groothandelsbedrijven om vast te stellen of deze voldoen aan de actuele beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken en aan de relevante wetgeving.
   11.1.2 Het met de inspecties belaste personeel moet beschikken over de benodigde kwalificaties, training, ervaring en kennis van het inspectieproces. Het moet in staat zijn om op professionele wijze te oordelen over de naleving door de geïnspecteerde partij van de vereisten voor goede praktijken en de relevante wetgeving en om een passende mate van risicobeoordeling toe te passen. Het moet op de hoogte zijn van de stand der techniek, met inbegrip van computersystemen en informatietechnologie.
   11.1.3 De farmaceutische inspectiedienst zet een gedocumenteerd systeem op voor het rekruteren en trainen van zijn personeel en voert regelmatige evaluaties uit van de ontvangen training en de trainingsbehoeften van elk personeelslid. Er worden individuele trainings- en kwalificatiedossiers bijgehouden.
   11.2 Hulpmiddelen en uitrusting
   11.2.1 De farmaceutische inspectiedienst moet beschikken over de benodigde hulpmiddelen en uitrusting om zijn verplichtingen doeltreffend en doelmatig te kunnen uitvoeren.
   11.3 Risicobeheer
   11.3.1 De farmaceutische inspectiedienst maakt gebruik van risicobeheer bij het toewijzen van middelen en het stellen van taakprioriteiten teneinde zijn verplichtingen te vervullen (zoals het plannen van inspecties).
   11.3.2 De farmaceutische inspectiedienst moet tevens een risicobenadering toepassen bij het uitvoeren van de inspecties.
   12. Interne audit
   12.1 De farmaceutische inspectiedienst moet periodieke interne audits van zijn werkzaamheden uitvoeren en documenteren om te beoordelen of er aan de eisen van het kwaliteitssysteem wordt voldaan. De uitkomsten van interne audits en de bijbehorende correctiemaatregelen worden beoordeeld in het kader van het proces voor beoordeling door het management (Management review).
   12.2 Interne auditprocessen en -documenten en de kwalificaties van auditeurs moeten helder omschreven zijn (bijvoorbeeld door verwijzing naar ISO 19011: 2002).
   12.3 Dossiers van interne audits worden gedurende een gedefinieerde periode bewaard.
   13. Kwaliteitsverbetering en correctie-/preventiemaatregelen
   13.1 Kwaliteitsindicatoren
   13.1.1 De farmaceutische inspectiedienst moet kwaliteitsindicatoren met betrekking tot zijn werkzaamheden vaststellen en handhaven, met name op het gebied van termijnen genoemd in bestaande Europese of nationale voorschriften (bv. vergunningsstelsel voor fabricage of vergunningen voor het in de handel brengen) en/of documentatie (bv. het schrijven van verslagen).
   13.1.2 De kwaliteitsindicatoren moeten worden beoordeeld in het kader van het proces voor beoordeling door het management.
   13.2 Correctie-/preventiemaatregelen
   13.2.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een procedure instellen en handhaven voor onderzoek naar gevallen van niet-naleving van het kwaliteitssysteem die door interne of externe controles van zijn werkzaamheden aan het licht komen. De procedure moet het voorschrijven, uitvoeren en controleren van correctiemaatregelen omvatten. Ook moet de procedure correctiemaatregelen behandelen die voortvloeien uit onderzoek naar klachten en andere observaties met betrekking tot de werkzaamheden van de inspectiedienst.
   13.2.2 Het systeem moet een beschrijving omvatten van de te nemen stappen ter beoordeling van de behoefte aan kwaliteitsverbetering en preventiemaatregelen.
   13.2.3 Correctie- en preventiemaatregelen worden gedocumenteerd en de uitkomsten worden gedurende een gedefinieerde periode in dossier gehouden.
   14. Klachten
   14.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een procedure instellen en handhaven voor de afhandeling van klachten met betrekking tot zijn activiteiten, of die van zijn personeel, en alle door middel van uitbesteding te werk gestelde personen of organisaties. In de procedure moeten de toepassing en controle van correctiemaatregelen die voortvloeien uit het onderzoek naar klachten worden omschreven.
   14.2 Er worden dossiers bijgehouden van alle ontvangen klachten en getroffen maatregelen en deze worden gedurende een gedefinieerde periode bewaard.
   15. Verlenen en intrekken van vergunningen en GMP-certificaten
   15.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een systeem opzetten en handhaven voor het verlenen en intrekken van vergunningen en GMP-certificaten, of voor het adviseren over het verlenen en intrekken van vergunningen en GMP-certificaten, naargelang de situatie.
   15.2 Aanvragen voor vergunningen en GMP-certificaten moeten tijdig en binnen eventueel door de nationale of Europese vereisten voorgeschreven termijnen worden beoordeeld en beantwoord. Wanneer er sprake is van een termijn, moeten de inspectiewerkzaamheden worden meegerekend in de totale tijd die wordt besteed aan het beantwoorden van de aanvraag.
   15.3 Er moet een gedocumenteerd systeem zijn voor het treffen van gepaste maatregelen met betrekking tot een vergunning en/of een GMP-certificaat, met name bij een ongunstig inspectieverslag, en voor het hierover informeren van andere lidstaten. Het systeem moet gebaseerd zijn op kwaliteitsrisicobeheer (QRM) en beschrijvingen omvatten van de maatregelen die de inspectiedienst kan toepassen; het kan bij deze maatregelen gaan om opschorting, wijziging van de bepalingen of intrekking van de vergunning en/of het GMP-certificaat of de GMP-certificaten. Er moet een systeem zijn voor het beoordelen van de naleving door een organisatie van de opgelegde vergunningsmaatregel.
   15.4 Het systeem moet een beschrijving omvatten van de beroepsprocedure waar vergunninghouders gebruik van kunnen maken.
   15.5 Als het vergunningsstelsel niet onder de farmaceutische inspectiedienst valt, moet de dienst een gedefinieerd contactmechanisme met het stelsel opzetten en handhaven met het oog op het bereiken en waarborgen van de bovengenoemde doelstellingen.
   Vergunning voor het in de handel brengen
   15.6 De farmaceutische inspectiedienst moet een gedefinieerd contactmechanisme opzetten en handhaven met eenheden die zijn belast met vergunningen voor het in de handel brengen, teneinde maatregelen met betrekking tot een vergunning voor het in de handel brengen mogelijk te maken, mocht dat gepast zijn.
   15.7 Andere lidstaten moeten indien dit gepast is op de hoogte worden gebracht van dergelijke maatregelen.
   16. Omgang met vermoede kwaliteitsgebreken en systeem voor snelle waarschuwingen ( Rapid alert system =RAS)
   16.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een systeem opzetten en handhaven voor de omgang met meldingen van vermoede kwaliteitsgebreken in geneesmiddelen, zoals gedefinieerd in de hiermee verband houdende communautaire procedure. Dit systeem moet gebaseerd zijn op QRM.
   16.2 De farmaceutische inspectiedienst moet een systeem opzetten en handhaven voor het afgeven van snelle waarschuwingen, zoals gedefinieerd in de hiermee verband houdende communautaire procedure.
   16.3 De farmaceutische inspectiedienst moet een actuele lijst van alle uitgevoerde terugroepacties opzetten en bijhouden.
   16.4 Als de organisatie belast met de omgang met vermoede kwaliteitsgebreken en het systeem voor snelle waarschuwingen niet onder de farmaceutische inspectiedienst valt, moet de dienst een gedefinieerd contactmechanisme met deze organisatie opzetten en handhaven met het oog op het bereiken en waarborgen van de bovengenoemde doelstellingen.
   17. Contactmechanisme met het officieel laboratorium voor geneesmiddelencontrole (OMCL)
   17.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een gedefinieerd contactmechanisme opzetten en handhaven met de OMCL('s) van de eigen lidstaat ter uitwisseling van informatie over de kwaliteit van geneesmiddelen op de nationale markt. Met name moet er sprake zijn van een gevalideerde standaardwerkprocedure waarin de monsternameprocessen voor uitgangsmaterialen en geneesmiddelen zijn vastgelegd.
   18. Uitbesteding en beoordeling
   18.1 Normaliter voert de farmaceutische inspectiedienst de inspecties uit waarvoor het verantwoordelijke is. Hoewel bepaalde werkzaamheden kunnen worden uitbesteed, geldt dit niet voor de verantwoordelijkheid. Door middel van uitbesteding te werk gestelde medewerkers of deskundigen kunnen deel uitmaken van een inspectieteam om technische bijstand te verlenen of technisch advies te verstrekken, maar normaliter staat dat team onder leiding van een GMP-hoofdinspecteur. Door middel van uitbesteding te werk gestelde medewerkers verbinden zich aan de eisen van het kwaliteitssysteem en er moet een schriftelijke contractuele overeenkomst zijn tussen de partijen.
   18.2 Personen of organisaties aan wie inspectiewerkzaamheden worden uitbesteed en deskundigen moeten vrij zijn van elke commerciële of financiële druk die gevolgen zou kunnen hebben voor hun handelingsvrijheid. Zij moeten gedefinieerde regels ter voorkoming van belangenverstrengeling en met betrekking tot ethiek en deontologie in acht nemen. Het hoger management van de farmaceutische inspectiedienst dient er zorg voor te dragen dat dergelijke personen over de juiste kwalificaties en ervaring beschikken en dat zij onafhankelijk zijn van elke organisatie die zij mogelijk zouden moeten inspecteren.
   19. Publicaties
   19.1 De farmaceutische inspectiedienst moet beschikken over een actuele lijst van fabrikanten en/of groothandelsbedrijven met een vergunning. Deze lijst moet op verzoek ter beschikking worden gesteld aan bevoegde organen.]1

----------
  (1)<Ingevoegd bij KB 2018-06-27/13, art. 7, 011; Inwerkingtreding : zes maanden na de datum waarop de in artikel 82, derde lid, van Verordening (EU) nr. 536/2014 bedoelde mededeling in het Publicatieblad van de Europese Unie is bekendgemaakt>
  

  Art. N4ter. [1 Bijlage IVter. Richtsnoeren inzake de geformaliseerde risicobeoordeling voor de vaststelling van de geschikte goede praktijkbij de vervaardiging van hulpstoffen in geneesmiddelen voor menselijk gebruik
   1. TOEPASSINGSGEBIED
   1.1. Deze richtsnoeren zijn van toepassing op de risicobeoordeling voor de vaststelling van de geschikte goede praktijk bij de vervaardiging voor hulpstoffen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik.
   1.2. Deze richtsnoeren gelden niet voor stoffen die worden toegevoegd om werkzame stoffen, die op zichzelf niet kunnen bestaan, te stabiliseren.
   2. BEPALING VAN DE GESCHIKTE GOEDE PRAKTIJK BIJ DE VERVAARDIGING OP BASIS VAN SOORT HULPSTOF EN GEBRUIK ERVAN
   2.1. EudraLex Volume 4, Guidelines for Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use, deel III : GMP related documents, ICH guideline Q9 on Quality Risk Management (ICH Q9) bevat beginselen en voorbeelden voor instrumenten voor kwaliteitsrisicobeheer die op verschillende aspecten van farmaceutische kwaliteit, met inbegrip van hulpstoffen, kunnen worden toegepast.
   2.2. Deze beginselen voor kwaliteitsrisicobeheer zouden moeten worden gebruikt voor de beoordeling van de risico's voor de kwaliteit, de veiligheid en de werking van elke hulpstof en voor de indeling van de betrokken hulpstoffen, bv. als laag risico, gemiddeld risico of hoog risico. Daartoe zou gebruik moeten worden gemaakt van instrumenten voor kwaliteitsrisicobeheer zoals die welke worden vermeld in EudraLex Volume 4, deel III, ICH Q9 (bv. gevarenanalyse en kritische controlepunten ("hazard analysis and critical control points" - HACCP)).
   2.3. De houder van de vergunning voor de vervaardiging zou voor elke door hem gebruikte hulpstof van alle fabrikanten de risico's moeten vaststellen voor de kwaliteit, de veiligheid en de werking van de hulpstof vanaf de oorsprong - zij deze van dierlijke, minerale, plantaardige, synthetische of andere aard - tot en met de opname in de uiteindelijke doseringsvorm. Enkele in overweging te nemen punten zijn (niet-limitatieve lijst) :
   i) overdraagbare spongiforme encefalopathie;
   ii) kans op virale besmetting;
   iii) kans op microbiologische verontreiniging of verontreiniging met endotoxinen/pyrogenen;
   iv) kans, in het algemeen, op onzuiverheden die afkomstig zijn van de grondstoffen, zoals aflatoxinen of pesticiden, of die tijdens het proces vrijkomen en worden overgedragen, zoals oplosmiddelresten en katalysatoren;
   v) steriliteitswaarborg voor hulpstoffen waarvan wordt beweerd dat ze steriel zijn;
   vi) kans op onzuiverheden vanuit andere processen bij gebrek aan gespecialiseerde apparatuur en/of inrichtingen;
   vii) milieucontrole en opslag- en vervoersomstandigheden, met inbegrip van beheer van de koudeketen (indien van toepassing);
   viii) complexiteit van de toeleveringsketen;
   ix) stabiliteit van de hulpstof;
   x) tekenen van een onbeschadigde verpakking
   2.4. Wat het gebruik en de werking van elke hulpstof betreft, zou de houder van de vergunning voor de vervaardiging bovendien rekening moeten houden met :
   i) de farmaceutische vorm en het gebruik van het geneesmiddel dat de hulpstof bevat;
   ii) de functie van de hulpstof in de formulering, bv. glijmiddel in een tablet, conserveringsmiddel in een vloeibare formulering enz.;
   iii) het aandeel van de hulpstof in de samenstelling van het geneesmiddel;
   iv) dagelijkse inname van de hulpstof door een patiënt;
   v) bekende kwaliteitsgebreken/frauduleuze vervalsingen die verband houden met de hulpstof, zowel algemeen als op lokaal bedrijfsniveau;
   vi) de vraag of het een samengestelde hulpstof betreft;
   vii) bekende of potentiële gevolgen voor de cruciale kwaliteitskenmerken van het geneesmiddel;
   viii) andere factoren waarvan bekend is dat zij relevant zijn voor de waarborging van de veiligheid van de patiënt of die als dusdanig geïdentificeerd zijn.
   2.5. Nadat het risicoprofiel van de hulpstof is vastgesteld en gedocumenteerd, zou de houder van de vergunning voor de vervaardiging moeten vaststellen en documenteren welke elementen van EudraLex Volume 4 volgens hem beschikbaar moeten zijn om de kwaliteit van de hulpstof te controleren en te handhaven, bv. bijlage 1 en/of bijlage 2; deel II : Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials (basisvoorschriften voor als grondstof gebruikte werkzame stoffen).
   2.6. Die elementen zullen variëren naar gelang van de oorsprong, de toeleveringsketen en het latere gebruik van de hulpstof, maar de houder van de vergunning voor de vervaardiging zou ten minste met de volgende elementen van hoog niveau voor de goede praktijk bij de vervaardiging rekening moeten houden :
   i) totstandbrenging en uitvoering van een doeltreffend farmaceutisch kwaliteitssysteem;
   ii) voldoende competent en naar behoren gekwalificeerd personeel;
   iii) nauwkeurig omschreven functieomschrijvingen voor leidinggevend en toezichthoudend personeel dat verantwoordelijk is voor activiteiten op het gebied van productie en kwaliteit;
   iv) opleidingsprogramma's voor al het personeel dat betrokken is bij activiteiten op het gebied van productie en kwaliteit;
   v) opleidingsprogramma's inzake de gezondheidstoestand, hygiëne en kleding die noodzakelijk worden geacht voor de beoogde werkzaamheden;
   vi) beschikbaarstelling en onderhoud van gebouwen en uitrusting die geschikt zijn voor de beoogde werkzaamheden;
   vii) documentatiesystemen voor alle processen en specificaties voor de verschillende activiteiten op het gebied van productie en kwaliteit;
   viii) coderings- en identificatiesystemen voor grondstoffen, tussenproducten en hulpstoffen met het oog op volledige traceerbaarheid;
   ix) een programma voor de kwalificatie van leveranciers;
   x) een systeem voor kwaliteitscontrole van de hulpstof en een verantwoordelijke persoon onafhankelijk van de productie voor vrijgave van de partijen;
   xi) het bijhouden van registers voor inkomende materialen en hulpstoffen en het bewaren van monsters van hulpstoffen gedurende de in EudraLex Volume 4, deel II, bepaalde termijn;
   xii) systemen om ervoor te zorgen dat voor alle activiteiten die worden uitbesteed, een schriftelijke overeenkomst wordt opgesteld;
   xiii) onderhoud van een doeltreffend systeem om klachten te onderzoeken en hulpstoffen terug te roepen;
   xiv) een systeem van veranderingsmanagement en afwijkingenbeheer;
   xv) een programma voor zelfinspectie;
   xvi) milieucontrole en opslagomstandigheden.
   3. BEPALING VAN HET RISICOPROFIEL VAN DE HULPSTOFFENFABRIKANT
   3.1. Nadat de geschikte goede praktijk bij de vervaardiging is vastgesteld, zou een analyse van de kloof tussen de vereiste goede praktijk bij de vervaardiging en de activiteiten en capaciteiten van de hulpstoffenfabrikant moeten worden uitgevoerd.
   3.2. Op basis van een controle of van door de hulpstoffenfabrikant verstrekte informatie zouden gegevens/bewijsstukken ter staving van de kloofanalyse moeten worden verkregen.
   3.3. Er zou rekening moeten worden gehouden met certificering van kwaliteitssystemen en/of de goede praktijk bij de vervaardiging door de hulpstoffenfabrikant en met de normen die daarbij zijn toegepast, aangezien die certificering mogelijk aan de voorschriften voldoet.
   3.4. Alle vastgestelde lacunes tussen de vereiste goede praktijk bij de vervaardiging en de activiteiten en capaciteiten van de hulpstoffenfabrikant zouden moeten worden gedocumenteerd. Bovendien zou de houder van de vergunning voor de vervaardiging moeten overgaan tot een nadere risicobeoordeling om het risicoprofiel van die hulpstoffenfabrikant vast te stellen, bv. laag risico, gemiddeld risico of groot risico. Daartoe zou gebruik moeten worden gemaakt van Eudralex Volume 4, deel III, ICH Q9. Er zou toepassing moeten worden gemaakt van de daar vermelde instrumenten voor kwaliteitsrisicobeheer (HACCP enz.).
   3.5. De houder van de vergunning voor de vervaardiging zou over verschillende strategieën voor de diverse risicoprofielen moeten beschikken, gaande van aanvaarding met controle tot onaanvaardbaar, en op basis daarvan zou een controlestrategie moeten worden vastgesteld die bv. bestaat uit controles, document-retrieval en tests.
   4. BEVESTIGING DAT DE GESCHIKTE GOEDE PRAKTIJK BIJ DE VERVAARDIGING WORDT TOEGEPAST
   4.1. Wanneer de geschikte goede praktijk bij de vervaardiging voor de hulpstof en het risicoprofiel van de hulpstoffenfabrikant zijn vastgesteld, zou het risico-onderzoek moeten worden voortgezet via mechanismen waarbij bv. rekening wordt gehouden met :
   i) het aantal gebreken dat verband houdt met ontvangen partijen hulpstoffen;
   ii) soort/ernst van die gebreken;
   iii) monitoring en trendanalyse van de kwaliteit van de hulpstof;
   iv) gevallen waarin de hulpstoffenfabrikant de certificering van zijn kwaliteitssysteem en/of goede praktijk bij de vervaardiging verliest;
   v) observatie van trends in de productkwaliteit van het geneesmiddel; dit zal afhangen van de aard en de functie van de hulpstof;
   vi) vastgestelde organisatorische, procedurele of technische/procesgerelateerde veranderingen bij de hulpstoffenfabrikant;
   vii) controle/hercontrole van de hulpstoffenfabrikant;
   viii) vragenlijsten.
   Op basis van de resultaten van het risico-onderzoek zou de vastgestelde controlestrategie moeten worden geëvalueerd en indien nodig herzien.]1
  ----------
  (1)<Ingevoegd bij KB 2018-06-27/13, art. 17, 011; Inwerkingtreding : 30-07-2018>
  

  Art. N4quater.[1 Bijlage IVquater. - Aanvullende specificaties bij de beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen, opgenomen in bijlage IV van dit besluit, bestemd voor het bereiden van geneesmiddelen en magistrale bereidingen, bedoeld in artikel 83bis, 2) en artikel 83ter, 6).
   Deze bijlage is van toepassing op de verrichtingen die worden uitgevoerd door een houder van een bereidingsvergunning zoals vermeld in artikel 12bis, § 1/1 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen waarvoor geen vergunning voor de vervaardiging vereist is.
   De houder van een bereidingsvergunning bedoeld in artikel 83bis dient de beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen na te leven. Voor bepaalde verrichtingen die worden vermeld in artikel 12bis, § 1/1 van bovengenoemde wet worden afwijkingen voorzien. Hiervoor worden deze verrichtingen in 4 verschillende categorieën onderverdeeld:
   Categorie A, zijnde uitvoeren van ex tempore bereidingen, meestal kleinere aantallen, uitsluitend uitgaande van vergunde geneesmiddelen of diluenten met een CE markering en met een maximale houdbaarheidstermijn van 14 dagen voor steriel bereide geneesmiddelen en 2 maanden voor niet steriel bereide geneesmiddelen.
   Categorie B, zijnde uitvoeren van voorraadbereidingen, meestal grotere aantallen, uitsluitend uitgaande van vergunde geneesmiddelen of diluenten met een CE markering en met een houdbaarheidstermijn langer dan 14 dagen voor steriel bereide geneesmiddelen en langer dan 2 maanden voor niet steriel bereide geneesmiddelen.
   Categorie C, zijnde uitvoeren van ex tempore bereidingen, meestal kleinere aantallen, uitgaande van actieve substanties of vergunde grondstoffen met een maximale houdbaarheidstermijn van 14 dagen voor steriel bereide geneesmiddelen en 2 maanden voor niet steriel bereide geneesmiddelen.
   Categorie D, zijnde uitvoeren van voorraadbereidingen, meestal grotere aantallen, uitgaande van actieve substanties of vergunde grondstoffen met een houdbaarheidstermijn langer dan 14 dagen voor steriel bereide geneesmiddelen en langer dan 2 maanden voor niet steriel bereide geneesmiddelen.
   Het vaststellen van de houdbaarheidsdatum van de bereidingen dient gebaseerd te zijn op wetenschappelijke beweegredenen, met inbegrip van testresultaten. Deze testresultaten kunnen afkomstig zijn van analyses of literatuurstudies. Bij bereidingen uitgaande van vergunde geneesmiddelen dienen de instructies van de bijhorende bijsluiter met betrekking tot de houdbaarheidstermijn te worden gevolgd en kan de houdbaarheidstermijn niet langer zijn dan die van de vergunde geneesmiddelen.
   On-going stability testing van bereidingen dient enkel te worden uitgevoerd op bereidingen met een houdbaarheidstermijn langer dan 1 jaar.
   Bereidingen behorende tot categorie C en D bevatten actieve substanties of vergunde grondstoffen die moeten voldoen aan de eisen beschreven in een monografie van de Europese Farmacopee of van het Therapeutisch Magistraal Formularium.
   Vergunde grondstoffen overeenkomstig het koninklijk besluit van 19 december 1997 betreffende de controle en analyse van de grondstoffen die door de officina-apothekers gebruikt worden, mogen gebruikt worden voor het uitvoeren van bereidingen behorende tot categorie C en dit uitsluitend voor de bereiding van niet steriele geneesmiddelen met een maximale houdbaarheidstermijn van 2 maanden.
   Het uitvoeren van audits ter plaatse bij fabrikanten of verdelers van actieve substanties of vergunde grondstoffen is niet vereist wanneer deze actieve substanties of vergunde grondstoffen gebruikt worden voor bereidingen behorende tot categorie C.
   De ingangscontroles van de actieve substanties of vergunde grondstoffen die gebruikt worden in de bereidingen die behoren tot categorie C en D dienen te voldoen aan de beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen.
   Voor de ingangscontrole van de vergunde geneesmiddelen die gebruikt worden in de bereidingen die behoren tot categorie A of B kan een visuele inspectie volstaan.
   Vergunde geneesmiddelen dienen te worden verkregen overeenkomstig de bepalingen van artikel 94 van dit besluit en rekening houdend met beginselen en richtsnoeren inzake goede distributiepraktijken, opgenomen in bijlage V van dit besluit.
   Voor de ingangscontroles van verpakkingsmaterialen voor de bereidingen die behoren tot categorie A, B of C kan een visuele inspectie volstaan op basis van de vastgelegde specificaties voor verpakkingsmaterialen.
   Het afwegen van vergunde geneesmiddelen, actieve substanties of vergunde grondstoffen voor het uitvoeren van bereidingen dient plaats te vinden in een aparte weegruimte, specifiek ontworpen voor deze activiteit. Uitzonderingen zijn toegestaan op voorwaarde dat bijkomende maatregelen genomen worden om kruiscontaminatie of verwisselingen van actieve substanties, vergunde grondstoffen of geneesmiddelen te vermijden.
   Inzake procesvalidatie kan een gereduceerde validatie, gebaseerd op een risico analyse, aanvaard worden voor bereidingsprocessen van bereidingen behorende tot categorie A, B of C. Ook voor reinigingsvalidatie is een gereduceerde validatie mogelijk van kritisch productie apparatuur die gebruikt wordt voor het bereiden van bereidingen behorende tot categorie A of C.
   De uitvoering van de validatie van de steriliserende filter en de controle van de integriteit van de steriliserende filter voor en na gebruik in het kader van het bereiden van aseptisch bereide geneesmiddelen is niet van toepassing bij gebruik van filters voor éénmalig gebruik met een CE markering.
   Het personeel dient bijkomend specifiek en voortdurend te worden opgeleid in bereidingsactiviteiten. De doeltreffendheid dient te worden gecontroleerd.
   Voor bereidingen behorende tot categorie A en C volstaan algemene specificaties en controles van het eindproduct. Indien deze bereidingen frequent worden uitgevoerd, dienen specifieke specificaties voor iedere bereiding te worden opgesteld en gecontroleerd. Voor bereidingen van categorie B en D kunnen vrijgavespecificaties van het eindproduct bepaald worden op basis van een risico analyse. Bereidingen dienen minimaal te beantwoorden aan de vereisten van de Europese Farmacopee. Het gehalte van ieder actief bestanddeel voor alle categorieën van de afgewerkte bereidingen moeten minimum 90 % en maximum 110 % van de opgegeven hoeveelheid bevatten. Gedurende de hele houdbaarheidstermijn van de bereiding moet voldaan worden aan deze analytische normen.
   De steriliteitstest en test op bacteriële endotoxinen dient niet te worden uitgevoerd op bereidingen behorende tot categorie A. Bereidingen behorende tot categorie C mogen vrijgegeven worden door de bevoegd persoon, als bedoeld in artikel 84, vooraleer de analyseresultaten van de steriliteitstest gekend zijn.
   Met betrekking tot de analyses die uitgevoerd worden op bereidingen behorende tot categorie A of C kan een gereduceerde methodenvalidatie gehanteerd worden en dit op basis van een risico analyse.
   Het bewaren van referentiestalen van vergunde geneesmiddelen voor het bereiden van geneesmiddelen behorende tot categorie A of categorie B is niet vereist.
   Het bewaren van referentiestalen van de afgewerkte bereidingen behorende tot categorie A of categorie C is niet vereist, noch het bewaren van retentiestalen voor bereidingen behorende tot categorieën A, B, C en D.
   De principes van parametrische vrijgave voor terminaal gesteriliseerde steriele producten kunnen niet toegepast worden voor uitvoering van bereidingen.
   Voor de interpretatie van deze specificaties kan het fagg meer gedetailleerde richtsnoeren bekendmaken op haar website.]1
  ----------
  (1)<Ingevoegd bij KB 2014-07-17/02, art. 5, 008; Inwerkingtreding : 01-07-2014>

  Art. N5.[1 Bijlage V. - Richtsnoeren inzake goede distributiepraktijken voor geneesmiddelen
   INLEIDING
   Deze bijlage is van toepassing op de geneesmiddelen bedoeld in Deel I en Deel II van dit besluit.
   Deze richtsnoeren zijn gebaseerd op artikel 12ter, twaalfde lid van de wet op de geneesmiddelen.
   De groothandel in geneesmiddelen vormt een belangrijke activiteit in het geïntegreerde beheer van de distributieketen. Bij het huidige, steeds complexere distributienet voor geneesmiddelen zijn veel spelers betrokken. Deze richtsnoeren voorzien in passende instrumenten om de groothandelaars te ondersteunen bij de uitoefening van hun activiteiten en te voorkomen dat vervalste geneesmiddelen in de legale distributieketen belanden. De nakoming van deze richtsnoeren waarborgt de controle van de distributieketen en houdt bijgevolg de kwaliteit en integriteit van geneesmiddelen in stand.
   Overeenkomstig artikel 1, § 1, 17) van de wet op de geneesmiddelen wordt de groothandel in geneesmiddelen voor menselijk gebruik omschreven als " iedere activiteit die erin bestaat geneesmiddelen aan te schaffen, te houden, te leveren of uit te voeren, uitgezonderd het verstrekken van geneesmiddelen aan het publiek. Deze activiteiten worden verricht met fabrikanten of hun depothouders, met invoerders, met andere groothandelaars of met apothekers en andere personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren. ".
   Overeenkomstig artikel 1, § 1, 18 van de wet op de geneesmiddelen wordt de groothandel in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik omschreven als " elke werkzaamheid die de aankoop, verkoop, invoer, uitvoer of een andere handelstransactie aangaande geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik omvat, al dan niet met een winstoogmerk, met uitzondering van :
   - de levering door een fabrikant van door hem zelf vervaardigde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik;
   - de handel in het klein in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik door apothekers en dierenartsen met de verantwoordelijken van de dieren. ".
   Elke persoon die als groothandelaar werkzaam is, moet in het bezit zijn van een groothandelsvergunning. Artikel 94, punt 9) en artikel 221, punt 9) van dit besluit bepalen dat groothandelaars zich moeten richten naar de beginselen en richtsnoeren inzake goede distributiepraktijken (GDP).
   Het bezit van een fabricagevergunning omvat tevens de vergunning voor de distributie van de onder die vergunning vallende geneesmiddelen. Fabrikanten die distributieactiviteiten uitoefenen met hun eigen producten, moeten zich daarom richten naar de GDP.
   De definitie van groothandel is niet afhankelijk van het feit of de distributeur gevestigd of actief is in een specifiek douanegebied, zoals vrije zones of vrije entrepots. Alle verplichtingen met betrekking tot groothandelsactiviteiten (zoals uitvoeren, houden of leveren) gelden eveneens voor deze distributeurs. De relevante punten van deze richtsnoeren moeten ook worden nageleefd door andere actoren die betrokken zijn bij de distributie van geneesmiddelen.
   Andere actoren zoals bemiddelaars kunnen eveneens een rol spelen in het distributiekanaal voor geneesmiddelen. Overeenkomstig artikel 101bis van dit besluit gelden voor personen die in geneesmiddelen bemiddelen zowel een aantal bepalingen van toepassing op groothandelaars, als specifieke bepalingen inzake bemiddeling.
   HOOFDSTUK 1. - Kwaliteitsbeheer 1.1. Uitgangspunt
   Groothandelaars moeten een kwaliteitssysteem opzetten waarin voor hun activiteiten de verantwoordelijkheden, de processen en de beginselen inzake risicobeheer worden uiteengezet. Alle distributieactiviteiten moeten duidelijk worden omschreven en systematisch worden herzien. Alle kritische stappen in de distributieprocessen en ingrijpende wijzigingen daaraan moeten worden gemotiveerd en, indien van toepassing, gevalideerd. Het kwaliteitssysteem staat onder de verantwoordelijkheid van de bedrijfsdirectie en vereist hun leiderschap en actieve deelname en moet worden geschraagd door het engagement van het personeel.
   1.2. Kwaliteitssysteem
   Het systeem voor het kwaliteitsbeheer moet zowel de organisatorische structuur, procedures en middelen beslaan, als de activiteiten die noodzakelijk zijn om er zeker van te zijn dat het geleverde product zijn kwaliteit en integriteit behoudt en tijdens de opslag en/of het vervoer binnen de legale toeleveringsketen blijft.
   Het kwaliteitssysteem moet volledig worden gedocumenteerd en de doeltreffendheid ervan moet worden gecontroleerd. Alle activiteiten met betrekking tot het kwaliteitssysteem moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd. Er moet een kwaliteitshandboek of soortgelijke documentatiemethode worden uitgewerkt.
   De bedrijfsleiding moet een verantwoordelijke aanwijzen die op basis van een duidelijk omschreven bevoegdheid en verantwoordelijkheid moet zorgen voor de toepassing en de handhaving van het kwaliteitssysteem.
   De bedrijfsleiding van de distributeur moet ervoor zorgen dat alle onderdelen van het kwaliteitssysteem over voldoende en bekwaam personeel beschikken, evenals geschikte en voldoende bedrijfsruimten, uitrusting en voorzieningen.
   De omvang, structuur en complexiteit van de activiteiten van de distributeur moeten in beschouwing worden genomen bij de ontwikkeling of wijziging van het kwaliteitssysteem.
   Er moet in een wijzigingsbeheersysteem zijn voorzien. Dit systeem moet de beginselen inzake kwaliteitsrisicobeheer bevatten, en evenredig en doeltreffend zijn.
   Het kwaliteitssysteem moet ervoor zorgen dat :
   i) geneesmiddelen worden aangeschaft, gehouden, geleverd of uitgevoerd in overeenstemming met de voorschriften inzake GDP;
   ii) de verantwoordelijkheden van de bedrijfsleiding duidelijk omschreven zijn;
   iii) de producten binnen een redelijke termijn aan de juiste geadresseerden worden geleverd;
   iv) documentatie onmiddellijk wordt opgesteld;
   v) afwijkingen van vastgestelde procedures worden gedocumenteerd en onderzocht;
   vi) passende corrigerende en preventieve maatregelen (gewoonlijk CAPA genoemd) worden genomen om afwijkingen te corrigeren en deze te voorkomen in lijn met de beginselen inzake kwaliteitsrisicobeheer.
   1.3. Beheer van uitbestede activiteiten
   Het kwaliteitssysteem moet tevens betrekking hebben op de controle en beoordeling van uitbestede activiteiten in verband met het aanschaffen, houden, leveren of uitvoeren van geneesmiddelen. In deze processen moet kwaliteitsrisicobeheer geïntegreerd zijn en ze moeten het volgende omvatten :
   i) beoordeling van de geschiktheid en bekwaamheid van de opdrachtnemer om de activiteit uit te voeren en, indien vereist, verificatie van de status van de vergunning;
   ii) omschrijving van de verantwoordelijkheden en communicatieprocessen voor de activiteiten van de betrokken partijen in verband met kwaliteit;
   iii) controle en beoordeling van de prestaties van de opdrachtnemer, en regelmatige identificatie en implementatie van eventuele vereiste verbeteringen.
   1.4. Beoordeling en controle door de bedrijfsleiding
   De bedrijfsleiding moet beschikken over formele processen om het kwaliteitssysteem op gezette tijden te beoordelen. De beoordeling moet het volgende omvatten :
   i) evaluatie van de mate waarin de doelstellingen van het kwaliteitssysteem worden verwezenlijkt;
   ii) beoordeling van de prestatie-indicatoren die kunnen worden gebruikt voor de controle van de doeltreffendheid van de processen binnen het kwaliteitssysteem, zoals klachten, afwijkingen, CAPA, wijzigingen aan processen, feedback over uitbestede activiteiten, zelfbeoordelingsprocedures met inbegrip van risicobeoordelingen en audits; en externe beoordelingen zoals inspecties, bevindingen en audits door klanten;
   iii) nieuwe voorschriften, richtsnoeren en kwaliteitsproblemen die het kwaliteitsbeheersysteem kunnen beïnvloeden;
   iv) innovaties die het kwaliteitssysteem kunnen verbeteren;
   v) veranderingen in het bedrijfsleven en de bedrijfsdoelstellingen.
   Het resultaat van dergelijke beoordelingen van het kwaliteitssysteem moet steeds tijdig worden gedocumenteerd en doeltreffend intern worden gecommuniceerd.
   1.5. Kwaliteitsrisicobeheer
   Kwaliteitsrisicobeheer is een systematisch proces voor de beoordeling, controle, communicatie en herziening van risico's voor de kwaliteit van geneesmiddelen die zowel proactief als retroactief kan worden toegepast.
   Kwaliteitsrisicobeheer moet ervoor zorgen dat de evaluatie van kwaliteitsrisico's gebaseerd is op wetenschappelijke kennis en ervaring met het proces en dat zo uiteindelijk de bescherming van de patiënt wordt bewerkstelligd. De mate van inspanning, formaliteit en documentatie van het proces moet in verhouding staan tot het risiconiveau. Voorbeelden van de processen en toepassingen van kwaliteitsrisicobeheer zijn te vinden in richtsnoer Q9 van de Internationale Conferentie voor harmonisatie (" ICH " ).
   HOOFDSTUK 2. - Personeel 2.1. Uitgangspunt
   De correcte distributie van geneesmiddelen berust op mensen. Daarom moet voldoende bekwaam personeel worden aangesteld voor de uitvoering van het takenpakket waarvoor de groothandelaar verantwoordelijk is. De individuele verantwoordelijkheden moeten duidelijk worden begrepen door het personeel en moeten worden geregistreerd.
   2.2. Verantwoordelijke persoon
   De groothandelaar moet een persoon aanwijzen als verantwoordelijke persoon. De verantwoordelijke persoon moet voldoen aan de kwalificaties en alle voorwaarden zoals bedoeld in artikel 95, § 2 van dit besluit. De verantwoordelijke persoon moet de nodige bekwaamheid, ervaring en kennis inzake GDP hebben en hierover een opleiding hebben gekregen.
   De verantwoordelijke persoon moet zijn/haar verantwoordelijkheden persoonlijk vervullen en moet voortdurend bereikbaar zijn. De verantwoordelijke persoon mag taken, maar geen verantwoordelijkheden delegeren.
   De schriftelijke functiebeschrijving van de verantwoordelijke persoon moet zijn/haar bevoegdheid vastleggen om beslissingen te nemen in verband met zijn/haar verantwoordelijkheden. De groothandelaar moet de verantwoordelijke persoon de vastgestelde bevoegdheid, middelen en verantwoordelijkheid verlenen die nodig zijn om zijn/haar taken uit te voeren.
   De verantwoordelijke persoon moet zijn/haar taken zo uitvoeren dat gewaarborgd is dat de groothandelaar kan aantonen dat de GDP worden nageleefd en de openbaredienstverplichtingen worden nagekomen.
   De verantwoordelijkheden van de verantwoordelijke persoon omvatten het volgende :
   i) waarborgen dat een kwaliteitsbeheersysteem wordt geïmplementeerd en gehandhaafd;
   ii) zich toewijden aan het beheer van activiteiten waarvoor een vergunning is verleend, alsook aan de nauwkeurigheid en kwaliteit van documentatie;
   iii) waarborgen dat programma's voor initiële opleiding en bijscholing worden uitgevoerd en gehandhaafd;
   iv) coördineren en onmiddellijk uitvoeren van terugroepacties voor geneesmiddelen;
   v) waarborgen dat relevante klachten van klanten effectief worden behandeld;
   vi) waarborgen dat leveranciers en klanten erkend zijn;
   vii) goedkeuren van eventuele uitbestede activiteiten die gevolgen kunnen hebben voor de GDP;
   viii) waarborgen dat zelfinspecties met gepaste en regelmatige tussenpozen worden uitgevoerd volgens een vooraf opgesteld schema en dat de nodige corrigerende maatregelen worden getroffen;
   ix) nauwkeurig registeren van gedelegeerde taken;
   x) beslissen over de uiteindelijke bestemming van teruggezonden, afgewezen, teruggeroepen of vervalste producten;
   xi) goedkeuren of producten weer aan de verkoopbare voorraad worden toegevoegd;
   xii) waarborgen dat eventuele aanvullende voorschriften uit de wetgeving die van toepassing zijn op bepaalde producten worden nageleefd.
   2.3. Ander personeel
   Er moet een toereikend aantal bekwame personeelsleden betrokken zijn bij alle fasen van de groothandel in geneesmiddelen. Het vereiste aantal personeelsleden hangt af van de omvang en de reikwijdte van de activiteiten.
   De organisatorische structuur van de groothandelaar moet worden weergegeven in een organigram. De rol, de verantwoordelijkheden en de onderlinge verbanden van alle personeelsleden moeten duidelijk worden opgegeven.
   De rol en verantwoordelijkheden van de werknemers in sleutelfuncties moeten, samen met eventuele regelingen inzake delegering, worden vermeld in de schriftelijke functiebeschrijvingen.
   2.4. Opleiding
   Alle personeelsleden die betrokken zijn bij groothandelsactiviteiten moeten een opleiding krijgen over de voorschriften inzake GDP. Ze moeten, reeds vóór ze hun taken aanvatten, over de nodige bekwaamheid en ervaring beschikken.
   Personeelsleden moeten op basis van schriftelijke procedures en volgens een schriftelijk opleidingsprogramma een initiële opleiding en bijscholing krijgen die relevant is voor hun rol. De verantwoordelijke persoon moet tevens zijn/haar bekwaamheid op het gebied van GDP op peil houden door middel van regelmatige opleidingen.
   Bovendien moet de opleiding aspecten behandelen betreffende het identificeren van producten en het voorkomen dat vervalste geneesmiddelen in de distributieketen belanden.
   Personeelsleden die te maken krijgen met producten waarvoor strengere hanteringsvoorwaarden gelden, moeten specifieke opleidingen krijgen. Dergelijke producten zijn bijvoorbeeld gevaarlijke producten, radioactieve materialen, producten met een bijzonder risico voor misbruik (waaronder verdovende middelen en psychotrope stoffen) en temperatuurgevoelige producten.
   Alle opleidingen moeten worden geregistreerd en de doeltreffendheid van de opleidingen moet regelmatig worden beoordeeld en gedocumenteerd.
   2.5. Hygiëne
   Voor zover deze relevant zijn voor de uitgevoerde activiteiten, moeten passende procedures in verband met de hygiëne van het personeel worden vastgesteld en nageleefd. Dergelijke procedures betreffen gezondheid, hygiëne en kleding.
   HOOFDSTUK 3. - Bedrijfsruimten en uitrusting 3.1. Uitgangspunt
   Groothandelaars moeten beschikken over gepaste en voldoende bedrijfsruimten, installaties en uitrusting, zodat een goede bewaring en distributie van de geneesmiddelen wordt gewaarborgd. Er moet in het bijzonder voor worden gezorgd dat de bedrijfsruimten schoon en droog zijn en dat de temperatuur binnen de aanvaardbare grenzen wordt gehouden.
   3.2. Bedrijfsruimten
   De bedrijfsruimten moeten zo worden ontworpen of aangepast dat de vereiste opslagomstandigheden worden gehandhaafd. Ze moeten voldoende beveiligd en structureel gezond zijn, en genoeg capaciteit hebben teneinde geneesmiddelen veilig te kunnen opslaan en hanteren. Opslagplaatsen moeten beschikken over voldoende verlichting zodat alle activiteiten nauwkeurig en veilig kunnen worden uitgevoerd.
   Indien bedrijfsruimten niet rechtstreeks worden geëxploiteerd door de groothandelaar, moet hiervoor een overeenkomst zijn gesloten. Bedrijfsruimten waarvoor een overeenkomst is gesloten, moeten onder een afzonderlijke groothandelsvergunning vallen.
   Geneesmiddelen moeten worden opgeslagen in gescheiden ruimten die duidelijk zijn gemarkeerd en enkel toegankelijk zijn voor bevoegd personeel. Systemen ter vervanging van fysieke scheiding, zoals elektronische scheiding op basis van een computersysteem, moeten een gelijkwaardige veiligheid bieden en moeten worden gevalideerd.
   Producten waarvoor over de bestemming wordt beslist of producten die uit de verkoopbare voorraad zijn verwijderd, moeten fysiek of via een gelijkwaardig elektronisch systeem worden gescheiden. Dit betreft bijvoorbeeld elk product dat vermoedelijk vervalst is en teruggezonden producten. Geneesmiddelen afkomstig uit een derde land, maar die niet bestemd zijn voor de EU-markt moeten eveneens fysiek worden gescheiden. Vervalste geneesmiddelen, vervallen producten, teruggeroepen producten en afgewezen producten die in de distributieketen zijn aangetroffen, moeten onmiddellijk fysiek van alle andere geneesmiddelen worden gescheiden en opgeslagen in een daarvoor bestemde ruimte. In deze ruimten moeten passende veiligheidsmaatregelen worden genomen zodat deze producten van de verkoopbare voorraad gescheiden blijven. Deze ruimten moeten duidelijk worden aangeduid.
   Er moet bijzondere aandacht worden besteed aan de opslag van producten waarvoor de wetgeving specifieke instructies inzake hantering voorschrijft. Er kunnen bijzondere opslagomstandigheden (en speciale vergunningen) vereist zijn voor dergelijke producten (bijv. verdovende middelen en psychotrope stoffen).
   Radioactieve materialen, andere gevaarlijke producten en producten met een bijzonder brand- of ontploffingsgevaar (bijv. medische gassen, brandstoffen, brandbare vloeistoffen en vaste stoffen) moeten worden opgeslagen in een of meerdere daarvoor bestemde ruimten overeenkomstig de wetgeving. Voorts moeten voor deze ruimten passende veiligheidsmaatregelen worden getroffen.
   Los- en laadplaatsen moeten producten beschermen tegen heersende weersomstandigheden. Er moet een duidelijke scheiding zijn aangebracht tussen de los-, laad- en opslagplaatsen. Er moet in procedures zijn voorzien om de controle van inkomende/uitgaande goederen te handhaven. Er moeten ontvangstruimten met geschikte uitrusting beschikbaar zijn waar leveringen na ontvangst worden onderzocht.
   Er moet worden verhinderd dat onbevoegden toegang hebben tot de beperkt toegankelijke bedrijfsruimten. Preventiemaatregelen omvatten gewoonlijk een bewaakt inbraakalarmsysteem en geschikte toegangscontroles.
   Bezoekers moeten worden begeleid.
   De bedrijfsruimten en opslagfaciliteiten moeten schoon zijn en vrij van afval en stof. Er moeten reinigingsschema's en instructies beschikbaar zijn en er moeten registers worden bijgehouden. Er moeten geschikte reinigingsmaterialen en -middelen worden gekozen en gebruikt, zodat ze geen bron van verontreiniging vormen.
   De bedrijfsruimten moeten zo worden ontworpen en uitgerust dat ze bescherming bieden tegen het binnendringen van insecten, knaagdieren of andere dieren. Er moet in een preventief programma ter bestrijding van ongedierte worden voorzien.
   Ontspanningsruimten, toiletten en kantines voor werknemers moeten duidelijk gescheiden zijn van de opslagplaatsen. Voedingsmiddelen, dranken, tabaksproducten of geneesmiddelen voor persoonlijk gebruik mogen niet aanwezig zijn in de opslagplaatsen.
   3.2.1. Temperatuur- en omgevingscontrole
   Geschikte uitrusting en procedures moeten ter beschikking staan voor de controle van de omgeving waar de geneesmiddelen worden opgeslagen. De omgevingsfactoren waarmee rekening moet worden gehouden, zijn temperatuur, licht, vochtigheid en reinheid van de bedrijfsruimten.
   Voordat de opslagplaats in gebruik wordt genomen moet de initiële temperatuur onder representatieve omstandigheden in kaart worden gebracht. Op basis van de inkaartbrenging moet temperatuurcontroleapparatuur worden geplaatst, zodat gewaarborgd is dat de controleapparatuur zich op die plaatsen bevindt waar zich de grootste schommelingen voordoen. De inkaartbrenging moet worden herhaald volgens de resultaten van een risicobeoordeling of wanneer de faciliteit of de temperatuurcontroleapparatuur grote wijzigingen ondergaat. Voor kleine bedrijfsruimten van enkele vierkante meters groot die op kamertemperatuur zijn, moeten potentiële risico's (bijv. verwarmingstoestellen) worden beoordeeld en moeten temperatuurmonitors dienovereenkomstig worden geplaatst.
   3.3. Uitrusting
   Alle uitrusting die van invloed is op de opslag en distributie van geneesmiddelen moet worden ontworpen, geplaatst en onderhouden in functie van het beoogde doel ervan. De belangrijke uitrusting die essentieel is voor de functionaliteit van de activiteit moet planmatig worden onderhouden.
   Uitrusting die wordt gebruikt voor de controle of de bewaking van de omgeving waar de geneesmiddelen zijn opgeslagen, moet op gezette tijden worden gekalibreerd op basis van een risico- en betrouwbaarheidsbeoordeling.
   De kalibratie van de uitrusting moet kunnen worden teruggevoerd op een nationale of internationale meetnorm. Er moeten geschikte alarmsystemen beschikbaar zijn die geactiveerd worden wanneer van de vooraf gedefinieerde opslagomstandigheden wordt afgeweken. Alarmniveaus moeten passend worden ingesteld en de alarmen moeten regelmatig worden getest teneinde de goede werking ervan te waarborgen.
   Activiteiten met betrekking tot reparatie, onderhoud en kalibratie van de uitrusting moeten zo worden uitgevoerd dat de integriteit van de geneesmiddelen niet in het gedrang komt.
   De activiteiten met betrekking tot reparatie, onderhoud en kalibratie van belangrijke uitrusting moeten nauwkeurig worden geregistreerd en de resultaten daarvan moeten worden bewaard. Belangrijke uitrusting omvat onder andere : koelopslagplaatsen, bewaakte inbraakalarm- en toegangscontrolesystemen, koelkasten, thermohygrometers, of andere toestellen die de temperatuur en vochtigheid registreren, luchtbehandelingseenheden en andere uitrusting die in het verdere verloop van de distributieketen wordt gebruikt.
   3.3.1. Computersystemen
   Voordat een computersysteem in gebruik wordt genomen, moet door middel van passende validatie- en verificatieonderzoeken worden aangetoond dat met het systeem de gewenste resultaten op een nauwkeurige, consistente en reproduceerbare wijze kunnen worden verkregen.
   Er moet een schriftelijke en gedetailleerde beschrijving van het systeem beschikbaar zijn (met inbegrip van diagrammen, indien van toepassing). Dit moet regelmatig worden bijgewerkt. Het document moet een beschrijving bevatten van de beginselen, de doelstellingen, de veiligheidsmaatregelen, de systeemomvang en de belangrijkste elementen, alsmede de gebruikswijze van het computersysteem en de interactie met andere systemen.
   Gegevens mogen enkel in het computersysteem worden ingevoerd of gewijzigd door daartoe bevoegde personen.
   Gegevens moeten met fysieke of elektronische middelen worden beveiligd en tegen onopzettelijke of onbevoegde wijzigingen worden beschermd. Opgeslagen gegevens moeten regelmatig op toegankelijkheid worden gecontroleerd. Gegevens moeten worden beveiligd door op gezette tijden back-ups te maken. Back-upgegevens moeten zolang op een afzonderlijke en beveiligde locatie worden bijgehouden gedurende minstens vijf jaar.
   Er moeten op te volgen procedures worden vastgesteld indien het systeem het begeeft of defect is. Hierin moeten systemen voor gegevensherstel worden opgenomen.
   3.3.2. Kwalificatie en validatie
   Groothandelaars moeten bepalen welke essentiële uitrustingskwalificatie en/of essentiële procesvalidatie noodzakelijk is om een correcte installatie en werking te waarborgen. Het doel en toepassingsgebied van deze kwalificatie- en/of validatieactiviteiten (zoals opslag, " pick and pack "-processen) moeten worden bepaald aan de hand van een gedocumenteerde risicobeoordelingsmethode.
   Voor ingebruikname en na ingrijpende wijzigingen, zoals reparatie of onderhoud, moeten uitrusting en processen respectievelijk een kwalificatie en/of een validatie ondergaan.
   Er moeten validatie- en kwalificatieverslagen worden opgesteld waarin de behaalde resultaten worden samengevat en de geconstateerde afwijkingen becommentarieerd. Afwijkingen van vastgestelde procedures moeten worden gedocumenteerd en er moet over verdere maatregelen worden beslist om de afwijkingen te corrigeren en te voorkomen dat ze zich opnieuw voordoen (corrigerende en preventieve maatregelen). Deze beginselen van CAPA moeten zo nodig worden toegepast. Voor de bevredigende validatie en aanvaarding van een proces of een toestel moet een bewijsstuk worden overgelegd dat door het bevoegde personeel moet worden goedgekeurd.
   HOOFDSTUK 4. - Documentatie 4.1. Uitgangspunt
   Goede documentatie vormt een essentieel onderdeel van het kwaliteitssysteem. Schriftelijke documentatie moet fouten ten gevolge van mondelinge communicatie voorkomen en het mogelijk maken de relevante activiteiten tijdens de distributie van geneesmiddelen op te sporen.
   4.2. Algemeen
   Documentatie bestaat uit alle schriftelijke procedures, instructies, overeenkomsten, registers en gegevens, op papier of in elektronische vorm. Documentatie moet direct beschikbaar/opvraagbaar zijn.
   Wat de verwerking van persoonsgegevens van werknemers, klagers of andere natuurlijke personen betreft, geldt de wet van 8 december 1992 voor de bescherming van de persoonlijke levenssfeer ten opzichte van de verwerking van persoonsgegevens.
   Documentatie moet voldoende informatie bevatten over de omvang van de activiteiten van de groothandelaar en in een voor het personeel begrijpelijke taal zijn opgesteld. Voorts moet de documentatie in een duidelijke en ondubbelzinnige taal geschreven zijn en mag ze geen fouten bevatten.
   De procedure moet worden goedgekeurd, ondertekend en gedateerd door de verantwoordelijke persoon. Documentatie moet, indien vereist, worden goedgekeurd, ondertekend en gedateerd door de aangewezen bevoegde personen. De documentatie mag niet met de hand worden geschreven, maar er moet, zo nodig, voldoende ruimte worden voorbehouden voor dergelijke gegevens.
   Eventuele wijzigingen in de documentatie moeten worden ondertekend en gedateerd; de wijziging moet het evenwel mogelijk maken om de originele informatie te lezen. De reden voor de wijziging moet, in voorkomend geval, worden opgegeven.
   Documenten moeten worden bijgehouden gedurende minstens vijf jaar. Persoonsgegevens moeten worden verwijderd of geanonimiseerd, zodra hun bewaring niet meer noodzakelijk is in het kader van de distributieactiviteiten.
   Iedere werknemer moet direct toegang hebben tot alle nodige documentatie in verband met de uitgevoerde taken.
   Men moet erop letten dat geldige en goedgekeurde procedures worden toegepast. De inhoud van documenten moet ondubbelzinnig zijn; titel, aard en doel moeten duidelijk vermeld zijn. Documenten moeten regelmatig worden herzien en bijgewerkt. Procedures moeten aan versiebeheer worden onderworpen. Na de herziening van een document moet een systeem ter beschikking staan dat het onbedoelde gebruik van een verouderde versie voorkomt. Verouderde of overbodige procedures moeten uit de werkstations worden verwijderd en gearchiveerd.
   Er moet documentatie worden bewaard die in de vorm van aankoop-/verkoopfacturen, leveringsbonnen, dan wel in gecomputeriseerde vorm of in enige andere vorm wordt bijgehouden voor elke transactie met betrekking tot de ontvangst, levering of bemiddeling van geneesmiddelen.
   De documentatie moet minstens de volgende informatie bevatten : datum; naam van het geneesmiddel; ontvangen, geleverde of in het kader van bemiddeling verhandelde hoeveelheid; naam en adres van de leverancier, klant, bemiddelaar of ontvanger, al naargelang het geval; en nummer van de fabricagepartij, op zijn minst voor geneesmiddelen waarop de veiligheidskenmerken zijn aangebracht.
   De documentatie moet telkens worden opgesteld wanneer een activiteit wordt ondernomen.
   HOOFDSTUK 5. - Activiteiten 5.1. Uitgangspunt
   Alle maatregelen die door groothandelaars worden getroffen, moeten ervoor zorgen dat de identiteit van het geneesmiddel niet verloren gaat en dat de groothandel in geneesmiddelen volgens de informatie op de buitenverpakking plaatsvindt. De groothandelaar moet alle beschikbare middelen aanwenden om het risico te minimaliseren dat vervalste geneesmiddelen in de legale distributieketen belanden.
   Voor alle geneesmiddelen die een groothandelaar in de EU distribueert, moet een vergunning voor het in de handel brengen zijn verleend door het FAGG, de EU of een andere lidstaat.
   Iedere distributeur die een geneesmiddel uit een andere lidstaat importeert en geen houder is van een vergunning voor het in de handel brengen ervan, stelt de houder van de desbetreffende vergunning en het FAGG in kennis van zijn voornemen om dat product te importeren.
   Alle essentiële activiteiten die hierna worden beschreven, moeten aan de hand van passende documentatie volledig worden beschreven in het kwaliteitssysteem.
   5.2. Kwalificatie van leveranciers
   Groothandelaars mogen hun geneesmiddelen enkel betrekken bij personen die zelf een groothandelsvergunning bezitten, of die een fabricagevergunning bezitten die ook voor het geneesmiddel in kwestie geldt.
   Groothandelaars die geneesmiddelen uit derde landen ontvangen met het doel deze in te voeren, d.w.z. deze producten op de EU-markt te brengen, moeten in het bezit zijn van een fabricagevergunning.
   Wanneer geneesmiddelen bij een andere groothandelaar worden betrokken, moet de ontvangende groothandelaar controleren of de leverancier zich richt naar de beginselen en richtsnoeren inzake goede distributiepraktijken en of hij houder is van een vergunning, bijvoorbeeld door gebruikmaking van de databank van de Unie. Indien het geneesmiddel wordt verkregen via bemiddeling, moet de groothandelaar controleren of de bemiddelaar geregistreerd is en aan de vereisten in hoofdstuk III van Titel VII voldoet.
   Voordat geneesmiddelen worden aangeschaft, moeten de leveranciers over de juiste kwalificatie en erkenning beschikken. Dit moet aan de hand van een procedure en de gedocumenteerde resultaten worden gecontroleerd en moet regelmatig opnieuw worden gecontroleerd.
   Bij het sluiten van nieuwe overeenkomsten met nieuwe leveranciers moet de groothandelaar adequate controles uitvoeren, teneinde de geschiktheid, bekwaamheid en betrouwbaarheid van de andere partijen te beoordelen.
   Aandacht moet worden besteed aan :
   i) de reputatie of betrouwbaarheid van de leverancier,
   ii) aanbiedingen van geneesmiddelen die meer kans maken vervalst te zijn,
   iii) grote aanbiedingen van geneesmiddelen die normaliter slechts in beperkte hoeveelheden beschikbaar zijn, en
   iv) onrealistische prijzen.
   5.3. Kwalificatie van klanten
   Groothandelaars van geneesmiddelen voor menselijk gebruik moeten erop toezien dat ze geneesmiddelen alleen aan personen leveren die hetzij zelf een groothandelsvergunning bezitten, hetzij gemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren.
   Groothandelaars van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik moeten erop toezien dat ze geneesmiddelen alleen leveren aan personen die zelf een groothandelsvergunning bezitten en, in het geval van een groothandelaar die belast is met verplichtingen inzake openbare dienstverlening, aan personen gemachtigd om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek of te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren.
   Controles en regelmatige nieuwe controles kunnen het volgende omvatten : verzoeken om kopieën van de vergunningen van de klant overeenkomstig de wetgeving, controleren van de status op een website van het FAGG of een andere bevoegde autoriteit, verzoeken om bewijsstukken van de kwalificaties of het recht overeenkomstig de wetgeving.
   Groothandelaars moeten hun transacties in de gaten houden en onregelmatigheden in de verkooppatronen voor verdovende middelen, psychotrope stoffen of andere gevaarlijke stoffen onderzoeken. Opvallende verkooppatronen die er mogelijk op duiden dat geneesmiddelen een andere bestemming krijgen of worden misbruikt, moeten worden onderzocht en, zo nodig, worden gemeld bij het FAGG. Er moeten maatregelen worden genomen om ervoor te zorgen dat opgelegde openbare dienstverplichtingen worden nagekomen.
   5.4. Ontvangst van geneesmiddelen
   Doel van de ontvangstfunctie is ervoor te zorgen dat de aankomende zending correct is, dat de geneesmiddelen afkomstig zijn van erkende leveranciers en dat ze tijdens het vervoer niet zichtbaar zijn beschadigd.
   Geneesmiddelen die bijzondere opslag- of veiligheidsmaatregelen vereisen, moeten voorrang krijgen en zodra de adequate controles zijn uitgevoerd, moeten ze onmiddellijk worden overgebracht naar de passende opslagvoorzieningen.
   Partijen geneesmiddelen die bestemd zijn voor EU- en EER-landen mogen niet in de verkoopbare voorraad worden geplaatst, voordat in overeenstemming met schriftelijke procedures is komen vast te staan dat de verkoop ervan is toegestaan. Voor partijen afkomstig uit een andere lidstaat moet, vóór de overdracht ervan naar de verkoopbare voorraad, het controleverslag, als bedoeld in artikel 86 van dit besluit, of een ander bewijs van toelating tot de markt in kwestie op basis van een gelijkwaardig systeem zorgvuldig worden gecontroleerd door daartoe opgeleid personeel.
   5.5. Opslag
   Geneesmiddelen en, zo nodig, gezondheidszorgproducten moeten gescheiden van andere producten die hen kunnen beïnvloeden, worden opgeslagen en moeten worden beschermd tegen de schadelijke effecten van licht, temperatuur, vochtigheid en andere externe factoren. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan producten waarvoor specifieke opslagomstandigheden vereist zijn.
   Inkomende recipiënten met geneesmiddelen moeten, in voorkomend geval, worden schoongemaakt voordat ze worden opgeslagen.
   Opslagactiviteiten moeten ervoor zorgen dat de geschikte opslagomstandigheden worden gehandhaafd en dat de voorraden naar behoren worden beveiligd.
   Voorraden moeten worden georganiseerd volgens het FEFO- principe (first expiry, first out). Uitzonderingen moeten worden gedocumenteerd.
   Geneesmiddelen moeten zo worden gehanteerd en opgeslagen dat vermorsing, breuk, contaminatie of verwisseling worden voorkomen. Geneesmiddelen mogen niet direct op de grond worden opgeslagen, tenzij de verpakking voor deze opslagwijze is ontworpen (zoals sommige medische gasflessen).
   Geneesmiddelen waarvan de vervaldatum of houdbaarheidsdatum (bijna) verstreken is, moeten onmiddellijk door middel van fysieke of andere gelijkwaardige elektronische scheiding uit de verkoopbare voorraad worden verwijderd.
   De voorraden moeten regelmatig worden geïnventariseerd en daarbij moet rekening worden gehouden met de voorschriften in de wetgeving. Onregelmatigheden in de voorraden moeten worden onderzocht en gedocumenteerd.
   5.6. Vernietiging van verouderde goederen
   De te vernietigen geneesmiddelen moeten als dusdanig worden gemarkeerd, gescheiden worden opgeslagen en overeenkomstig een schriftelijke procedure worden gehanteerd.
   Geneesmiddelen moeten worden vernietigd in overeenstemming met de nationale of internationale voorschriften inzake hantering, vervoer en verwijdering van dergelijke producten.
   Er moet gedurende een vastgestelde periode documentatie worden bijgehouden over alle vernietigde geneesmiddelen.
   5.7. Bestellingen
   Er moet in controles worden voorzien om te waarborgen dat het juiste product voor de desbetreffende bestelling wordt klaargezet. Het geneesmiddel moet een aanvaardbare houdbaarheidsperiode hebben wanneer het voor een bestelling wordt klaargezet.
   5.8. Levering
   Voor alle leveringen moet een document (bijv. leveringsbon) worden ingesloten, met vermelding van de datum, naam en farmaceutische vorm van het geneesmiddel, nummer van de fabricagepartij van het geneesmiddel, op zijn minst voor geneesmiddelen waarop de veiligheidskenmerken zijn aangebracht; geleverde hoeveelheid; naam en adres van de leverancier, naam en leveringsadres van de ontvanger (werkelijke fysieke opslagplaats, indien verschillend) en toepasselijke vervoer- en opslagomstandigheden. Er moet documentatie worden bijgehouden zodat de werkelijke locatie van het product kan worden achterhaald.
   5.9. Uitvoer naar derde landen
   De uitvoer van geneesmiddelen valt onder de definitie van " groothandel ". Een persoon die geneesmiddelen uitvoert moet in het bezit zijn van een groothandelsvergunning of een fabricagevergunning. Dit geldt eveneens als de uitvoerende groothandelaar vanuit een vrije zone werkzaam is.
   De regels voor groothandel zijn in volle omvang van toepassing op de uitvoer van geneesmiddelen. Voor geneesmiddelen die worden uitgevoerd, hoeft echter geen vergunning voor het in de handel brengen te zijn verleend door het FAGG, de EU of een andere lidstaat. Groothandelaars moeten de passende maatregelen treffen om te voorkomen dat deze geneesmiddelen op de EU-markt belanden. Wanneer zij geneesmiddelen leveren aan personen in derde landen, moeten groothandelaren erop toezien dat alleen geleverd wordt aan personen die volgens de geldende wettelijke of bestuursrechtelijke bepalingen van het betrokken land gemachtigd zijn geneesmiddelen te ontvangen voor groothandelsverkoop of aflevering aan het publiek.
   HOOFDSTUK 6. - Klachten, retourzendingen, vermoedelijk vervalste geneesmiddelen en terugroeping van geneesmiddelen 6.1. Uitgangspunt
   Alle klachten, retourzendingen, vermoedelijk vervalste geneesmiddelen en terugroepingen moeten zorgvuldig worden geregistreerd en behandeld volgens de schriftelijke procedures. De documentatie moet ter beschikking worden gesteld van het FAGG. Teruggezonden geneesmiddelen moeten worden beoordeeld, alvorens ze worden goedgekeurd om opnieuw te worden verkocht. Een consistente aanpak van alle partners in de distributieketen is noodzakelijk om succesvol te zijn in de strijd tegen vervalste geneesmiddelen.
   6.2. Klachten
   Klachten moeten samen met alle originele details worden geregistreerd. Er moet een onderscheid worden gemaakt tussen klachten in verband met de kwaliteit van een geneesmiddel en die in verband met de distributie. In het geval van een klacht over de kwaliteit van een geneesmiddel en een potentieel gebrek in het geneesmiddel, moet de fabrikant en/of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen onmiddellijk op de hoogte worden gesteld. Elke klacht over de distributie van een product moet grondig worden onderzocht om de oorzaak van of de reden voor de klacht te achterhalen.
   Er moet een persoon worden aangewezen om de klachten te behandelen en hij moet hiervoor over voldoende ondersteunend personeel beschikken.
   Indien noodzakelijk, moeten na het onderzoek en de evaluatie van de klacht passende follow-upmaatregelen (zoals CAPA) worden genomen, waaronder zo nodig melding aan het FAGG.
   6.3. Teruggezonden geneesmiddelen
   Teruggezonden geneesmiddelen moeten volgens een schriftelijk risicogericht proces worden behandeld waarbij rekening wordt gehouden met het betrokken product, de specifieke opslagvereisten en de verstreken tijd sinds de oorspronkelijke verzending van het product. Het terugzenden moet plaatsvinden in overeenstemming met de wetgeving en contractuele overeenkomsten tussen de partijen.
   Geneesmiddelen die de bedrijfsruimten van de distributeur hebben verlaten, mogen enkel weer aan de verkoopbare voorraad worden toegevoegd als het volgende bevestigd is :
   i) de geneesmiddelen bevinden zich in hun ongeopende en onbeschadigde secundaire verpakking en verkeren in goede toestand, zijn niet vervallen en zijn niet teruggeroepen;
   ii) geneesmiddelen die zijn teruggezonden door een klant die niet in het bezit is van een groothandelsvergunning of door apotheken die gemachtigd zijn om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek, mogen altijd weer aan de verkoopbare voorraad worden toegevoegd, indien ze binnen een aanvaardbare termijn zijn teruggezonden, bijvoorbeeld tien dagen;
   iii) de klant heeft aangetoond dat de geneesmiddelen zijn vervoerd, opgeslagen en gehanteerd volgens hun specifieke opslagvereisten;
   iv) ze zijn onderzocht en beoordeeld door een voldoende opgeleide en bekwame persoon die daartoe bevoegd is;
   v) de distributeur beschikt over redelijk bewijs dat het product aan die klant is geleverd (via kopieën van de originele leveringsbon of door te refereren aan factuurnummers enz.) en het partijnummer voor producten waarop veiligheidskenmerken zijn aangebracht, is gekend, en dat er geen reden is om aan te nemen dat het product vervalst is.
   Bovendien mogen producten die tijdens de opslag specifieke temperatuuromstandigheden vereisen, zoals een lage temperatuur, alleen weer aan de verkoopbare voorraad worden toegevoegd als er bewijsstukken zijn dat het product de gehele periode onder de toegestane opslagomstandigheden is opgeslagen. Bij afwijkingen moet een risicobeoordeling worden uitgevoerd op basis waarvan de integriteit van het product kan worden aangetoond. Het bewijs moet het volgende bestrijken :
   i) levering aan de klant;
   ii) onderzoek van het product;
   iii) openen van de verzendverpakking;
   iv) terugkeer van het product in de verpakking;
   v) ophaling en terugzending naar de distributeur;
   vi) terugkeer naar de koelkast op de distributielocatie.
   De weer aan de verkoopbare voorraad toegevoegde producten moeten daarin een zodanige plaats innemen dat het FEFO-systeem (first expired, first out) doelmatig functioneert.
   Gestolen producten die zijn teruggevonden mogen niet weer aan de verkoopbare voorraad worden toegevoegd en aan klanten worden verkocht.
   6.4. Vervalste geneesmiddelen
   Groothandelaars moeten het FAGG en de houder van de vergunning voor het in de handel brengen onmiddellijk informeren over geneesmiddelen die zij identificeren als zijnde vervalste geneesmiddelen of waarvan zij vermoeden dat het vervalste geneesmiddelen zijn. Hiertoe moet een procedure worden opgezet. Dit moet samen met alle originele details worden geregistreerd en onderzocht.
   Vervalste geneesmiddelen die in de distributieketen worden aangetroffen, moeten onmiddellijk fysiek van alle andere geneesmiddelen worden afgezonderd en opgeslagen in een daarvoor bestemde ruimte. Alle relevante activiteiten met betrekking tot deze producten moeten worden gedocumenteerd en de documentatie hieromtrent moet worden bijgehouden.
   6.5. Terugroepingen van geneesmiddelen
   De doeltreffendheid van de regelingen voor de terugroeping van producten moet regelmatig worden geëvalueerd (minstens eenmaal per jaar).
   Terugroepacties moeten onmiddellijk en te allen tijde op gang kunnen worden gebracht.
   De instructies van een terugroepingsbericht dat, indien vereist, door het FAGG moet worden goedgekeurd, moeten door de distributeur worden opgevolgd.
   Terugroepacties moeten worden geregistreerd wanneer deze worden uitgevoerd. De documentatie moet direct beschikbaar zijn voor het FAGG.
   De documentatie inzake distributie moet direct toegankelijk zijn voor de verantwoordelijke(n) van de terugroeping en moet voldoende informatie bevatten over distributeurs en klanten waaraan rechtstreeks is geleverd (met vermelding van adressen, telefoon- en/of faxnummers tijdens en na de werkuren, nummer van de fabricagepartij op zijn minst voor geneesmiddelen waarop de veiligheidskenmerken zijn aangebracht overeenkomstig de wetgeving, en geleverde hoeveelheden), alsmede over de ontvangers van uitgevoerde producten en geneesmiddelenmonsters.
   De voortgang van de terugroepactie moet worden geregistreerd met het oog op het eindverslag.
   HOOFDSTUK 7. - Uitbestede activiteiten 7.1. Uitgangspunt
   Alle uitbestede activiteiten die onder de GDP-richtsnoeren vallen, moeten correct worden gedefinieerd, overeengekomen en gecontroleerd teneinde misverstanden te voorkomen die de integriteit van het product in het gedrang kunnen brengen. De opdrachtgever en de opdrachtnemer moeten een schriftelijke overeenkomst sluiten waarin de taken van elke partij duidelijk worden vastgesteld.
   7.2. Opdrachtgever
   De opdrachtgever is verantwoordelijk voor de uitbestede activiteiten.
   De opdrachtgever is verantwoordelijk voor het beoordelen van de bekwaamheid van de opdrachtnemer om de vereiste werkzaamheden uit te voeren. Tevens moet hij door middel van de overeenkomst en audits waarborgen dat de GDP-richtsnoeren worden nageleefd. Een audit van de opdrachtnemer moet worden uitgevoerd voordat de uitbestede activiteiten worden aangevat en telkens wanneer deze worden gewijzigd. Afhankelijk van de aard van de uitbestede activiteiten moet op basis van de risico's worden vastgesteld hoe vaak een audit plaatsvindt. Audits zijn te allen tijde toegelaten.
   De opdrachtgever moet de opdrachtnemer alle nodige informatie verstrekken om de uitbestede activiteiten in overeenstemming met de specifieke productvereisten en eventuele andere vereisten uit te voeren.
   7.3. Opdrachtnemer
   De opdrachtnemer moet over voldoende bedrijfsruimten, uitrusting, procedures, kennis, ervaring en bekwaam personeel beschikken om de door de opdrachtgever bestelde werkzaamheden uit te voeren.
   De opdrachtnemer mag geen van de hem in het kader van de overeenkomst toevertrouwde werkzaamheden overdragen aan een derde zonder voorafgaande evaluatie en goedkeuring van de regelingen door de opdrachtgever en een audit van de derde door de opdrachtgever of de opdrachtnemer. Regelingen die tussen de opdrachtnemer en een derde tot stand zijn gekomen, moeten garanderen dat de informatie in verband met de groothandel op dezelfde wijze ter beschikking wordt gesteld als tussen de oorspronkelijke opdrachtgever en opdrachtnemer.
   De opdrachtnemer moet zich onthouden van elke activiteit die een negatieve invloed kan hebben op de kwaliteit van de producten die voor de opdrachtgever worden behandeld.
   De opdrachtnemer moet in overeenstemming met de voorschriften van de overeenkomst alle informatie die de kwaliteit van de producten kan beïnvloeden doorgeven aan de opdrachtgever.
   HOOFDSTUK 8. - Zelfinspecties 8.1. Uitgangspunt
   Zelfinspecties moeten worden uitgevoerd teneinde de implementatie en naleving van de GDP-beginselen te controleren en de nodige corrigerende maatregelen voor te stellen.
   8.2. Zelfinspecties
   Er moet binnen een vastgesteld tijdschema een zelfinspectieprogramma worden geïmplementeerd dat alle GDP-aspecten en de naleving van de voorschriften, richtsnoeren en procedures bestrijkt. Zelfinspecties kunnen worden ingedeeld in een aantal afzonderlijke zelfinspecties van beperkte omvang.
   Zelfinspecties moeten onpartijdig en gedetailleerd worden uitgevoerd door aangewezen bevoegd personeel van het bedrijf. Audits door onafhankelijke externe deskundigen kunnen eveneens nuttig zijn, maar mogen niet ter vervanging van zelfinspecties worden aangewend.
   Alle zelfinspecties moeten worden geregistreerd. De verslagen moeten alle waarnemingen bevatten die tijdens de inspectie zijn gedaan. Er moet een kopie van het verslag worden overgelegd aan de bedrijfsdirectie en andere relevante personen. Indien onregelmatigheden en/of tekortkomingen worden geconstateerd, moet hun oorzaak worden bepaald en moeten de corrigerende en preventieve maatregelen (CAPA) worden gedocumenteerd en opgevolgd.
   HOOFDSTUK 9. - Vervoer 9.1. Uitgangspunt
   Het is de verantwoordelijkheid van de leverende groothandelaar om geneesmiddelen te beschermen tegen breuk, vervalsing en diefstal, en om ervoor te zorgen dat de temperatuur tijdens het vervoer binnen de aanvaardbare grenzen wordt gehouden.
   Ongeacht de vervoerswijze moet het mogelijk zijn aan te tonen dat de geneesmiddelen niet zijn blootgesteld aan omstandigheden die hun kwaliteit en integriteit in het gedrang kunnen brengen. Bij de planning van het vervoer moet een risicogerichte aanpak worden toegepast.
   9.2. Vervoer
   De vereiste opslagomstandigheden voor geneesmiddelen moeten tijdens het vervoer binnen de vastgestelde grenswaarden worden gehouden zoals die zijn beschreven door de fabrikanten of op de buitenverpakking.
   Indien zich tijdens het vervoer afwijkingen zoals temperatuurschommelingen of productschade voordoen, moet dit aan de distributeur en ontvanger van de getroffen geneesmiddelen worden gemeld. Er moet tevens in een procedure worden voorzien om temperatuurschommelingen te onderzoeken en op te lossen.
   Het is de verantwoordelijkheid van de groothandelaar om ervoor te zorgen dat voertuigen en uitrusting die worden gebruikt om geneesmiddelen te distribueren, op te slaan of te hanteren, geschikt zijn voor hun gebruik en naar behoren zijn uitgerust om te voorkomen dat de producten worden blootgesteld aan omstandigheden die hun kwaliteit en verpakkingsintegriteit in het gedrang kunnen brengen.
   Er moeten schriftelijke procedures beschikbaar zijn voor de bediening en het onderhoud van alle voertuigen en uitrusting die betrokken zijn bij het distributieproces, waaronder schoonmaak- en voorzorgsmaatregelen.
   De leveringsroutes moeten aan een risicobeoordeling worden onderworpen om te bepalen waar een temperatuurregeling vereist is. Apparatuur die wordt gebruikt om tijdens het vervoer de temperatuur in voertuigen en/of recipiënten te controleren, moeten op gezette tijden minstens eenmaal per jaar worden onderhouden en gekalibreerd.
   Bij de hantering van geneesmiddelen moet, indien mogelijk, gebruik worden gemaakt van speciaal ingerichte voertuigen en uitrusting. Indien voertuigen en uitrusting zonder speciale inrichtingen worden gebruikt, moet in procedures zijn voorzien om te waarborgen dat de kwaliteit van de geneesmiddelen niet in het gedrang zal komen.
   Leveringen moeten worden gedaan op het adres dat op de leveringsbon vermeld staat en worden afgegeven in de bedrijfsruimten van de ontvanger. Geneesmiddelen mogen niet in andere bedrijfsruimten worden afgegeven.
   Voor noodleveringen buiten de normale werkuren moeten personen worden aangewezen en schriftelijke procedures beschikbaar zijn.
   Indien een derde het vervoer op zich neemt, moet de gesloten overeenkomst de vereisten van hoofdstuk 7 bevatten. Aanbieders van vervoer moeten door de groothandelaar bewust worden gemaakt van de relevante vervoersomstandigheden die van toepassing zijn op de zending. Indien de vervoersroute uitlading, overlading of doorvoeropslag in een doorvoerpunt behelst, moet bijzondere aandacht worden besteed aan de controle van de temperatuur, de reinheid en de veiligheid van de tijdelijke opslagfaciliteiten.
   In afwachting van de volgende fase in de vervoersroute moeten maatregelen worden getroffen om de duur van de tijdelijke opslag te minimaliseren.
   9.3. Recipiënten, verpakking en etikettering
   Geneesmiddelen moeten worden vervoerd in recipiënten die geen nadelig effect hebben op de kwaliteit van de producten en die afdoende bescherming bieden tegen externe invloeden, waaronder contaminatie.
   De keuze van een recipiënt en verpakking moet gebaseerd zijn op de vereisten van de geneesmiddelen ten aanzien van opslag en vervoer; de vereiste ruimte voor de hoeveelheid geneesmiddelen; de verwachte maximale buitentemperatuur; de geraamde maximumduur van het vervoer, met inbegrip van doorvoeropslag bij de douane; de kwalificatiestatus van de verpakking en de validatiestatus van de vervoerrecipiënten.
   Op de recipiënten moeten etiketten worden aangebracht met voldoende informatie over de hanterings- en opslagvereisten en de voorzorgsmaatregelen om ervoor te zorgen dat de producten te allen tijde correct worden gehanteerd en beveiligd. De recipiënten moeten het mogelijk maken de inhoud van de recipiënten en de oorsprong te identificeren.
   9.4. Producten waarvoor speciale omstandigheden vereist zijn
   Wat betreft leveringen met geneesmiddelen waarvoor speciale omstandigheden vereist zijn, zoals verdovende middelen of psychotrope stoffen, moet de groothandelaar in overeenstemming met de door het FAGG vastgestelde voorschriften een veilige distributieketen voor deze producten handhaven. Er moeten aanvullende controlesystemen beschikbaar zijn voor de levering van deze producten. Tevens moet er een protocol zijn om eventuele diefstallen aan te pakken.
   Geneesmiddelen die zeer actieve en radioactieve materialen bevatten, moeten worden vervoerd in veilige en speciaal ingerichte recipiënten en voertuigen. De desbetreffende veiligheidsmaatregelen moeten in overeenstemming zijn met de internationale overeenkomsten en de nationale wetgeving.
   Voor temperatuurgevoelige producten moet geschikte uitrusting (bijv. thermische verpakking en recipiënten of voertuigen met temperatuurregeling) worden gebruikt om te waarborgen dat de correcte vervoersomstandigheden worden gehandhaafd tussen de fabrikant, de groothandelaar en de klant.
   Indien voertuigen met temperatuurregeling worden ingezet, moet de tijdens het vervoer gebruikte temperatuurcontroleapparatuur op gezette tijden worden onderhouden en gekalibreerd. De temperatuur moet onder representatieve omstandigheden in kaart worden gebracht en daarbij moet rekening worden gehouden met de seizoenschommelingen.
   Op verzoek moet aan de klanten informatie worden verstrekt ter staving dat de producten onder de correcte temperatuuromstandigheden zijn opgeslagen.
   Indien in geïsoleerde dozen koelelementen worden gebruikt, moeten deze zo worden geplaatst dat het geneesmiddel niet direct met het koelelement in aanraking komt. Het personeel moet worden opgeleid over de procedures voor het samenstellen van de geïsoleerde dozen (seizoensgebonden samenstelling) en over het hergebruik van koelelementen.
   Er moet in een systeem worden voorzien voor de controle van het hergebruik van koelelementen zodat gewaarborgd is dat onvoldoende gekoelde elementen niet foutief worden gebruikt. De fysieke scheiding tussen bevroren en gekoelde koelelementen moet voldoende groot zijn.
   Het proces voor de levering van gevoelige producten en de controle van seizoensgebonden temperatuurschommelingen moeten in een schriftelijke procedure worden beschreven.
   HOOFDSTUK 10. - Specifieke bepalingen voor bemiddelaars 10.1. Uitgangspunt
   Een bemiddelaar is een persoon die betrokken is bij activiteiten in verband met de verkoop of aankoop van geneesmiddelen, uitgezonderd groothandel, waarbij geen sprake is van fysieke omgang met de geneesmiddelen en die bestaat in het onafhankelijk namens een andere natuurlijke of rechtspersoon onderhandelen.
   Bemiddelaars zijn onderworpen aan een registratieplicht. Zij moeten een permanent adres en contactgegevens hebben in de lidstaat waar zij geregistreerd zijn. Zij moeten het FAGG onverwijld in kennis stellen van elke wijziging in deze gegevens.
   Per definitie is vastgesteld dat bemiddelaars geen geneesmiddelen aanschaffen, leveren of houden. Daarom zijn de vereisten in verband met bedrijfsruimten, installaties en uitrusting, als bedoeld in dit besluit, niet van toepassing. Alle andere regels in de wet op de geneesmiddelen en dit besluit die voor groothandelaars gelden, zijn echter wel van toepassing op bemiddelaars.
   10.2. Kwaliteitssysteem
   Het kwaliteitssysteem van een bemiddelaar moet schriftelijk zijn vastgesteld en goedgekeurd, en regelmatig worden bijgewerkt. Het moet de verantwoordelijkheden, processen en het risicobeheer in verband met hun activiteiten vaststellen.
   Het kwaliteitssysteem moet over een urgentieplan beschikken waardoor wordt gewaarborgd dat geneesmiddelen daadwerkelijk uit de handel worden genomen op last van de fabrikant of het FAGG of in samenwerking met de fabrikant van het betrokken geneesmiddel of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van dat geneesmiddel. Het FAGG moet onmiddellijk in kennis worden gesteld van vermoedelijk vervalste geneesmiddelen die in de distributieketen worden aangeboden.
   10.3. Personeel
   Ieder lid van het personeel dat betrokken is bij de bemiddelingsactiviteiten moet een opleiding krijgen over de geldende EU- en nationale wetgeving en over de kwesties inzake vervalste geneesmiddelen.
   10.4. Documentatie
   De algemene bepalingen inzake documentatie uit hoofdstuk 4 zijn van toepassing.
   Bovendien moet minstens worden voorzien in de volgende procedures en instructies, samen met de desbetreffende documentatie over de uitvoering ervan :
   i) procedure voor de behandeling van klachten;
   ii) procedure voor het informeren van het FAGG en houders van vergunningen voor het in de handel brengen over vermoedelijk vervalste geneesmiddelen;
   iii) procedure ter ondersteuning van terugroepingen;
   iv) procedure waarmee wordt gewaarborgd dat er voor de verhandelde geneesmiddelen een vergunning voor het in de handel brengen bestaat;
   v) procedure om te controleren of hun leverende groothandelaars houder zijn van een groothandelsvergunning, of hun leverende fabrikanten of importeurs houder zijn van een fabricagevergunning en of hun klanten een vergunning hebben om geneesmiddelen af te leveren in België of een andere betrokken Lidstaat;
   vi) er moet documentatie worden bewaard die in de vorm van aankoop-/verkoopfacturen, dan wel in gecomputeriseerde vorm of in enige andere vorm wordt bijgehouden voor elke transactie met betrekking tot de bemiddeling van geneesmiddelen. Deze documentatie moet minstens volgende informatie bevatten : datum; naam van het geneesmiddel; in het kader van bemiddeling verhandelde hoeveelheid; naam en adres van de leverancier en de klant; en nummer van de fabricagepartij, ten minste voor geneesmiddelen waarop de veiligheidskenmerken zijn aangebracht.
   De documentatie moet met het oog op inspectie minstens vijf jaar ter beschikking worden gehouden van het FAGG.
   Verklarende woordenlijst : Goede distributiepraktijken (GDP)
   GDP is het onderdeel van de kwaliteitsborging dat ervoor zorgt dat de kwaliteit van de geneesmiddelen wordt gehandhaafd doorheen alle fasen van de distributieketen, van de fabricageplaats tot de personen gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek.
   Regeling uitvoer :
   De regeling uitvoer maakt het mogelijk dat communautaire goederen het douanegebied van de Unie verlaten. Voor de toepassing van deze richtsnoeren wordt de levering van geneesmiddelen van een EU-lidstaat aan een staat die partij is bij de Overeenkomst betreffende de Europese Economische Ruimte niet beschouwd als uitvoer.
   Vervalst geneesmiddel :
   Een geneesmiddel zoals bedoeld in artikel 1, § 1, 1bis) van de wet op de geneesmiddelen.
   Vrije zones en vrije entrepots :
   Vrije zones en vrije entrepots zijn delen van het douanegebied van de Gemeenschap of zich in dit gebied bevindende ruimten die van de rest van dit gebied zijn afgescheiden en waarin :
   a) niet-communautaire goederen voor de toepassing van de rechten bij invoer en de handelspolitieke maatregelen bij invoer worden geacht zich niet op het douanegebied van de Gemeenschap te bevinden, voor zover zij niet in het vrije verkeer zijn gebracht of onder een andere douaneregeling zijn geplaatst of worden ge- of verbruikt onder andere voorwaarden dan in de douanewetgeving vermeld;
   b) communautaire goederen die wegens plaatsing in een vrije zone of in een vrij entrepot in aanmerking komen voor maatregelen die in beginsel aan de uitvoer van goederen zijn verbonden indien specifieke communautaire wetgeving daarin voorziet.
   Houden :
   Opslaan van geneesmiddelen.
   Vervoer :
   Verplaatsen van geneesmiddelen tussen twee locaties zonder deze gedurende ongerechtvaardigde perioden op te slaan.
   Aanschaf :
   Verkrijgen, verwerven, inkopen of kopen van geneesmiddelen van fabrikanten, invoerders of andere groothandelaars.
   Kwalificatie :
   Handeling om te bewijzen dat uitrusting correct functioneert en daadwerkelijk tot de verwachte resultaten leidt. De betekenis van het woord validatie wordt soms uitgebreid zodat tevens het concept van kwalificatie is opgenomen. (Gedefinieerd in EudraLex, deel 4, Glossary to the GMP Guidelines).
   Levering :
   Alle activiteiten in verband met verstrekking, verkoop en donatie van geneesmiddelen aan groothandelaars of personen die gemachtigd zijn om geneesmiddelen aan het publiek af te leveren.
   Kwaliteitsrisicobeheer :
   Een systematisch proces voor de beoordeling, controle, communicatie en herziening van risico's voor de kwaliteit van het geneesmiddel door de levenscyclus van het product heen.
   Kwaliteitssysteem :
   De som van alle aspecten van een systeem dat een kwaliteitsbeleid ten uitvoer legt en ervoor zorgt dat kwaliteitsdoelstellingen worden behaald. (Internationale Conferentie voor harmonisatie van de technische voorschriften voor de registratie van geneesmiddelen voor menselijk gebruik, Q9).
   Validatie :
   Handeling om te bewijzen dat een procedure, proces, uitrusting, materiaal, activiteit of systeem daadwerkelijk tot de verwachte resultaten leidt (zie ook Kwalificatie). (Gedefinieerd in EudraLex, deel 4, Glossary to the GMP Guidelines).]1
  ----------
  (1)<KB 2013-09-19/05, art. 17, 006; Inwerkingtreding : 06-10-2013>

  Art. N6. Bijlage VI. - ARTSENVERKLARING.
  Bestemd voor de apotheker voor de uitzonderlijke aflevering van een geneesmiddel waarvoor geen vergunning voor het in België in de handel brengen is verleend.
  Ondergetekende :
  ..................... naam en voornaam van de arts
  .....................
  arts te :
  ...................
  adres :
  .....................
  tel./fax. :
  ...................
  RIZIV n° :
  ...................
  Verklaart hierbij
  1) dat zijn/haar patiënt(e), (naam en voornaam) ....., ....................... niet adequaat kan worden behandeld met op dit ogenblik in België beschikbare geneesmiddelen en dat voor de behandeling van zijn / haar patiënt(e) het geneesmiddel......................... (de benaming, de farmaceutische vorm en de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van de actieve substanties vermelden) noodzakelijk is, voor een periode van...................... (maximaal één jaar) met een posologie van....................
  2) dat hij/zij zich ervan bewust is dat voor het bovenvermeld geneesmiddel geen vergunning voor het in België in de handel brengen is verleend en dat het geneesmiddel derhalve niet is getoetst aan criteria betreffende kwaliteit, werkzaamheid en onschadelijkheid, zoals die in de Belgische wetgeving zijn bepaald, en dat hij/zij zijn/haar patiënt(e) of diens vertegenwoordiger daarop nadrukkelijk heeft gewezen.
  3) dat hij/zij alle hem/haar bekend geworden vermoedelijke bijwerkingen die ontstaan tijdens de behandeling en waarbij het vermoeden bestaat dat het betrokken geneesmiddel daarvan de oorzaak is, onmiddellijk zal melden aan het Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking (BCGH), opgericht bij het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG), zonder de naam van de betrokken patiënt te vermelden, zodat zijn privé-leven beschermd blijft.
  Datum ......
  Handtekening van de arts, ......
  

  Art. N7.[1 Bijlage VII - Afnemers waarvoor toepassing gemaakt wordt van artikel 22, e) juncto 23 van de Gedelegeerde Verordening 2016/161/EU
   Onverminderd de bepalingen van de wet en van het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik, wordt voor de volgende afnemers toepassing gemaakt van artikel 22, e) en 23 van de Gedelegeerde Verordening 2016/161/EU:
   1. de personen, anderen dan apothekers, die gemachtigd zijn om vaccins af te leveren aan het publiek, in het kader van de preventieve geneeskunde;
   2. het Ministerie van Defensie;
   3. rederijen, in zoverre het gaat om de bevoorrading van medisch urgentiepersoneel aan boord van schepen.]1
  ----------
  (1)<Ingevoegd bij KB 2019-02-03/02, art. 9, 013; Inwerkingtreding : 09-02-2019>
  
  

Handtekening Tekst Inhoudstafel Begin
   Gegeven te Brussel, 14 december 2006.
ALBERT
Van Koningswege :
De Minister van Volksgezondheid,
R. DEMOTTE

Wijziging(en) Tekst Inhoudstafel Begin
originele versie
  • KONINKLIJK BESLUIT VAN 03-02-2019 GEPUBL. OP 08-02-2019
    (GEWIJZIGDE ART. : 271; N7)
  • originele versie
  • KONINKLIJK BESLUIT VAN 06-12-2018 GEPUBL. OP 15-01-2019
    (GEWIJZIGDE ART. : 252; 255; 257; 258/1)
  • originele versie
  • KONINKLIJK BESLUIT VAN 27-06-2018 GEPUBL. OP 20-07-2018
    (GEWIJZIGDE ART. : N4; N4bis; 142 ; 202; 208; 209; 210/1; 238; N4TER)
  • originele versie
  • KONINKLIJK BESLUIT VAN 28-03-2018 GEPUBL. OP 03-04-2018
    (GEWIJZIGDE ART. : 209; 214; 215; 251)
  • originele versie
  • KONINKLIJK BESLUIT VAN 25-11-2015 GEPUBL. OP 02-12-2015
    (GEWIJZIGD ART. : 249)
  • originele versie
  • KONINKLIJK BESLUIT VAN 17-07-2014 GEPUBL. OP 23-07-2014
    (GEWIJZIGD ART. : N4quater)
  • originele versie
  • KONINKLIJK BESLUIT VAN 25-04-2014 GEPUBL. OP 12-06-2014
    (GEWIJZIGD ART. : 263/1)
  • originele versie
  • KONINKLIJK BESLUIT VAN 19-09-2013 GEPUBL. OP 26-09-2013
    (GEWIJZIGDE ART. : 271; N5)
  • originele versie
  • KONINKLIJK BESLUIT VAN 28-05-2013 GEPUBL. OP 10-06-2013
    (GEWIJZIGDE ART. : 189; 191; 194; 195; 213; 260; N3)
  • originele versie
  • KONINKLIJK BESLUIT VAN 16-03-2010 GEPUBL. OP 01-04-2010
    (GEWIJZIGDE ART. : 149; 161; 163; 168; 169; 170; 195; 234; 250; 255; N1)
  • originele versie
  • KONINKLIJK BESLUIT VAN 10-09-2009 GEPUBL. OP 15-09-2009
    (GEWIJZIGDE ART. : 142; 168; 169; N2)
  • originele versie
  • KONINKLIJK BESLUIT VAN 28-06-2009 GEPUBL. OP 14-07-2009
    (GEWIJZIGD ART. : 275)

  • Begin Eerste woord Laatste woord Wijziging(en)
    Inhoudstafel 7 uitvoeringbesluiten 12 gearchiveerde versies
    Franstalige versie