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http://www.ejustice.just.fgov.be/eli/arrete/2006/12/14/2006A23298/justel

Titre
14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes.
(NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31)
(NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13, art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée)
(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 08-02-2019)

Source : SANTE PUBLIQUE, SECURITE DE LA CHAINE ALIMENTAIRE ET ENVIRONNEMENT
Publication : 22-12-2006 numéro :   2006A23298 page : 74014   IMAGE
Dossier numéro : 2006-12-14/63
Entrée en vigueur : 01-01-2007

Table des matières Texte Début
PARTIE II. - MEDICAMENTS A USAGE VETERINAIRE.
TITRE Ier. - Dispositions générales.
CHAPITRE Ier. - Champ d'application.
Art. 141
CHAPITRE II. - Définitions.
Art. 142
CHAPITRE III. - Dispositions administratives.
Art. 143
TITRE II. - Mise sur le marché.
CHAPITRE Ier. - Autorisation de mise sur le marché.
Art. 144-148
CHAPITRE II. - Procédure relative à l'autorisation de mise sur le marché.
Section 1re. - Procédure de validation.
Art. 149-150
Section 2. - Dispositions communes pour la procédure d'obtention d'une autorisation de mise sur le marché.
Art. 151-158
CHAPITRE III. - Procédure de reconnaissance mutuelle et procédure décentralisée.
Art. 159
Section 1re. - Procédure décentralisée.
Art. 160-161
Section 2. - Procédure de reconnaissance mutuelle.
Art. 162-163
Section 3. - Dispositions communes et procédure d'arbitrage européenne.
Art. 164-167
CHAPITRE IV. - Modifications de l'autorisation de mise sur le marché.
Art. 168-171
CHAPITRE V. - Renouvellement quinquennal.
Art. 172
CHAPITRE VI. - Dispositions particulières applicables aux médicaments homéopathiques.
Art. 173-178
TITRE III. - Etiquetage et notice.
CHAPITRE Ier. - Emballage extérieur et conditionnement primaire.
Art. 179-181
CHAPITRE II. - Notice.
Art. 182
CHAPITRE III. - Dispositions particulières.
Art. 183-187
TITRE IV. - Classification des médicaments.
Art. 188
TITRE IVbis. - [1 AMM accompagnées des conditions particulières]1
Art. 189-190
TITRE V. - Pharmacovigilance.
Art. 191-200
TITRE VI. - Fabrication et importation.
CHAPITRE Ier. - Autorisation de fabrication, d'importation et d'exportation.
Art. 201-210, 210/1
CHAPITRE II. - La personne qualifiée.
Art. 211-213
CHAPITRE III. - Dispositions particulières.
Art. 214-216
TITRE VII. - Distribution en gros des médicaments.
CHAPITRE Ier. - Autorisation de distribution en gros.
Art. 217-225
CHAPITRE II. - Obligations de service public.
Art. 226-228
TITRE VIII. - Dispositions d'exception.
Art. 229-236
TITRE IX. - Surveillance et sanctions.
Art. 237-246
TITRE X. - Structure et fonctionnement administratifs.
CHAPITRE Ier. - Structure administrative.
Art. 247-257
CHAPITRE II. - Fonctionnement administratif.
Art. 258, 258/1, 259-262
PARTIE III. - DISPOSITIONS ET FINALES.
Dispositions finales.
Art. 263, 263/1, 264
Dispositions transitoires.
Art. 265-285
ANNEXES.
Art. N1-N4
Art. N4 DROIT FUTUR
Art. N4bis DROIT FUTUR
Art. N4ter, N4quater, N5-N7

Texte Table des matières Début
PARTIE II. - MEDICAMENTS A USAGE VETERINAIRE.

  TITRE Ier. - Dispositions générales.

  CHAPITRE Ier. - Champ d'application.

  Article 141. § 1er. La présente Partie s'applique aux médicaments à usage vétérinaire, ci-après dénommés " médicaments " pour l'application de la présente Partie, destinés à être mis sur le marché et préparés industriellement ou fabriqués selon une méthode dans laquelle intervient un processus industriel.
  § 2. Sans préjudice du § 1er du présent article et de l'article 6quater, § 3, 4°), de la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments, ci-après dénommée la " loi sur les médicaments ", les dispositions du titre VI de la Présente Partie s'appliquent aux médicaments exclusivement destinés à l'exportation et aux produits intermédiaires.
  § 3. Le Titre II de la présente Partie ne s'applique pas aux médicaments visés à l'article 6quater, §§ 2 et 3, de la loi sur les médicaments.

  CHAPITRE II. - Définitions.

  Art. 142.Outre les définitions visées dans la loi sur les médicaments, aux fins du présent arrêté, on entend par :
  1) Autorisation de mise sur le marché ou AMM :
  le document officiel émis par le Ministre ou par son délégué, ou par la Commission européenne, qui permet de mettre un médicament sur le marché après l'évaluation de sa sécurité, de son efficacité et de sa qualité, telle que visée à l'article 6, § 1er, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, et conforme aux dispositions du Titre II de la présente Partie;
  2) Enregistrement :
  le document officiel, émis par le Ministre ou par son délégué, après une procédure d'enregistrement simplifiée à laquelle sont soumis les médicaments homéopathiques, telle que visée à l'article 6, § 1er, alinéa 5, de la loi sur les médicaments, et conforme aux dispositions du Titre II, Chapitre VI de la présente Partie;
  3) Médicament immunologique :
  un médicament administré aux animaux en vue de provoquer une immunité active ou passive ou de diagnostiquer l'état d'immunité;
  4) Rapports périodiques actualisés de sécurité :
  les rapports périodiques contenant les informations enregistrées conformément à l'article 197 du Titre V de la présente Partie;
  5) Etudes de sécurité post autorisation :
  une étude pharmaco-épidémiologique ou un essai clinique effectués conformément aux termes de l'AMM, dans le but d'identifier ou d'étudier un risque de sécurité relatif à un médicament autorisé;
  6) Médicaments non destinés à être fournis directement au responsable des animaux :
  tout médicament visé à l'article 6septies, alinéa 7, de la loi sur les médicaments, qui ne peut être fourni dans son emballage original ou sous sa forme originale à un responsable des animaux à cause de sa nature ou de sa taille. Cela comprend entre autres les médicaments préfabriqués, c'est-à-dire tout médicament préparé à l'avance destiné à être fourni en plus petites quantités, ainsi que les médicaments visés à l'article 12 de la loi du 28 août 1991 sur l'exercice de la médecine vétérinaire;
  7) Agence fédérale des Médicaments et des Produits de Santé ou AFMPS :
  l'organisme d'intérêt public visé dans la loi du 20 juillet 2006 portant création de l'Agence fédérale des Médicaments et des Produits de Santé compétent pour l'application du présent arrêté;
  8) Groupe de coordination :
  le groupe institué en vertu de l'article 31 de la Directive 2001/82/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires en vue d'examiner toute question relative à l'octroi d'une AMM pour un médicament dans deux Etats membres ou plus, selon la procédure de reconnaissance mutuelle ou la procédure décentralisée visées à l'article 6, § 1er, alinéa 8, de la loi sur les médicaments et au Chapitre III, Titre II de la présente Partie. L'Agence européenne assure le secrétariat du groupe de coordination;
  9) Modification des termes d'une AMM :
  une modification, telle que visée à l'article 6, § 1quater, alinéa 6, de la loi sur les médicaments, du contenu des documents visés à l'article 146 du Titre II de la présente Partie, et à l'article 175 du Titre II de la présente Partie si celui-ci est d'application;
  10) Modification d'importance mineure de type IA ou IB :
  une modification figurant à l'Annexe Ire du [1 Règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires]1, qui remplit les conditions qui y sont établies et qui est également applicable aux AMM qui n'ont pas été octroyées selon la procédure de reconnaissance mutuelle ou la procédure décentralisée;
  11) Modification d'importance majeure de type II :
  une modification qui ne peut être considérée comme une modification d'importance mineure ou comme une extension de l'AMM, figurant à l'annexe II du [1 Règlement (CE) n° 1234/2008]1 susmentionné et qui est également applicable aux AMM qui n'ont pas été octroyées selon la procédure de reconnaissance mutuelle ou la procédure décentralisée;
  12) Risque potentiel grave pour la santé humaine ou animale ou pour l'environnement :
  le risque décrit dans les lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible;
  13) Comité pour les médicaments à usage vétérinaire, dénommé ci-après CVMP :
  le Comité européen concerné visé à l'article 6, § 1er, alinéa 9, de la loi sur les médicaments, institué au sein de l'Agence européenne et prévu à l'article 56, § 1er, b), du Règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments;
  14) Comité permanent :
  le Comité institué par l'article 88 de la Directive 2001/82/CE susmentionnée;
  15) Rapport public d'évaluation :
  le rapport d'évaluation visé à l'article 6, § 1erquinquies, alinéa 2, de la loi sur les médicaments, après suppression de toute information présentant un caractère de confidentialité commerciale;
  [2 16) bonnes pratiques de fabrication des médicaments :
   l'élément d'assurance de la qualité qui garantit que les médicaments sont fabriqués, importés et contrôlés de façon cohérente selon les normes de qualité adaptées à l'usage auquel ils sont destinés;
   17) système de qualité pharmaceutique :
   la somme totale des mesures d'organisation prises afin de garantir que les médicaments sont de la qualité requise pour l'usage auquel ils sont destinés.]2
  ----------
  (1)<AR 2009-09-10/01, art. 4, 003; En vigueur : 01-01-2010>
  (2)<AR 2018-06-27/13, art. 11, 011; En vigueur : 30-07-2018>

  CHAPITRE III. - Dispositions administratives.

  Art. 143. Pour l'application du présent arrêté, l'administrateur général de l'AFMPS est désigné comme le délégué du Ministre tel que visé aux articles 6, 6bis, 6ter, 6quater, § 2, 3°), 6°) et 7°), 6septies, 7, § 2, 8, 8bis, 12bis, 12ter, 12sexies et 19ter de la loi sur les médicaments. Le Ministre peut également désigner comme délégué d'autres membres du personnel de l'AFMPS, tout en indiquant la limite des compétences qui leur sont déléguées.

  TITRE II. - Mise sur le marché.

  CHAPITRE Ier. - Autorisation de mise sur le marché.

  Art. 144. Aucun médicament ne peut être mis sur le marché sans qu'une AMM n'ait été octroyée conformément à l'article 6 ou 6bis de la loi sur les médicaments.
  Excepté dans les cas ou une AMM est octroyée par la Commission européenne, et sous réserve de l'application de la procédure prévue à l'article 6, § 1er, alinéa 9, de la loi sur les médicaments, le Ministre ou son délégué prend sa décision, après avis de la Commission concernée visée à l'article 247 ou à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la présente Partie.
  Lorsqu'un médicament a obtenu une première AMM conformément à l'alinéa 1er, toute espèce, dosage, forme pharmaceutique, voie d'administration et présentation supplémentaires, ainsi que toute modification et extension, doivent également obtenir une AMM conformément à l'alinéa 1er ou être autorisés conformément au Chapitre IV du présent Titre de la présente Partie sur base de l'AMM initiale. Toutes ces AMM sont considérées comme faisant partie de la même autorisation, notamment aux fins de l'application de l'article 6bis, § 6, de la loi sur les médicaments.
  Pour l'application de l'article 6bis, § 6, alinéa 4, les espèces cibles sont les poissons et les abeilles.

  Art. 145. § 1er. Un médicament visé dans la présente Partie ne peut pas faire l'objet d'une AMM en vue d'une administration à une ou plusieurs espèces productrices de denrées alimentaires, sauf si les substances pharmacologiquement actives que ce médicament contient figurent à l'annexe Ire, II ou III du Règlement (CEE) n° 2377/90 du Conseil du 26 juin 1990 établissant une procédure communautaire pour la fixation de limites maximales de résidus de médicaments vétérinaires dans les aliments d'origine animale.
  § 2. Par dérogation au § 1er, un médicament contenant des substances pharmacologiquement actives ne figurant pas à l'annexe Ire, II, III du Règlement (CEE) n° 2377/90 susmentionné peut être autorisé pour les animaux particuliers appartenant à la famille des équidés qui ont été déclarés, conformément à l'arrêté royal du 16 juin 2005 relatif à l'identification et à l'encodage des chevaux dans une banque de données centrale ou conformément à la Décision 93/623/CEE de la Commission européenne établissant le document d'identification (passeport) accompagnant les équidés enregistrés et à la Décision 2000/68/CE de la Commission européenne du 22 décembre 1999 modifiant la Décision 93/623/CEE et établissant l'identification des équidés d'élevage et de rente, comme n'étant pas destinés à l'abattage pour la consommation humaine. Ces médicaments ne peuvent pas contenir de substances actives figurant à l'annexe IV du Règlement (CEE) n° 2377/90 susmentionné et ne peuvent pas être destinés à être administrés pour le traitement d'affections, telles que spécifiées dans le résumé des caractéristiques du produit approuvé, pour lesquelles un médicament est autorisé pour soigner les animaux de la famille des équidés.

  Art. 146. § 1er. En vue de l'octroi d'une AMM d'un médicament, pour lequel aucune demande n'a été introduite selon une procédure instituée par le Règlement (CE) n° 726/2004 susmentionné, une demande doit être introduite auprès de l'AFMPS. Le Ministre peut fixer la forme selon laquelle la demande doit être introduite.
  S'il apparaît, lors de la procédure visée aux articles 149 et 150 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie, que la demande concerne un médicament devant être autorisé par la Communauté européenne tel que visé dans l'annexe du Règlement (CE) n° 726/2004 susmentionné, la demande est déclarée irrecevable. Cette décision est notifiée au demandeur.
  § 2. Dans le cas de médicaments destinés à une ou plusieurs espèces animales productrices de denrées alimentaires et dont la ou les substances pharmacologiquement actives ne figurent pas encore, pour les espèces considérées, à l'annexe Ire, II ou III du Règlement (CEE) n° 2377/90 susmentionné, la demande d'AMM ne peut être introduite qu'après le dépôt d'une demande recevable pour l'établissement de limites maximales de résidus conformément audit Règlement. Le délai entre la demande recevable d'établissement de limites maximales de résidus et la demande d'AMM doit être d'au moins six mois.
  Toutefois, en ce qui concerne les médicaments visés à l'article 145, § 2, l'AMM peut être demandée en l'absence de demande recevable conformément au Règlement (CEE) n° 2377/90 susmentionné. La totalité de la documentation scientifique nécessaire pour démontrer la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament, comme le prévoit le § 3 du présent article, doit être fournie.
  § 3. Le dossier de demande d'AMM doit comprendre toutes les informations administratives et toute la documentation scientifique nécessaires pour démontrer la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament. A la demande doivent être joints les renseignements et les documents suivants, présentés sur les formulaires établis par l'AFMPS conformément à l'annexe II :
  1) les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du demandeur et, s'il ne s'agit pas de la même personne, du fabricant et des intervenants dans le processus de fabrication du produit fini, ainsi que l'indication des étapes de fabrication dans lesquelles ils interviennent et l'indication du lieu où elles se déroulent;
  2) le nom du médicament;
  3) la composition qualitative et quantitative de toutes les substances du médicament, comprenant la dénomination commune internationale (DCI) du médicament recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé lorsqu'elle existe, ou sa dénomination chimique;
  4) la description du mode de fabrication;
  5) les indications thérapeutiques, contre-indications et effets indésirables;
  6) les posologie pour les différentes espèces animales auxquelles le médicament est destiné, forme pharmaceutique, mode et voie d'administration et durée présumée de stabilité;
  7) les explications sur les mesures de précaution et de sécurité à prendre lors du stockage du médicament, de son administration aux animaux et de l'élimination des déchets, ainsi qu'une indication des risques potentiels que le médicament pourrait présenter pour l'environnement, la santé humaine et animale et les plantes;
  8) l'indication du temps d'attente pour les médicaments destinés aux espèces productrices de denrées alimentaires;
  9) la description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et par les intervenants dans le processus de fabrication;
  10) sans préjudice de l'application de l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments, les résultats des essais :
  - pharmaceutiques (physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques),
  - d'innocuité et d'études de résidus,
  - précliniques et cliniques,
  - évaluant les risques que le médicament pourrait présenter pour l'environnement. Cet impact est étudié et, au cas par cas, des dispositions particulières visant à le limiter sont envisagées;
  11) une description détaillée du système de pharmacovigilance et, le cas échéant, du programme de gestion des risques que le demandeur mettra en place;
  12) un projet de résumé des caractéristiques du produit, ci-après dénommé RCP, conformément à l'article 147, une maquette du conditionnement primaire et de l'emballage extérieur du médicament, ainsi que la notice conformément aux articles 179 à 182 du Titre III de la présente Partie;
  13) la documentation suivante :
  - si le fabricant et les intervenants dans le processus de fabrication sont établis dans un Etat membre : un document duquel il ressort que le fabricant et les intervenants dans le processus de fabrication sont autorisés dans leur pays à produire la forme pharmaceutique du médicament concerné;
  - si le fabricant et les intervenants impliqués dans le processus de fabrication sont établis dans un pays qui n'est pas un Etat membre mais qui a conclu un accord de reconnaissance mutuelle avec la Communauté européenne relatif aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments : une attestation ou un document équivalent de l'autorité nationale compétente établissant qu'ils sont autorisés à fabriquer la forme pharmaceutique du médicament concerné et certifiant que la fabrication du médicament concerné est réalisée conformément aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments prévus par le droit communautaire;
  - dans les autres cas : une déclaration d'un service d'inspection compétent d'un Etat membre, établissant qu'une autorisation de fabriquer la forme pharmaceutique du médicament concerné a été octroyée et certifiant que la fabrication du médicament concerné est réalisée conformément aux règles de bonnes pratiques de fabrication des médicaments recommandées par l'Organisation mondiale de la Santé (déclaration GMP);
  14) une copie de toute AMM obtenue pour le médicament dans un autre Etat membre ou dans un pays tiers, avec la liste des Etats membres où la demande d'AMM introduite conformément à la Directive 2001/82/CE susmentionnée est à l'examen; une copie du RCP proposé par le demandeur conformément à l'article 147 ou approuvé par l'autorité compétente de cet Etat membre conformément à l'article 25 de la Directive 2001/82/CE susmentionnée; une copie de la notice proposée par le demandeur conformément à l'article 182 du Titre III de la présente Partie ou approuvée par l'autorité compétente de cet Etat membre conformément à l'article 61 de la Directive 2001/82/CE susmentionnée; les détails de toute décision de refus d'AMM, prise dans la Communauté ou dans un pays tiers, et les motifs de cette décision;
  15) la preuve que le demandeur dispose d'une personne qualifiée responsable de la pharmacovigilance telle que visée à l'article 194 du Titre V de la présente Partie et des moyens nécessaires pour notifier tout effet indésirable présumé se produisant, soit dans la Communauté, soit dans un pays tiers;
  16) dans le cas de médicaments destinés à une ou plusieurs espèces productrices de denrées alimentaires, et dont la ou les substances pharmacologiquement actives ne figurent pas encore, pour l'espèce ou les espèces considérées, à l'annexe I, II ou III du Règlement (CEE) n° 2377/90 susmentionné, une attestation certifiant le dépôt d'une demande recevable d'établissement de limites maximales de résidus auprès de l'Agence européenne conformément audit Règlement.
  Ces informations doivent être mises à jour régulièrement.
  Les documents et renseignements relatifs aux résultats des essais visés à l'alinéa 1er, point 10), doivent être accompagnés de résumés détaillés et critiques, établis selon l'article 148.

  Art. 147. Le RCP comporte, dans cet ordre, les renseignements suivants :
  1) le nom du médicament suivi du dosage et de la forme pharmaceutique;
  2) la composition qualitative et quantitative en substances actives et en composants de l'excipient dont la connaissance est nécessaire à une bonne administration du médicament. Les dénominations communes ou les dénominations chimiques doivent être employées;
  3) la forme pharmaceutique;
  4) les informations cliniques :
  4.1. les espèces cibles;
  4.2. les indications d'utilisation, en spécifiant les espèces cibles;
  4.3. les contre-indications;
  4.4. les mises en garde particulières à chaque espèce cible;
  4.5. les précautions particulières d'emploi, incluant les précautions particulières à prendre par la personne qui administre le médicament aux animaux;
  4.6. les effets indésirables (fréquence et gravité);
  4.7. l'utilisation en cas de gravidité, de lactation ou de ponte;
  4.8. les interactions médicamenteuses et autres;
  4.9. la posologie et la voie d'administration;
  4.10. le surdosage (symptômes, conduites d'urgence, antidotes), si nécessaire;
  4.11. le temps d'attente pour les différentes denrées alimentaires, y compris celles pour lesquelles le temps d'attente est nul;
  5) les propriétés pharmacologiques :
  5.1. les propriétés pharmacologiques;
  5.2. les propriétés pharmacocinétiques;
  6) les informations pharmaceutiques :
  6.1. la liste des excipients;
  6.2. les incompatibilités majeures;
  6.3. la durée de conservation, si nécessaire après reconstitution du médicament ou lorsque le conditionnement primaire est ouvert pour la première fois;
  6.4. les précautions particulières de conservation;
  6.5. la nature et le contenu du conditionnement primaire;
  6.6. les précautions particulières à prendre lors de l'élimination de médicaments non utilisés ou de déchets dérivés de l'utilisation de ces médicaments, le cas échéant;
  7) les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'AMM;
  8) le(s) numéro(s) d'AMM;
  9) la date de la première AMM ou du renouvellement de l'AMM;
  10) la date de mise à jour du texte du RCP.
  Les diverses rubriques du RCP sont remplies conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

  Art. 148. Le demandeur veille à ce que les résumés détaillés visés à l'article 146, § 3, alinéa 3, soient établis et signés par une personne possédant les qualifications techniques ou professionnelles nécessaires et qui sont mentionnées dans un bref curriculum vitae, avant d'être présentés à l'AFMPS.
  La personne possédant les qualifications techniques ou professionnelles visées à l'alinéa 1er justifie le recours à la documentation bibliographique scientifique visée à l'article 6bis, § 7, de la loi sur les médicaments conformément à toutes les conditions prévues par l'annexe II, notamment l'usage médical bien établi depuis longtemps dans la Communauté européenne.
  Les résumés détaillés font partie du dossier que le demandeur présente à l'AFMPS.

  CHAPITRE II. - Procédure relative à l'autorisation de mise sur le marché.

  Section 1re. - Procédure de validation.

  Art. 149.Une demande d'AMM doit être adressée au secrétariat de la Commission concernée visée à l'article 247 du Titre X de la présente Partie ou à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Ière Partie [1 y compris dans les cas où la Commission n'est pas compétente en vertu des articles 161 et 163 présent arrêté]1.
  ----------
  (1)<AR 2010-03-16/08, art. 11, 004; En vigueur : 11-04-2010>

  Art. 150. Dans les 10 jours ouvrables de la réception du dossier, le secrétariat vérifie si celui-ci est complet ou non.
  Le secrétariat vérifie en même temps si les exigences formelles de recevabilité de l'article 6 et, le cas échéant, de l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments, sont remplies.
  Si le dossier est complet, le secrétariat l'inscrit à l'ordre du jour de la prochaine réunion de la Commission concernée et en informe le demandeur dans le délai visé à l'alinéa 1er. Le délai prévu à l'article 156 prend cours à la date de cette réunion.
  Si le dossier n'est pas complet, le secrétariat en informe le demandeur dans les 15 jours ouvrables suivant la réception du dossier en indiquant les éléments qui manquent.
  Le demandeur dispose de 15 jours ouvrables pour compléter le dossier selon les instructions susmentionnées. Si le demandeur reste en défaut de compléter le dossier conformément aux instructions dans ce délai, la demande est déclarée irrecevable.

  Section 2. - Dispositions communes pour la procédure d'obtention d'une autorisation de mise sur le marché.

  Art. 151. Pour instruire la demande présentée en vertu de l'article 146, § 1er, du Chapitre Ier, Titre II de la présente Partie et, le cas échéant, de l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments :
  1° la Commission concernée visée à l'article 247 du Titre X de la présente Partie ou à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Ire Partie vérifie la conformité du dossier présenté à l'article 146, § 3, et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments, et examine si les conditions d'octroi de l'AMM sont remplies;
  2° le Ministre ou son délégué peut soumettre le médicament, ses matières premières et si nécessaire ses produits intermédiaires ou autres substances, au contrôle d'un laboratoire agréé à cet effet par lui ou par un autre Etat membre ou d'un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments, et s'assure que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et décrites dans le dossier, conformément à l'article 146, § 3, point 9), sont satisfaisantes; dans ce cadre, la Commission concernée peut notamment exiger :
  - un échantillon du médicament; si un matériel est joint au médicament pour son dosage et/ou son administration, deux échantillons de celui-ci doivent être également remis;
  - un échantillon de toutes les substances actives du médicament;
  - le cas échéant, les matériels de référence, les impuretés les plus importantes et les produits de dégradation les plus importants.
  Les échantillons, substances, matériels et produits doivent être remis en quantités suffisantes pour effectuer deux analyses de dosage complètes ainsi que les analyses qui s'imposent pour s'assurer que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et décrites dans le dossier, conformément à l'article 146, § 3, point 9), sont satisfaisantes;
  3° le Ministre ou son délégué peut, de la même façon qu'au point précédent, notamment par la consultation d'un laboratoire agréé par lui ou par un autre Etat membre ou d'un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments, vérifier que la méthode analytique de détection des résidus présentée par le demandeur conformément à l'article 146, § 3, point 9), est satisfaisante.

  Art. 152. Le Ministre ou son délégué vérifie que les fabricants et les importateurs de médicaments en provenance de pays tiers sont en mesure de réaliser la fabrication dans le respect des indications fournies en application de l'article 146, § 3, point 4), et/ou d'effectuer les contrôles suivant les méthodes décrites dans le dossier conformément à l'article 146, § 3, point 9).
  Le Ministre ou son délégué peut autoriser les fabricants et les importateurs de médicaments en provenance de pays tiers, dans des cas justifiés, à faire effectuer par des tiers certaines phases de la fabrication et/ou certains des contrôles prévus à l'alinéa 1er; dans ce cas, les vérifications et, éventuellement, l'inspection s'effectuent également dans l'établissement concerné.

  Art. 153. § 1er. Si la Commission concernée le juge nécessaire, elle peut exiger que le demandeur complète les informations et documentation visées à l'article 146, § 3, et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments.
  § 2. A la demande du demandeur ou si la Commission concernée estime que les arguments du demandeur doivent faire l'objet d'explications approfondies, elle peut convoquer celui-ci afin qu'il soit entendu.
  § 3. Si la Commission concernée à l'intention d'émettre un avis défavorable, elle peut également inviter préalablement le demandeur à s'expliquer oralement ou par écrit.
  § 4. Chaque fois qu'il est fait application d'une des possibilités visées aux paragraphes précédents, le délai prévu à l'article 156 est suspendu depuis la date de la demande d'explications ou d'informations ou de documentation complémentaires jusqu'à la date où celles-ci sont fournies. La période pour laquelle le délai prévu à l'article 156 peut être suspendu en vertu du présent article est fixée par la Commission concernée et ne peut en aucun cas dépasser six mois, sauf dans des cas exceptionnels motivés de façon circonstanciée par le demandeur. La Commission concernée veille à ce qu'une liste complète de questions soit envoyée au demandeur.
  La Commission concernée motive chaque fois sa demande d'informations ou de documentation complémentaires ou d'explication.
  Si le demandeur n'a pas répondu dans les délais fixés en vertu de cet article, un avis défavorable est notifié au Ministre ou à son délégué.

  Art. 154. Sur base de son examen la Commission concernée rédige le rapport d'évaluation visé à l'article 6, § 1erquinquies, de la loi sur les médicaments.

  Art. 155. La Commission concernée notifie au Ministre ou à son délégué son avis motivé, étayé par le rapport d'évaluation visé à l'article 154.

  Art. 156. La décision du Ministre ou de son délégué est notifiée au demandeur dans un délai n'excédant pas 210 jours à compter de l'introduction d'une demande recevable et validée.
  L'AMM mentionne le mode de délivrance du médicament au public conformément à la classification visée au Titre IV de la présente Partie.

  Art. 157. § 1er. Le titulaire de l'AMM est responsable de la concordance entre les différentes versions linguistiques du RCP, de la notice et de l'étiquetage tels que ces documents ont été approuvés lors de l'octroi de l'AMM ou ultérieurement. Si une erreur est constatée dans la traduction de ces documents, soit par le titulaire de l'AMM, soit par l'AFMPS, le titulaire de l'AMM est tenu de rectifier cette erreur sans délai, le cas échéant, conformément aux mesures imposées par le Ministre ou par son délégué. En outre, le titulaire de l'AMM doit, immédiatement après la constatation de l'erreur de traduction, notifier la traduction correcte des documents précités à l'AFMPS. Pour des raisons de santé publique, les mesures imposées par le Ministre ou par son délégué peuvent impliquer que la traduction corrigée qui est notifiée soit approuvée dans un délai déterminé par le Ministre ou par son délégué avant que ces documents puissent accompagner le médicament (re)mis sur le marché.
  § 2. Le titulaire de l'AMM qui fait appel aux dispositions de l'(article 6 bis, § 6, alinéa 12), de la loi sur les médicaments, le notifie à l'AFMPS au plus tard 10 jours ouvrables avant la mise sur le marché du médicament. A cette notification sont jointes une copie du RCP, de la notice et, éventuellement, de l'étiquetage si celui-ci est modifié, tels qu'ils vont accompagner le médicament lors de la mise sur le marché, ainsi qu'une déclaration que ces documents ne contiennent que des modifications autorisées conformément à l'article 6bis, § 6, alinéa 11, de la loi sur les médicaments. Dès que le titulaire de l'AMM ne fait plus appel à ces dispositions, il en informe également l'AFMPS dans le même délai. <Erratum, voir M.B. 19-06-2007, p. 33503>

  Art. 158. L'AMM est refusée lorsque, après vérification des renseignements et des documents énumérés à l'article 146 et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments, il apparaît :
  - que le rapport bénéfice/risque n'est pas considéré comme favorable dans les circonstances d'utilisation visées dans la demande; lorsque la demande concerne des médicaments à usage zootechnique, on prend en compte tout particulièrement les bénéfices en matière de santé et de bien-être des animaux ainsi que la sécurité du consommateur; ou
  - que l'effet thérapeutique du médicament est insuffisamment démontré par le demandeur, ou que le médicament n'a pas d'effet thérapeutique; ou
  - que le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée; ou
  - que les documents présentés à l'appui de la demande ne sont pas conformes à l'article 146 et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments; ou
  - que le temps d'attente indiqué par le demandeur est insuffisant pour que les denrées alimentaires provenant de l'animal traité ne contiennent pas de résidus pouvant présenter des dangers pour la santé du consommateur, ou est insuffisamment justifié; ou
  - que l'étiquetage ou la notice proposés par le demandeur ne sont pas conformes au Titre III de la présente Partie; ou
  - que le médicament est présenté pour une utilisation interdite en vertu d'autres dispositions communautaires.
  Toutefois, lorsqu'une réglementation communautaire est proposée mais n'est pas encore approuvée, le Ministre ou son délégué peut refuser l'AMM d'un médicament si cette mesure est nécessaire pour assurer la protection de la santé publique, des consommateurs ou de la santé des animaux.

  CHAPITRE III. - Procédure de reconnaissance mutuelle et procédure décentralisée.

  Art. 159. § 1er. En vue de l'octroi d'une AMM pour un même médicament dans plus d'un Etat membre comme visé à l'article 6, § 1er, alinéa 8, de la loi sur les médicaments, la demande doit être introduite conformément à l'une des procédures décrites dans le présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie.
  § 2. Lorsque le Ministre ou son délégué constate qu'une demande d'AMM pour un même médicament est déjà examinée dans un autre Etat membre, il refuse de procéder à l'examen détaillé de la demande et informe le demandeur qu'une des procédures décrites dans le présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie s'applique.
  § 3. Lorsque le Ministre ou son délégué est informé en vertu de l'article 146, § 3, 14), du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie, qu'un autre Etat membre a déjà octroyé une AMM au médicament pour lequel une demande est introduite, il déclare la demande irrecevable si celle-ci n'a pas été introduite conformément à l'une des procédures décrites dans le présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie.

  Section 1re. - Procédure décentralisée.

  Art. 160. Si le médicament n'a pas encore reçu d'AMM dans un Etat membre au moment de la demande, le demandeur demande à l'un des Etats membres concernés d'agir comme Etat membre de référence et de préparer un rapport d'évaluation tel que visé à l'article 161, § 1er.
  A cette fin, le demandeur présente une demande fondée sur un dossier identique. Le dossier comprend les renseignements et les documents visés aux articles 146 et 147 du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments. Les documents joints contiennent une liste des Etats membres concernés par la demande.

  Art. 161.
  § 1er. Si le demandeur demande à l'Etat belge, représenté par le Ministre ou son délégué, d'agir en qualité d'Etat membre de référence, la Commission concernée visée à l'article 247 du Titre X de la présente Partie ou à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Partie Ière prépare un projet de rapport d'évaluation, un projet de RCP, un projet d'étiquetage et un projet de notice, conformément à l'article 154 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie dans un délai de 120 jours à compter de la réception d'une demande recevable et, par conséquent, validée conformément au Chapitre II, 1re Section du présent Titre de la présente Partie.
  Le Ministre ou son délégué approuve ces projets et les transmet dans ce délai aux Etats membres concernés et au demandeur.
  § 2. Si l'Etat belge n'agit pas en qualité d'Etat membre de référence mais en qualité " d'Etat membre concerné ", le Ministre ou son délégué demande au demandeur de certifier que le dossier introduit est identique à celui soumis à l'autorité compétente de l'Etat membre de référence.
  [1 Alinéa 2 abrogé.]1
  [1 Sauf dans les cas prévus à l'article 164, le Ministre approuve, au plus tard dans les 90 jours qui suivent la réception par l'Etat membre de référence des documents visés au § 1er, le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, et en informe l'Etat membre de référence.]1
  § 3. Si l'Etat belge agit comme Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué constate, après approbation du rapport d'évaluation, du RCP, de l'étiquetage et de la notice par les Etats membres concernés, l'accord général et clôt la procédure. Il en informe le demandeur.
  § 4. Dans les 30 jours à compter de la constatation de l'accord ou de sa notification par l'Etat membre de référence, le Ministre adopte une décision en conformité avec le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, tels qu'approuvés par chaque Etat membre dans lequel une demande a été introduite conformément à l'article 160 et octroie l'AMM.
  ----------
  (1)<AR 2010-03-16/08, art. 12, 004; En vigueur : 11-04-2010>

  Section 2. - Procédure de reconnaissance mutuelle.

  Art. 162. Si le médicament a déjà reçu une AMM dans un ou plusieurs Etats membres au moment de la demande, le demandeur demande à l'un de ces Etats membres concernés d'agir comme Etat membre de référence. L'AMM octroyée par l'Etat membre de référence est reconnue, sauf dans les cas prévus à l'article 164. L'Etat membre de référence prépare le rapport d'évaluation conformément à l'article 163, § 1er.
  A cette fin, le demandeur présente une demande fondée sur un dossier identique. Le dossier comprend les renseignements et les documents visés aux articles 146 et 147 et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments. Les documents joints contiennent une liste des Etats membres concernés par la demande.

  Art. 163.
  § 1er. Si l'AMM a déjà été octroyée en Belgique et que l'Etat belge, représenté par le Ministre ou son délégué, agit le cas échéant en qualité d'Etat membre de référence, la Commission concernée visée à l'article 247 ou à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, prépare un rapport d'évaluation concernant le médicament ou, si nécessaire, met à jour tout rapport d'évaluation existant conformément à l'article 154 dans un délai de 90 jours à compter de la réception d'une demande recevable et, par conséquent, validée conformément au Chapitre II, Section 1re du présent Titre de la présente Partie.
  Le Ministre ou son délégué transmet dans ce même délai le rapport d'évaluation et le RCP approuvé ainsi que l'étiquetage et la notice aux Etats membres concernés et au demandeur.
  § 2. Si l'Etat belge " n'agit pas en qualité " d'Etat membre de référence mais en qualité " d'Etat membre concerné ", le Ministre ou son délégué demande au demandeur de certifier que le dossier introduit est identique à celui soumis à l'autorité compétente de l'Etat membre de référence.
  [1 Alinéa 2 abrogé.]1
  [1 Sauf dans les cas prévus à l'article 164, le Ministre ou son délégué approuve, au plus tard dans les 90 jours qui suivent la réception par l'Etat membre de référence des documents visés au § 1er, le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, et en informe l'Etat membre de référence.]1
  § 3. Si l'Etat belge agit comme Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué, après approbation par les Etats membres concernés du rapport d'évaluation, du RCP, de l'étiquetage et de la notice, constate l'accord général et clôt la procédure. Il en informe le demandeur.
  § 4. Dans les 30 jours de la constatation de l'accord ou de sa notification par l'Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué adopte une décision en conformité avec le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, tels qu'approuvés par chaque Etat membre dans lequel une demande a été introduite conformément à l'article 162, et octroie l'AMM.
  ----------
  (1)<AR 2010-03-16/08, art. 13, 004; En vigueur : 11-04-2010>

  Section 3. - Dispositions communes et procédure d'arbitrage européenne.

  Art. 164. § 1er. Si, dans le délai visé aux articles 161, § 2, et 163, § 2, le Ministre ou son délégué ne peut pas approuver le rapport d'évaluation, le RCP ainsi que l'étiquetage et la notice en raison d'un risque potentiel grave pour la santé humaine ou animale ou pour l'environnement, il motive sa position de manière détaillée et communique ses raisons à l'Etat membre de référence, aux autres Etats membres concernés et au demandeur.
  § 2. Si l'Etat belge agit comme Etat membre de référence et que le Ministre ou son délégué constate qu'un accord général ne peut pas être atteint dans le délai prévu aux articles 161, § 2, et 163, § 2, parce qu'un ou plusieurs Etats membres ne peuvent pas approuver la demande en raison d'un risque potentiel grave pour la santé humaine ou animale ou pour l'environnement, il communique immédiatement les éléments du désaccord au groupe de coordination.

  Art. 165. § 1er. Si l'Etat belge agit en qualité d'Etat membre de référence et si, dans un délai de 60 jours à compter de la communication des éléments de désaccord, les Etats membres parviennent à un accord au sein du groupe de coordination, le Ministre ou son délégué constate l'accord, clôt la procédure et en informe le demandeur.
  § 2. Après la constatation de l'accord ou sa notification par l'Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué adopte une décision en application des articles 161, § 4, ou 163, § 4.

  Art. 166. § 1er. Si l'Etat belge agit en qualité d'Etat membre de référence et que, les Etats membres ne sont pas parvenus à un accord dans le délai visé à l'article 165, § 1er, le Ministre ou son délégué en informe immédiatement, l'Agence européenne en vue de l'application de la procédure visée à l'article 6, § 1er, alinéa 8, de la loi sur les médicaments et à l'article 167, § 2. Il fournit à l'Agence européenne une description détaillée des questions sur lesquelles l'accord n'a pu se faire et les raisons du désaccord. Une copie de cette information est envoyée au demandeur.
  Dès que le demandeur est informé que la question a été soumise à l'Agence européenne, il transmet immédiatement à l'Agence européenne une copie des renseignements et des documents visés aux articles 160 ou 162.
  § 2. Si le Ministre ou son délégué a approuvé le rapport d'évaluation, le projet du RCP, l'étiquetage et la notice de l'Etat membre de référence conformément aux articles 161, § 2, et 163, § 2, ou si l'Etat belge agit comme Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué peut, à la requête du demandeur, autoriser la mise sur le marché du médicament sans attendre l'issue de la procédure d'arbitrage européen prévue à l'article 6, § 1er, alinéa 8, de la loi sur les médicaments et à l'article 167, § 3.

  Art. 167. § 1er. Le Ministre ou son délégué peut, en accord avec l'Agence européenne et en tenant compte des opinions des parties intéressées, soumettre les médicaments qu'il a notifiés en vertu de l'article 34, point 2, de la Directive 2001/82/CE susmentionnée au groupe de coordination, au CVMP en vue de l'application de la procédure visée à l'article 6, § 1er, alinéa 9, de la loi sur les médicaments et au § 3 du présent article.
  § 2. Si le Ministre ou son délégué, le demandeur ou le titulaire de l'AMM saisissent le CVMP pour l'application de la procédure visée à l'article 6, § 1er, alinéa 9, de la loi sur les médicaments et au § 3 du présent article, ils identifient clairement la question soumise au CVMP pour avis.
  Le Ministre ou son délégué et le demandeur ou le titulaire de l'AMM fournissent au CVMP toutes les informations disponibles en rapport avec la question soulevée.
  § 3. Lorsqu'un projet de décision est préparé par la Commission européenne dans le cadre de la procédure décrite aux articles 36 à 38 de la Directive 2001/82/CE susmentionnée et prévue à l'article 6, § 1er, alinéa 8 et 9, de la loi sur les médicaments, le Ministre ou son délégué dispose d'un délai de 22 jours pour communiquer à la Commission européenne ses observations écrites au sujet de la Décision, sauf si la Commission européenne a prévu un délai plus court.
  Le Ministre ou son délégué octroie ou retire l'AMM ou apporte toute modification aux termes de cette autorisation qui peut être nécessaire pour la mettre en conformité avec la Décision dans les 30 jours suivant sa notification, et il fait référence à cette Décision.

  CHAPITRE IV. - Modifications de l'autorisation de mise sur le marché.

  Art. 168.
  § 1er. Une demande d'AMM doit également être introduite chaque fois que le titulaire de l'AMM souhaite apporter une modification aux termes de l'AMM.
  § 2. Les demandes de modification des termes des AMM qui ont été octroyées conformément aux dispositions du Chapitre III du présent Titre de la présente Partie sont traitées conformément au [2 Règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché à usage humain et de médicaments vétérinaires]2. L'article 170 s'applique également.
  § 3. Les demandes de modification des termes des AMM qui n'ont pas été octroyées conformément aux dispositions du Chapitre III du présent Titre de la présente Partie, à l'exception de celles octroyées par la Commission européenne, sont traitées conformément aux dispositions de l'article 169. Pour déterminer la procédure qui doit être suivie pour les modifications de type IA, de type IB ou de type II, les annexes au Règlement (CE) n° 1084/2003 susmentionné s'appliquent également.
  § 4. Le présent Chapitre ne s'applique pas aux demandes de modification des termes des AMM visées aux §§ 2 et 3 du présent article qui contiennent une extension de l'AMM telle que visée à l'[2 article 19 du]2 [1 Règlement (CE) n° 1234/2008]1 susmentionné.
  ----------
  (1)<AR 2009-09-10/01, art. 5, 003; En vigueur : 01-01-2010>
  (2)<AR 2010-03-16/08, art. 14, 004; En vigueur : 11-04-2010>

  Art. 169.
  § 1er. En ce qui concerne les modifications d'importance mineure de type IA, la notification de la modification des termes de l'AMM doit comporter les éléments qui sont nouveaux par rapport à ceux figurant dans le dossier existant, y compris les documents amendés suite à la modification.
  Si, suite à la modification notifiée, la révision du RCP, de l'étiquetage et/ou de la notice s'avère nécessaire, celle-ci est considérée comme faisant partie intégrante de la modification notifiée.
  [2 Lorsqu'une modification mineure de type IA est effectuée, le titulaire soumet au Ministre ou à son délégué une notification dans les douze mois qui suivent la date de mise en oeuvre de la modification.
   Par dérogation à l'alinéa précédent, la notification est soumise immédiatement après la mise en oeuvre de la modification dans le cas d'une modification mineure nécessitant une notification immédiate pour les besoins de la surveillance continue du médicament concerné conformément aux lignes directrices concernant les caractéristiques des différentes catégories de modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché pour les médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires, telles que publiées au Journal officiel de l'Union européenne.]2
  A défaut d'opposition dans les [1 30]1 jours ouvrables suivant la réception de la notification, [2 la modification est acceptée de plein droit]2.
  Si le Ministre ou son délégué estime que la modification ne peut pas être acceptée, il le notifie au demandeur dans les [1 30]1 jours ouvrables suivant la réception de la notification, en indiquant les raisons motivant cet avis.
  [2 § 1erbis.]2 Les demandes de modification suivantes pour les médicaments visés à l'article 168, §§ 2 et 3, sont également traitées selon la procédure du présent paragraphe [2 et doivent immédiatement être communiquées après leur mise en oeuvre]2 :
  - une modification du titulaire de l'AMM ou de l'enregistrement;
  - une modification du rôle linguistique;
  - une modification du distributeur en gros.
  § 2. En ce qui concerne les modifications d'importance mineure de type IB, la notification de la modification des termes de l'AMM doit comporter les éléments qui sont nouveaux par rapport à ceux figurant dans le dossier existant, y compris les documents amendés suite à la modification.
  Si, suite à la modification notifiée, la révision du RCP, de l'étiquetage et/ou de la notice s'avère nécessaire, celle-ci est considérée comme faisant partie intégrante de la modification notifiée.
  A défaut d'opposition dans les 30 jours suivant la réception d'une notification validée, la modification peut être appliquée.
  L'examen de la validité de la notification de la modification des termes de l'AMM est effectué selon les dispositions de l'article 150 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie.
  Si le Ministre ou son délégué estime que la modification ne peut pas être acceptée, il le notifie au demandeur dans le délai visé à l'alinéa 3, en indiquant les raisons motivant cet avis.
  Le demandeur peut, dans les 30 jours suivant la réception de cet avis négatif, modifier la notification de manière à prendre dûment en considération cet avis. Dans ce cas, les délais des alinéas 3, 4 et 5 s'appliquent à l'examen de la notification modifiée. Si le demandeur ne modifie pas sa notification, elle est réputée avoir été refusée. Le Ministre ou son délégué le notifie au demandeur.
  § 3. En ce qui concerne les modifications d'importance majeure de type II, la demande de modification des termes de l'AMM doit comporter les éléments suivants :
  - les renseignements et documents y afférents modifiant le contenu de l'article 146 du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie et, le cas échéant, de l'article 6bis, §§ 6 à 10 de la loi sur les médicaments;
  - les données justifiant la modification demandée;
  - l'ensemble des documents modifiés suite à la demande;
  - un addendum ou une mise à jour des rapports d'experts/ synthèses/résumés existants tenant compte de la modification demandée.
  Si, suite à une modification, la révision du RCP, de l'étiquetage et/ou de la notice s'avère nécessaire, celle-ci est considérée comme faisant partie de la modification.
  L'examen de la validité de la demande de modification des termes de l'AMM est faite selon les dispositions de l'article 150.
  Le délai de 60 jours pour l'examen des demandes de modification de type II peut être porté à 90 jours pour des modifications concernant le changement ou l'ajout d'une espèce cible non productrice de denrées alimentaires à laquelle le médicament est destiné.
  La Commission concernée visée à l'article 247 du Titre X de la présente Partie ou à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Partie Ière notifie au Ministre ou à son délégué son avis motivé, étayé par le rapport d'évaluation visé à l'article 14 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie.
  Les dispositions de l'article 153 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie s'appliquent à l'examen des demandes de modification visées au présent paragraphe. Lorsqu'il est fait application des dispositions de l'article 153, le délai de 60 jours ou de 90 jours est prolongé d'un délai de maximum 30 jours.
  La décision du Ministre ou de son délégué est notifiée au demandeur dans un délai qui est soit de 60 jours, soit de 90 jours, soit de 120 jours à dater de l'introduction d'une demande recevable et validée.
  § 4. Tout projet de modification d'un élément relatif à l'étiquetage ou à la notice couvert par le Titre III de la présente Partie et non lié au RCP est notifié au Ministre ou à son délégué S'il ne s'est pas prononcé contre le projet de modification dans un délai de 90 jours suivant l'introduction de la demande, [2 et pour autant qu'en application de l'article 150, la demande soit validée,]2 le demandeur peut procéder à la mise en oeuvre des modifications.
  ----------
  (1)<AR 2009-09-10/01, art. 6, 003; En vigueur : 01-01-2010>
  (2)<AR 2010-03-16/08, art. 15, 004; En vigueur : 11-04-2010>

  Art. 170.
  § 1er. [1 Lorsque plusieurs modifications font l'objet d'une notification ou d'une demande, il convient de soumettre une notification ou une demande distincte pour chaque modification sollicitée.
   Lorsque les mêmes modifications mineures de type IA apportées aux termes d'une ou de plusieurs autorisations de mise sur le marché détenues par le même titulaire sont notifiées au même moment, ces modifications peuvent, par dérogation à l'alinéa 1er, faire l'objet d'une notification unique conformément aux dispositions de l'article 34, § 1er.
   Lorsque plusieurs modifications des termes d'une même autorisation de mise sur le marché sont introduites au même moment, ces modifications peuvent, par dérogation à l'alinéa 1er, faire l'objet d'une introduction unique, pour autant que toutes les modifications concernées relèvent des cas visées à l'annexe III du même Règlement (CE) n° 1234/2008 susmentionné]1
  § 2. Si l'AMM est octroyée pour la modification visée à l'article 169, l'AMM précédente est radiée, sans porter atteinte à la date prévue pour la révision quinquennale visée à l'article 172.
  § 3. Le fait que le Ministre ou son délégué ne se soit pas opposé à la modification des termes d'une AMM en application de l'article 168, § 2, ou de l'article 169, ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun du fabricant et, le cas échéant, du titulaire de l'AMM.
  § 4. A moins que le Ministre ou son délégué n'ait imposé un délai plus court, le titulaire de l'AMM assure au plus tard six mois après l'approbation implicite (article 169, §§ 1er, 2 ou 4) ou explicite (article 169, § 3) des modifications selon la procédure qui s'y applique respectivement, que les médicaments qui sont mis sur le marché par lui sont adaptés à ces modifications.
  § 5. Dans le cas où une modification des annexes du Règlement (CEE) n° 2377/90 le justifie, le titulaire de l'AMM ou, à défaut, le Ministre ou son délégué, prend toutes les mesures nécessaires en vue de la modification de l'AMM ou de son retrait dans les 60 jours qui suivent la publication au Journal officiel de l'Union européenne de ladite modification des annexes dudit Règlement.
  ----------
  (1)<AR 2010-03-16/08, art. 16, 004; En vigueur : 11-04-2010>

  Art. 171. § 1er. Si le titulaire de l'AMM en application de l'article 6, § 1quater, alinéa 7, de la loi sur les médicaments, prend des mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité, il en informe immédiatement le Ministre ou son délégué. En l'absence d'objection du Ministre ou de son délégué dans les 24 heures suivant la réception de cette information, les mesures de restriction urgentes sont réputées avoir été acceptées.
  Le cas échéant, les mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité sont mises en oeuvre dans un délai déterminé en accord avec le Ministre ou son délégué.
  Une demande de modification des termes de l'AMM telle que prévue à l'article 168, § 2, ou à l'article 169, accompagnée de la documentation nécessaire justifiant la modification et tenant compte des mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité, doit être transmise au Ministre ou à son délégué sans délai et, en tout état de cause, au plus tard dans les quinze jours qui suivent l'introduction de ces mesures.
  § 2. Lorsque le Ministre ou son délégué impose des mesures de restriction urgentes au titulaire de l'AMM, celui-ci est tenu de soumettre une demande de modification des termes de l'AMM telle que prévue à l'article 168, § 2, ou à l'article 169, accompagnée de la documentation nécessaire justifiant la modification et tenant compte des mesures de restriction urgentes qui lui ont été imposées. Cette demande doit être transmise au Ministre ou à son délégué sans délai et, en tout état de cause, au plus tard dans les quinze jours qui suivent l'introduction de ces mesures.
  Les mesures de restriction urgentes sont mises en oeuvre dans un délai déterminé en accord avec le Ministre ou son délégué.
  Si ces mesures de restriction urgentes concernent une AMM pour laquelle la demande de modification doit être introduite conformément à la procédure visée à l'article 168, § 2, le Ministre ou son délégué informe, le jour ouvrable suivant sa décision, la Commission européenne et les autres Etats membres des raisons justifiant de telles mesures.

  CHAPITRE V. - Renouvellement quinquennal.

  Art. 172. § 1er. L'AMM peut être renouvelée pour une durée illimitée, sur demande du titulaire d'une AMM introduite au moins six mois avant l'expiration de sa validité.
  Une liste consolidée de tous les documents déposés en ce qui concerne la qualité, la sécurité et l'efficacité, en ce compris toutes les modifications introduites depuis l'octroi de l'AMM, doit être jointe à la demande. L'AFMPS peut exiger du demandeur qu'il présente à tout moment les documents mentionnés dans cette liste. La composition de la demande doit être conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.
  § 2. L'examen de la validité de la demande est effectué conformément aux dispositions de l'article 150 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie. Le délai visé à l'article 156 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie s'appliquent, de même que les procédures relatives au traitement des AMM visées aux Chapitres II et III du présent Titre de la présente Partie.
  Sans préjudice des articles 7, 8 et 8bis de la loi sur les médicaments, tant que le Ministre ou son délégué ne s'est pas prononcé sur le renouvellement de l'AMM, celle-ci reste valable.
  § 3. Si, lors de l'octroi du renouvellement de l'AMM visé aux §§ 1er et 2, il est posé comme condition que le renouvellement de l'AMM n'est octroyé que pour une nouvelle période limitée de cinq ans, ainsi que le prévoit l'article 6, § 1erter, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, la demande de renouvellement doit être introduite conformément au § 1er.
  § 4. Si la demande de renouvellement n'a pas été introduite dans le délai prévu au § 1er, la procédure visée à l'article 246, § 1er, s'applique. L'expiration de la validité de l'AMM entraîne de plein droit sa radiation.

  CHAPITRE VI. - Dispositions particulières applicables aux médicaments homéopathiques.

  Art. 173. Sans préjudice des dispositions du Règlement (CEE) n° 2377/90 susmentionné et de l'article 231, § 3, du Titre VIII de la présente Partie, une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale est instaurée pour les médicaments homéopathiques qui remplissent toutes les conditions suivantes :
  - voie d'administration décrite par la Pharmacopée européenne ou, à défaut, par les pharmacopées actuellement utilisées de façon officielle dans les Etats membres;
  - absence d'indication thérapeutique particulière sur l'étiquette ou dans toute information relative au médicament;
  - degré de dilution garantissant l'innocuité du médicament; en particulier, le médicament ne peut contenir plus d'une partie par 10 000 de la souche.

  Art. 174. Les critères et règles de procédure prévus par le présent Titre de la présente Partie sont applicables par analogie à la procédure d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques, à l'exception des dispositions relatives à la preuve de l'effet thérapeutique, et plus particulièrement de l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments et les articles 145, 146, § 2, 147, 148, 154, 159, §§ 2 et 3, 166 et 167 du présent Titre de la présente Partie.
  La procédure prévue aux articles 159, § 1er, à 165, ne s'appliquent pas aux médicaments homéopathiques enregistrés ou autorisés conformément à la législation nationale d'un autre Etat membre jusqu'au 31 décembre 1993.

  Art. 175. La demande d'enregistrement simplifiée spéciale peut couvrir une série de médicaments obtenus à partir de la (des) même(s) souche(s) homéopathique(s). Dans le but de démontrer, en particulier, la qualité pharmaceutique et l'homogénéité des lots de fabrication de ces médicaments, les documents suivants sont joints à cette demande :
  - la dénomination scientifique et/ou une autre dénomination figurant dans une pharmacopée de la (des) souche(s) homéopathique(s) avec mention des diverses voies d'administration, formes pharmaceutiques et degrés de dilution à enregistrer;
  - un dossier décrivant l'obtention et le contrôle de la (des) souche(s) homéopathique(s) et en justifiant le caractère homéopathique sur base d'une bibliographie adéquate; si ces médicaments contiennent des substances biologiques, une description des mesures prises pour assurer l'absence de tout agent pathogène;
  - le dossier de fabrication et de contrôle pour chaque forme pharmaceutique et description des méthodes de dilution et de dynamisation;
  - l'autorisation de fabriquer les médicaments en question;
  - une copie des enregistrements ou des autorisations éventuellement obtenus pour les mêmes médicaments dans d'autres Etats membres;
  - une ou plusieurs maquettes de l'emballage extérieur et du conditionnement primaire des médicaments à enregistrer;
  - les données concernant la stabilité du médicament;
  - le temps d'attente proposé accompagné de toutes les justifications nécessaires.
  En vue de l'enregistrement de médicaments homéopathiques visés à l'alinéa 1er, un dossier contenant une forme pharmaceutique déterminée commune à une série de médicaments obtenus à partir de la ou des mêmes souche(s), ou concernant un type déterminé de dilution commun à une série de médicaments de cette nature peut être introduit au préalable.

  Art. 176. Pour les médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article 173 et destinés aux espèces animales de compagnie et aux espèces exotiques non productrices de denrées alimentaires, le Ministre établit, sur base de l'avis de la HCM, des règles particulières relatives à l'exécution et l'évaluation des essais d'innocuité, précliniques et cliniques, conformément aux principes et aux particularités de la médecine homéopathique. Dans ce cas, le Ministre notifie à la Commission européenne les règles particulières en vigueur. Les articles 159 à 167 du Chapitre III du présent Titre de la présente Partie ne s'appliquent pas à ces médicaments.
  Si les règles visées à l'alinéa précédent ne sont pas fixées, ces médicaments homéopathiques sont autorisés et étiquetés conformément aux articles 146, § 2, et 147 du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie et à l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments.

  Art. 177. Le présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie ne s'applique pas aux médicaments immunologiques.

  Art. 178. Les dispositions des Titres IV, V, VI, VII, VIII, IX et de la présente Partie s'appliquent aux médicaments homéopathiques. Cependant, les dispositions du Titre V de la présente Partie ne s'appliquent pas aux médicaments homéopathiques visés à l'article 173.

  TITRE III. - Etiquetage et notice.

  CHAPITRE Ier. - Emballage extérieur et conditionnement primaire.

  Art. 179. § 1er. L'emballage extérieur ou, à défaut d'emballage extérieur, le conditionnement primaire de tout médicament doit porter les mentions suivantes :
  1) le nom du médicament suivi du dosage et de la forme pharmaceutique. La dénomination commune est mentionnée lorsque le médicament ne contient qu'une seule substance active et qu'il porte un nom de fantaisie;
  2) la composition qualitative et quantitative en substances actives par unités de prise ou, selon la forme d'administration, pour un volume ou un poids déterminé, en utilisant les dénominations communes;
  3) le numéro du lot de fabrication;
  4) le numéro de l'AMM;
  5) les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'AMM et, le cas échéant, du représentant du titulaire d'autorisation désigné par ce dernier;
  6) les espèces animales auxquelles le médicament est destiné; le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration. Un espace suffisant doit être prévu pour indiquer la posologie prescrite;
  7) le temps d'attente pour les médicaments destinés à des espèces productrices de denrées alimentaires, pour toutes les espèces concernées et pour les différentes denrées alimentaires concernées (viande et abats, oeufs, lait, miel), y compris celles pour lesquelles le temps d'attente est nul;
  8) l'indication claire de la date de péremption (mois/année);
  9) les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;
  10) le cas échéant, les précautions particulières relatives à l'élimination des médicaments non utilisés ou des déchets dérivés des médicaments, ainsi que la référence au système de collecte approprié mis en place;
  11) les informations imposées en vertu de l'article 6, § 1erquinquies, alinéa 6, de la loi sur les médicaments, s'il y a lieu;
  12) la mention " à usage vétérinaire ", ou, le cas échéant, pour les médicaments visés à l'article 188 du Titre VIII de la présente Partie, la mention " à usage vétérinaire - sur prescription vétérinaire ".
  Les diverses rubriques de l'emballage extérieur ou, à défaut, du conditionnement primaire sont remplies conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.
  § 2. La forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unités de prise, peuvent n'être indiqués que sur les emballages extérieurs.
  § 3. Pour autant qu'elles se rapportent à la composition qualitative et quantitative en substances actives des médicaments, les dispositions de l'annexe II, première partie, section A au présent arrêté sont applicables aux informations prévues au paragraphe 1er, point 2.
  § 4. Au moins les informations prévues au § 1er, points 5) à 12), doivent être rédigées sur l'emballage extérieur et sur le récipient des médicaments dans les trois langues officielles telles que visées à l'article 6septies, alinéa 1er, de la loi sur les médicaments.

  Art. 180. § 1er. Lorsqu'il s'agit d'ampoules ou de blisters, les informations visées à l'article 179, § 1er, alinéa 1er, sont à mentionner sur les emballages extérieurs. Par contre, sur les conditionnements primaires, seules les informations suivantes sont nécessaires :
  - le nom du médicament;
  - la composition qualitative et quantitative en substances actives;
  - la voie d'administration;
  - le numéro du lot de fabrication;
  - la date de péremption;
  - la mention " à usage vétérinaire ".
  Pour ces conditionnements, le Ministre ou son délégué peut, lors de l'octroi de l'AMM, sur demande motivée du demandeur, dispenser celui-ci de l'obligation de mentionner toutes les mentions précitées, à condition que cela soit conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.
  § 2. En ce qui concerne les conditionnements primaires de petite taille, autres que les ampoules, ne contenant qu'une dose d'utilisation et sur lesquels il est impossible de mentionner les informations prévues au § 1er, les exigences de l'article 179, §§ 1er, 2 et 3, sont applicables au seul emballage extérieur.
  Pour ces conditionnements, le Ministre ou son délégué peut, lors de l'octroi de l'AMM, sur demande motivée du demandeur, dispenser celui-ci de l'obligation de mentionner toutes les mentions précitées, à condition que cela soit conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.
  § 3. Au moins les informations prévues au § 1er, alinéa 1er, sous le troisième et le sixième tiret, doivent être rédigées sur l'emballage extérieur et sur le récipient des médicaments dans les trois langues officielles telles que visées à l'article 6septies, alinéa 1er, de la loi sur les médicaments.

  Art. 181. A défaut d'emballage extérieur, toutes les informations qui, en vertu des articles 179 et 180, devraient figurer sur cet emballage doivent être portées sur le conditionnement primaire.

  CHAPITRE II. - Notice.

  Art. 182. La notice est établie en conformité avec le RCP et comporte, dans cet ordre, les données suivantes :
  1) les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'AMM et du fabricant et, le cas échéant, du représentant du titulaire de l'AMM, en ce compris ceux établis dans d'autres Etats membres;
  2) le nom du médicament suivi du dosage et de la forme pharmaceutique. La dénomination commune est mentionnée lorsque le médicament ne contient qu'une seule substance active et qu'il porte un nom de fantaisie. Lorsque le médicament est autorisé sous différents noms dans les Etats membres concernés, en vertu de la procédure prévue aux articles 159 à 167 du Chapitre III du Titre II de la présente Partie, une liste des différents noms sous lesquels le médicament est autorisé dans ces Etats membres;
  3) les indications thérapeutiques;
  4) les contre-indications et effets indésirables, dans la mesure où ces informations sont nécessaires pour l'utilisation du médicament;
  5) les espèces animales auxquelles le médicament est destiné, la posologie en fonction de ces espèces, les mode et voie d'administration, les indications pour une administration correcte, s'il y a lieu;
  6) le temps d'attente, même s'il est égal à zéro, pour les médicaments administrés à des animaux producteurs d'aliments;
  7) les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;
  8) les informations imposées en vertu de l'article 6, § 1erquinquies, alinéa 6, de la loi sur les médicaments, s'il y a lieu;
  9) les précautions particulières pour l'élimination de médicaments non utilisés ou de déchets dérivés des médicaments, s'il y a lieu.

  CHAPITRE III. - Dispositions particulières.

  Art. 183. § 1er. Sans préjudice des dispositions du § 2, les médicaments homéopathiques doivent être étiquetés conformément aux dispositions du présent Titre de la présente Partie et identifiés par la mention de leur nature homéopathique en caractères clairs et lisibles.
  § 2. L'étiquetage et, le cas échéant, la notice des médicaments visés à l'article 173 du Chapitre VI du Titre II de la présente Partie portent de manière obligatoire et exclusivement les mentions suivantes :
  - la dénomination scientifique de la ou des souches, suivie du degré de dilution, en utilisant les symboles de la pharmacopée utilisée conformément à l'article 1er, § 1er, 5), de la loi sur les médicaments; si le médicament homéopathique est composé de plusieurs souches, l'étiquetage peut mentionner un nom de fantaisie outre la dénomination scientifique des souches;
  - les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'enregistrement et, le cas échéant, du fabricant;
  - le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration;
  - l'indication claire de la date de péremption en clair (mois/année);
  - la forme pharmaceutique;
  - la contenance du modèle de vente en poids, en volume ou en unités;
  - les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;
  - les espèces cibles;
  - une mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament;
  - le numéro du lot de fabrication;
  - le numéro d'enregistrement;
  - la mention apparente " médicament homéopathique à usage vétérinaire sans indications thérapeutiques spécifiques ".

  Art. 184. Le Ministre ou son délégué peut accorder une dérogation à l'article 183, pour les petits conditionnements primaires sur lesquels il est impossible de mentionner les informations prévues à l'article 183, conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. Dans ce cas, les conditionnements primaires doivent porter au minimum les informations prévues au premier, troisième, quatrième, sixième, dixième et douzième tirets de l'article 183.

  Art. 185. Pour les médicaments qui ont obtenu une AMM en vertu du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné, le Ministre ou son délégué peut autoriser ou exiger que l'emballage extérieur comporte des informations supplémentaires en ce qui concerne la distribution, la détention, la vente ou les mesures de précaution éventuelles, à condition que ces informations ne soient pas contraires au droit communautaire ou aux termes de l'AMM, qu'elles n'aient aucun caractère promotionnel et qu'elles soient conformes aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

  Art. 186. Outre les mentions visées à l'article 188, doivent également figurer les informations suivantes dans les cas où elles s'appliquent :
  - l'indication du statut légal de fourniture au responsable des animaux, conformément à l'article 188 du présent arrêté;
  - l'identification et l'authenticité, conformément à la loi du 24 février 1921 concernant le trafic des substances vénéneuses, soporifiques, stupéfiantes, psychotropes, désinfectantes ou antiseptiques et des substances pouvant servir à la fabrication illicite de substances stupéfiantes et psychotropes, et à ses arrêtés d'exécution.

  Art. 187. Pour les médicaments qui ont obtenu une AMM en vertu du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné, les informations supplémentaires doivent figurer dans un encadré à liseré bleu de manière à être clairement séparées des informations visées à l'article 179 et à l'article 182, et ce conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

  TITRE IV. - Classification des médicaments.

  Art. 188. Sans préjudice de règles communautaires ou nationales plus strictes concernant la fourniture de médicaments et visant à protéger la santé humaine et animale, une prescription d'un médecin vétérinaire est exigée pour la fourniture aux responsables des animaux des médicaments suivants :
  1) les médicaments dont la fourniture ou l'utilisation est soumise à des restrictions officielles, telles que :
  - des restrictions découlant du fait que le médicament contient, à une dose non exonérée, une substance classée comme stupéfiant au sens de la Convention Unique sur les stupéfiants, faite à New York le 30 mars 1961 et approuvée par la loi du 20 août 1969 ou comme psychotrope au sens de la Convention sur les substances psychotropes et de ses Annexes, faites à Vienne le 21 février 1971 et approuvées par la loi du 25 juin 1992, ou contient, à une dose non exonérée, une substance classée comme telle, conformément aux Traités susmentionnés, dans l'arrêté royal du 22 janvier 1998 réglementant certaines substances psychotropes et relatif à la réduction des risques et à l'avis thérapeutique ou dans l'arrêté royal du 31 décembre 1930 réglementant les substances soporifiques et stupéfiantes et relatif à la réduction des risques et à l'avis thérapeutique;
  - des restrictions résultant du droit communautaire;
  2) les médicaments destinés aux animaux producteurs de denrées alimentaires.
  Toutefois, le Ministre peut prévoir des dérogations à cette exigence sur base de critères définis selon la procédure prévue à l'article 89, 2), de la Directive 2001/82/CE susmentionnée;
  3) les médicaments pour lesquels le médecin vétérinaire doit prendre des précautions particulières afin d'éviter tout risque inutile pour :
  - l'espèce cible,
  - la personne qui administre les médicaments à l'animal,
  - l'environnement;
  4) les médicaments destinés à des traitements ou à des processus pathologiques qui requièrent un diagnostic préalable précis ou dont l'utilisation peut provoquer des effets de nature à rendre difficiles le diagnostic ou l'action thérapeutique ultérieurs ou à interférer avec eux;
  5) les préparations officinales au sens de l'article 6quater, § 3, 2), de la loi sur les médicaments, destinées aux animaux producteurs de denrées alimentaires;
  6) les nouveaux médicaments contenant une substance active dont l'utilisation dans les médicaments est autorisée depuis moins de cinq ans.

  TITRE IVbis. - [1 AMM accompagnées des conditions particulières]1
  ----------
  (1)<Inséré par AR 2013-05-28/02, art. 14, 005; En vigueur : 20-06-2013>

  Art. 189.[1 En application de l'article 6, § 1ersepties, alinéa 1er de la loi sur les médicaments, l'octroi d'une AMM sous réserve de certaines conditions doit reposer sur un des motifs établis à l'annexe II du présent arrêté.]1
  ----------
  (1)<AR 2013-05-28/02, art. 14, 005; En vigueur : 20-06-2013>

  Art. 190. L'octroi d'une AMM à un médicament peut être soumis à la mise en place d'un programme de gestion des risques tel que prévu l'article 6, § 1erbis, alinéa 9 et 10, de la loi sur les médicaments, sur base d'une des raisons visées dans cet article.

  TITRE V. - Pharmacovigilance.

  Art. 191.
  <Abrogé par AR 2013-05-28/02, art. 15, 005; En vigueur : 20-06-2013>

  Art. 192. Le titulaire de l'AMM doit avoir de façon permanente et continue à sa disposition une personne possédant les qualifications appropriées, responsable en matière de pharmacovigilance.

  Art. 193. Cette personne responsable en matière de pharmacovigilance doit résider dans la Communauté et est responsable des tâches suivantes :
  a) l'établissement et la gestion d'un système qui garantit que les informations relatives à tous les effets indésirables présumés signalés au personnel de l'entreprise titulaire de l'AMM et aux visiteurs médicaux sont rassemblées et traitées de manière à être accessibles au moins dans un endroit précis dans la Communauté;
  b) la préparation pour le CBPV des rapports visés à l'article 197, dans la forme exigée par le Ministre, conformément aux lignes directrices visées à l'article 199;
  c) garantir que toute demande provenant du CBPV visant à obtenir des informations complémentaires nécessaires pour l'évaluation des risques et des bénéfices que présente un médicament, trouve une réponse complète et rapide, y compris, en ce qui concerne le volume de vente ou le nombre de prescriptions pour le médicament concerné, si ces données sont disponibles;
  d) fournir au CBPV toute autre information présentant un intérêt pour l'évaluation des risques et des bénéfices que présente un médicament, notamment les informations relatives aux études de sécurité post-autorisation.

  Art. 194.[1 Lorsque la personne qualifiée responsable pour la pharmacovigilance n'exerce pas physiquement ses activités en Belgique, le titulaire de l'AMM doit désigner une personne de contact en matière de pharmacovigilance qui est rattachée à la personne qualifiée responsable pour la pharmacovigilance.
   Cette personne de contact doit répondre aux exigences suivantes :
   - elle doit être joignable 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7;
   - elle doit exercer ses activités en matière de pharmacovigilance sur le territoire belge;
   - elle doit avoir les qualifications appropriées pour exercer ses activités de pharmacovigilance, notamment les qualifications linguistiques nécessaires pour pouvoir répondre à ses interlocuteurs dans la langue nationale de leur choix et communiquer avec la personne qualifiée responsable pour la pharmacovigilance.
   Le titulaire de l'AMM communique au ministre ou à son délégué le nom et les coordonnées de la personne de contact.
   Le titulaire de l'AMM doit remettre à l'AFMPS une déclaration dans laquelle il reconnaît que la personne de contact répond à ces exigences et qu'elle dispose des moyens adéquats pour effectuer ses tâches en matière de pharmacovigilance.]1
  ----------
  (1)<AR 2013-05-28/02, art. 16, 005; En vigueur : 20-06-2013>

  Art. 195.
  <Abrogé par AR 2013-05-28/02, art. 17, 005; En vigueur : 20-06-2013>

  Art. 196. § 1er. Le titulaire de l'AMM est tenu de conserver des rapports détaillés de tous les effets indésirables présumés survenus dans la Communauté ou dans un pays tiers.
  Sauf en cas de circonstances exceptionnelles, ces effets sont communiqués sous forme d'un rapport par voie électronique, conformément aux lignes directrices visées à l'article 199.
  § 2. Le titulaire de l'AMM est tenu d'enregistrer toute présomption d'effet indésirable grave et d'effet indésirable sur l'être humain ayant été portée à son attention et de la notifier immédiatement au CBPV si l'incident s'est produit en Belgique, et au plus tard dans les 15 jours suivant la réception de l'information.
  § 3. Le titulaire de l'AMM est tenu d'enregistrer tous les autres effets indésirables graves présumés et d'effets indésirables sur l'être humain dont il est raisonnablement censé avoir connaissance, et de les notifier immédiatement au CBPV si l'incident s'est produit en Belgique, et au plus tard dans les 15 jours suivant la réception de l'information.
  § 4. Le titulaire de l'AMM veille à ce que toute présomption d'effet indésirable grave et inattendu, toute présomption d'effet indésirable sur l'être humain ainsi que toute présomption de transmission d'agents infectieux par un médicament survenant sur le territoire d'un pays tiers soient immédiatement notifiées conformément aux lignes directrices visées à l'article 199, de sorte que l'Agence européenne et le CBPV si le médicament est autorisé en Belgique en soient informés, et au plus tard dans les 15 jours suivant la réception de l'information.
  § 5. Par dérogation aux §§ 2, 3 et 4, dans le cas des médicaments qui ont bénéficié des procédures prévues aux articles 159 et 166 du Chapitre III, Titre II de la présente Partie, ou ayant fait l'objet des procédures prévues à l'article 167 du Chapitre III, Titre II de la présente Partie, le titulaire de l'AMM veille également à ce que toute présomption d'effet indésirable grave survenu dans la Communauté soit communiquée d'une manière telle que l'Etat membre de référence ou une autorité compétente agissant en qualité d'Etat membre de référence puisse en avoir connaissance. Si l'Etat belge a agi comme Etat membre de référence, le CBPV assume la responsabilité de l'analyse et du suivi de tels effets indésirables.

  Art. 197. § 1er. A moins que d'autres exigences n'aient été imposées comme conditions d'octroi de l'AMM ou par la suite conformément aux lignes directrices visées à l'article 199, les notifications de tout effet indésirable sont soumises au CBPV sous la forme d'un rapport périodique actualisé relatif à la sécurité, immédiatement sur demande ou au moins tous les 6 mois depuis l'AMM jusqu'à la mise sur le marché. Des rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité sont également soumis immédiatement sur demande ou au moins tous les 6 mois au cours des 2 premières années suivant la première mise sur le marché, et annuellement les 2 années suivantes. Ensuite, ces rapports sont soumis tous les 3 ans ou immédiatement sur demande. Les rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité sont accompagnés d'une évaluation scientifique du rapport bénéfice/risque du médicament.
  § 2. Après l'octroi d'une AMM, le titulaire de celle-ci peut demander une modification de la périodicité visée au § 1er conformément à la procédure visée au Titre II, Chapitre IV de la présente Partie.

  Art. 198. Le CBPV communique les notifications d'effets indésirables graves présumés et d'effets indésirables sur l'être humain survenus en Belgique conformément aux lignes directrices visées à l'article 199, immédiatement et au plus tard dans les 15 jours suivant leur notification à l'Agence européenne et aux autres Etats membres, en introduisant ces données dans le réseau informatique européen.
  Ce réseau informatique européen vise à mettre à la disposition de toutes les autorités compétentes en matière de pharmacovigilance dans la Communauté, les informations sur la pharmacovigilance concernant les médicaments commercialisés dans la Communauté.
  Le CBPV communique les notifications d'effets indésirables graves présumés et d'effets indésirables sur l'être humain survenus en Belgique, immédiatement et au plus tard dans les 15 jours suivant leur notification au titulaire de l'AMM.

  Art. 199. La collecte, la vérification, la présentation et la périodicité des rapports sur les effets indésirables, ainsi que l'échange électronique d'informations sur la pharmacovigilance, doivent être conformes aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans la Communauté européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible, ainsi qu'à l'annexe III du présent arrêté.
  En accord avec ces lignes directrices, les titulaires d'une AMM utilisent la terminologie médicale acceptée à l'échelle internationale pour la transmission des rapports sur les effets indésirables.
  Il faut également se référer à ces lignes directrices pour l'interprétation des définitions figurant à l'article 1er, § 1er, 10), 12), 13), 15) et 16), de la loi sur les médicaments ainsi qu'à l'article 142, 4) et 5), du Chapitre II, Titre Ier de la présente Partie.

  Art. 200. § 1er. Si, à la suite de l'évaluation de données de pharmacovigilance, le Ministre ou son délégué considère qu'il faut suspendre, retirer ou modifier l'AMM pour réduire les indications ou la disponibilité, modifier la posologie, ajouter une contre-indication ou une nouvelle mesure préventive, il en informe immédiatement l'Agence européenne, les autres Etats membres et le titulaire de l'AMM.
  Lorsqu'une action urgente est nécessaire pour protéger la santé publique, le Ministre ou son délégué peut suspendre l'AMM d'un médicament, à condition que l'Agence européenne, la Commission européenne et les autres Etats membres en soient informés au plus tard le premier jour ouvrable suivant.
  Le Ministre ou son délégué applique les dispositions de l'article 167 du Chapitre III, Titre II de la présente Partie si la Commission européenne prend une Décision relative aux mesures qui doivent être prises dans tous les Etats membres où le médicament est mis sur le marché.
  § 2. S'il apparaît que la personne responsable en matière de pharmacovigilance ne répond pas ou plus aux obligations lui imposées dans le présent Chapitre, le Ministre ou son délégué peut suspendre ou radier son inscription sur la liste visée à l'article 194. Le Ministre ou son délégué communique son intention de suspension ou de radiation à la personne responsable en matière de pharmacovigilance qui dispose d'un délai de 15 jours pour soumettre au Ministre ou son délégué les arguments qu'il peut faire valoir ou pour introduire une demande de pouvoir être entendu. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.
  Le Ministre ou son délégué prend une décision dans le mois du dépôt des arguments ou après que la personne responsable en matière de pharmacovigilance a été entendue, et lui communique sa décision.

  TITRE VI. - Fabrication et importation.

  CHAPITRE Ier. - Autorisation de fabrication, d'importation et d'exportation.

  Art. 201. Pour obtenir l'autorisation visée à l'article 12bis, § 1er, alinéa 1er et 5, de la loi sur les médicaments, le demandeur doit satisfaire au moins aux exigences suivantes :
  1) spécifier les médicaments et les formes pharmaceutiques à fabriquer ou à importer ainsi que l'endroit de leur fabrication et/ou de leur contrôle. La nature des opérations doit être spécifiée;
  2) disposer, pour leur fabrication ou leur importation, des locaux, de l'équipement technique et des possibilités de contrôle appropriés et suffisants, tant au point de vue de la fabrication et du contrôle que de la conservation des médicaments, ainsi que de tous les autres moyens nécessaires pour appliquer les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments figurant à l'annexe IV du présent arrêté, dans le respect des dispositions de l'article 152 du Chapitre II, Titre II de la présente Partie;
  3) disposer d'au moins une personne qualifiée au sens de l'article 211 qui est compétente en ce qui concerne la catégorie des médicaments qu'il fabrique ou importe.
  La demande doit être adressée au Ministre ou à son délégué sur les formulaires établis par l'AFMPS et doit comprendre les renseignements justificatifs concernant les exigences visées au présent article.

  Art. 202.Lorsque la demande d'autorisation de fabrication concerne des médicaments contenant des radio-isotopes, une copie de l'autorisation obtenue en application de l'article 5 de l'arrêté royal du 20 juillet 2001 portant règlement général de la protection de la population, des travailleurs et de l'environnement contre le danger des rayonnements ionisants, doit être jointe à la demande. [1 ...]1
  Si la demande d'autorisation d'importation concerne des médicaments traités par des radiations ionisantes, une copie de l'agrément des installations d'irradiation octroyé par l'autorité compétente du pays où a eu lieu ce traitement doit être jointe à la demande.
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  (1)<AR 2018-06-27/13, art. 12, 011; En vigueur : 30-07-2018>

  Art. 203. Le Ministre ou son délégué communique sa décision au demandeur dans un délai n'excédant pas 90 jours à dater de l'introduction d'une demande recevable. La personne visée à l'article 209, alinéa 2, communique au demandeur la date à laquelle ce délai prend cours, dès qu'il est établi que la demande contient tous les renseignements requis en vertu des articles 201 et 202.

  Art. 204. En cas de demande de modification par le titulaire de l'autorisation de l'un des éléments vises à l'article 201, premier alinéa, points 1) et 2), ou à l'article 202, le Ministre ou son délégué communique sa décision au demandeur dans un délai n'excédant pas 30 jours à dater de l'introduction d'une demande recevable. Dans des cas exceptionnels, ce délai peut être prolongé jusqu'à 90 jours. La personne visée à l'article 209, alinéa 2, communique au demandeur la date à laquelle le délai applicable prend cours, dès qu'il est établi que la demande contient tous les renseignements requis en vertu des articles 201 et 202. S'il est fait application de la prolongation du délai jusqu'à 90 jours, les raisons en sont communiquées.

  Art. 205. Le Ministre ou son délégué peut exiger du demandeur des compléments d'information en ce qui concerne les renseignements fournis en application des articles 201 et 202, ainsi qu'en ce qui concerne la personne qualifiée visée à l'article 211; lorsque le Ministre ou son délégué se prévaut de cette faculté, les délais prévus aux articles 203 et 204 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises soient fournies.

  Art. 206. Le titulaire de l'autorisation de fabrication est tenu au moins :
  1) de disposer du personnel qualifié;
  2) de s'engager à ne livrer les médicaments qu'à d'autres titulaires d'autorisation, à des titulaires d'autorisation visés à l'article 12ter de la loi sur les médicaments ou, dans le cas des prémélanges médicamenteux, à des fabricants d'aliments médicamenteux autorisés tels que visés dans l'arrêté royal du 16 janvier 2006 fixant les modalités des agréments, des autorisations et des enregistrements préalables délivrés par l'Agence fédérale pour la Sécurité de la Chaîne alimentaire; lorsque les médicaments (y compris les prémélanges médicamenteux) sont destinés à un autre Etat membre, de s'engager à ne livrer les médicaments qu'à des personnes titulaires d'une autorisation octroyée par l'autorité nationale compétente ou à des personnes autorisées à cet effet en vertu de la réglementation du pays de destination;
  3) lorsqu'il est fait appel aux dispositions de l'article 222, § 1er, alinéa 1er, de s'engager à livrer les médicaments qui sont mis sur le marché aux titulaires d'une autorisation de distribution en gros chargées d'obligations de service public tels que vises à l'article 226 du Chapitre II, Titre VII de la présente Partie, ci-après dénommés grossistes-répartiteurs, de manière à ce que ceux-ci puissent satisfaire à leurs obligations visées à l'article 12quinquies de la loi sur les médicaments et à l'article 101 du Chapitre II, Titre VII de la présente Partie. Cette obligation ne vaut pas lorsque les médicaments sont fabriqués en vertu d'un contrat de sous-traitance;
  4) d'informer le Ministre ou son délégué au moins 15 jours avant toute modification qu'il désire apporter à l'un des renseignements fournis en vertu des articles 201 et 202; toutefois, le Ministre ou son délégué est informé sans délai en cas de remplacement imprévu de la personne qualifiée visée à l'article 211;
  5) de s'engager à rendre ses locaux, en tout temps, accessibles aux personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments;
  6) de mettre la personne qualifiée visée à l'article 211 en mesure d'accomplir sa mission, notamment en mettant à sa disposition tous les moyens nécessaires;
  7) de respecter les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments et de n'utiliser comme matières premières que des substances actives fabriquées conformément aux lignes directrices détaillées relatives aux bonnes pratiques de fabrication des matières premières telles que visées à l'annexe IV du présent arrêté;
  8) d'établir un dossier daté qui reprend les informations relatives au respect des bonnes pratiques de fabrication des médicaments et qui est tenu à la disposition de l'AFMPS. Ce dossier doit être mis à jour lors de chaque changement important et doit être complété au moins une fois par an;
  9) de s'engager à ne mettre les médicaments sur le marché que pour autant que les contrôles visés à l'article 213 soient attestés par la personne qualifiée visée à l'article 211 ou que pour autant que les médicaments soient accompagnés, en cas d'exemption de contrôle, des justificatifs appropriés visés à l'article 213;
  10) de mettre à la disposition de l'AFMPS, pour les cas d'urgence, un numéro de téléphone et un numéro de fax auxquels le titulaire d'autorisation est joignable en permanence;
  11) de conserver séparément les médicaments destinés à l'exportation qui ne sont pas mis sur le marché en Belgique;
  12) de conserver une documentation qui peut être tenue soit sous forme des factures d'achats-ventes, soit sous forme informatisée, comportant pour toute transaction d'entrée et de sortie, qu'elle fasse ou non l'objet d'un paiement, au moins les renseignements suivants :
  - la date;
  - le nom du médicament;
  - la quantité fournie;
  - les nom et adresse du destinataire;
  - le numéro du lot.
  Cette documentation doit être accessible pendant au moins trois ans pour inspection par les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments.

  Art. 207. Aux fins de l'application de l'article 12bis de la loi sur les médicaments, ainsi que des dispositions du présent Titre de la présente Partie, la fabrication de substances actives utilisées comme matières premières comprend la fabrication complète ou partielle et l'importation d'une substance active utilisée comme matière première, telle que définie à l'annexe II du présent arrêté, partie I, Section C, ainsi que les divers procédés de division, de conditionnement ou de présentation préalables à son incorporation dans un médicament, y compris le reconditionnement ou le réétiquetage, qui sont effectues par un distributeur de matières premières.

  Art. 208.[1 Pour l'interprétation des principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments, tels que repris à l'annexe IV du présent arrêté, il y a lieu de tenir compte des lignes directrices détaillées du volume 4 ("Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use") de la réglementation des médicaments dans l'Union européenne, publiées sur le site de la Commission européenne, aussi bien en ce qui concerne les médicaments que les substances actives utilisées comme matière premières. L'AFMPS en publie une traduction en français, en néerlandais et en allemand sur son site internet.]1
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  (1)<AR 2018-06-27/13, art. 13, 011; En vigueur : 30-07-2018>

  Art. 209.[1 § 1er. L'enquête sur l'exactitude des renseignements fournis visés à l'article 12bis, alinéa 10, de la loi sur les médicaments et décrites aux articles 201 et 202, ainsi que sur la conformité aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments visées à l'article 12bis, alinéa 11, de la même loi et décrites à l'article 208 est effectuée par les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la même loi.
   § 2. Ces personnes peuvent se faire accompagner d'experts désignés à cet effet par le Ministre ou son délégué.
   Lorsque la demande d'autorisation concerne des sérums, des vaccins, des antigènes ou des médicaments à base de sang, de cellules ou de tissus, cette enquête peut être effectuée conjointement avec l'un des membres du personnel Sciensano, désignés à cette fin par le Ministre ou par son délégué.
   Lorsque la demande d'autorisation concerne des médicaments radiopharmaceutiques, cette enquête peut être effectuée conjointement avec l'un des membres du personnel de l'Agence fédérale de Contrôle Nucléaire, désigné à cette fin par le Ministre ou par son délégué.
   § 3. Le Ministre ou son délégué charge une des personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments, de la direction de l'enquête.
   § 4. Un rapport incluant des conclusions motivées est rédigé sur base de cette enquête. La personne visée à l'alinéa 2 communique ce rapport au Ministre ou à son délégué.]1
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  (1)<AR 2018-06-27/13, art. 14, 011; En vigueur : 30-07-2018>

  Art. 210. § 1er. Le Ministre ou son délégué communique au demandeur son projet de décision prise sur base de ce rapport dans les 90 jours suivant la communication de la réception d'une demande d'autorisation recevable. En cas de demande de modification de l'autorisation, les délais visés à l'article 204 s'appliquent. Une copie du rapport est jointe à la décision.
  Si le Ministre ou son délégué a l'intention de refuser l'autorisation ou la modification de l'autorisation, le demandeur peut demander que le dossier soit soumis à l'avis de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2, du Titre X de la Ière Partie. Cette requête doit être introduite dans les quinze jours suivant la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.
  Le Ministre ou son délégué prend sa décision sur base de l'avis de la Commission consultative, dans les 90 jours suivant la réception de la requête du demandeur.
  § 2. Si, lors d'une enquête, il apparaît que le titulaire de l'autorisation ne répond plus aux obligations du présent Titre de la présente Partie, le Ministre ou son délégué peut, sur base du rapport établi conformément à l'article 209, suspendre ou radier cette autorisation. Il informe le titulaire de l'autorisation de son intention de suspension ou radiation. A la requête du titulaire de l'autorisation introduite dans les 15 jours suivant la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué le dossier peut être soumis à la Commission consultative. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.
  Le Ministre ou son délégué prend une décision sur base de l'avis de la Commission consultative, dans les 90 jours suivant la réception de la requête du demandeur.
  § 3. Sur demande motivée du demandeur ou du titulaire de l'autorisation, le Ministre ou son délégué peut accorder, sur base de l'avis de la Commission consultative, des exemptions temporaires aux obligations visées par le présent Titre de la présente Partie, pour autant que ce soit conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. Ces dérogations sont accordées pour une durée d'un an et sont renouvelables par période de deux ans.

  Art. 210/1. [1 Dans le cadre des inspections relatives à la conformité aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments, l'AFMPS établit et applique dans ses services d'inspection un système de qualité correctement conçu auquel se conforment le personnel et l'encadrement des services d'inspection. Le système de qualité est actualisé si nécessaire. Ce système de qualité est basé sur le cadre du système de qualité repris en annexe IVbis du présent arrêté. Le système de qualité est actualisé si nécessaire.]1
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  (1)<Inséré par AR 2018-06-27/13, art. 15, 011; En vigueur : 30-07-2018>
  

  CHAPITRE II. - La personne qualifiée.

  Art. 211. § 1er. La personne qualifiée doit être inscrite sur une liste fixée et tenue à jour par le Ministre ou par son délégué.
  La liste des personnes qualifiées inscrites pendant l'année, leur numéro d'agrément et leur qualification est publiée chaque année dans le Moniteur belge.
  La demande d'inscription sur la liste des personnes qualifiées, accompagnée des documents justificatifs requis, doit être adressée au Ministre ou à son délégué.
  § 2. Seuls les porteurs du diplôme légal de pharmacien d'industrie ou master en pharmacie d'industrie, obtenu conformément à la législation sur la collation des grades académiques et le programme des examens universitaires, ou les personnes qui en sont légalement dispensées, peuvent être agréés comme personne qualifiée.
  Les porteurs du diplôme légal de pharmacien ou de master en sciences pharmaceutiques, de médecin ou de master en médecine, de médecin vétérinaire ou de master en médecine vétérinaire, de chimiste ou de master en sciences chimiques, de biologiste ou de master en sciences biologiques, de bio-médecin ou de master en sciences biomédicales, obtenu conformément à la législation sur la collation des grades académiques et le programme des examens universitaires, ou les personnes qui en sont légalement dispensées, peuvent également être agréés comme personne qualifiée à condition qu'ils démontrent avoir suivi un enseignement théorique et pratique au niveau académique portant au moins sur les matières de base suivantes :
  - physique expérimentale;
  - chimie générale et inorganique;
  - chimie organique;
  - chimie analytique;
  - chimie pharmaceutique, y compris l'analyse des médicaments;
  - biochimie générale et appliquée (médicale);
  - physiologie;
  - microbiologie;
  - pharmacologie;
  - technologie pharmaceutique;
  - toxicologie;
  - pharmacognosie (étude de la composition et des effets des substances actives naturelles d'origine végétale ou animale).
  En outre, les personnes visées à l'alinéa 2 doivent également démontrer, afin de pouvoir être reconnues comme personnes qualifiées, qu'elles ont suivi un enseignement théorique et pratique au niveau académique portant au moins sur les matières de connaissance approfondie suivantes :
  - connaissance approfondie de l'analyse du contrôle de qualité;
  - connaissance approfondie de la biotechnologie pharmaceutique;
  - connaissance approfondie de la technologie pharmaceutique y compris la validation et les normes GMP;
  - connaissance spécifique en relation avec la législation applicable à l'industrie pharmaceutique;
  - connaissance approfondie des conditions d'octroi des AMM.
  L'enseignement de ces matières doit être dosé de façon à permettre à l'intéressé d'assumer les obligations spécifiées à l'article 213.
  Les ressortissants d'un autre Etat qui sont porteurs d'un diplôme équivalent tel que décrit à l'article 53 de la Directive 2001/82/CE susmentionnée, peuvent également être reconnus sur base des critères décrits dans cet article.
  § 3. Le demandeur d'agrément doit démontrer avoir acquis une expérience pratique d'au moins deux ans temps plein dans une ou plusieurs entreprises établies en Belgique qui sont titulaires d'une autorisation de fabrication de médicaments. L'expérience acquise dans une entreprise établie dans un autre Etat membre qui est titulaire d'une autorisation de fabrication de médicaments octroyée par l'autorité compétente de cet Etat membre peut également être prise en compte.
  Cette expérience comprend l'exercice des activités d'analyse qualitative des médicaments, d'analyse quantitative des substances actives, ainsi que d'essais et de vérifications en fabrication nécessaires pour assurer la qualité des médicaments.
  La durée de l'expérience pratique visée à l'alinéa 1er peut être diminuée d'une année lorsque le cycle de formation universitaire s'étend sur une durée d'au moins cinq ans, et d'un an et demi lorsque ce cycle de formation s'étend sur une durée d'au moins six ans.
  L'expérience pratique doit être attestée par la personne qualifiée, responsable de l'établissement de stage où l'expérience a été acquise.
  § 4. S'il répond personnellement aux conditions prévues aux §§ 2 et 3, le titulaire de l'autorisation peut être agréé pour assumer lui-même la fonction de personne qualifiée.

  Art. 212. § 1er. La personne qualifiée ne peut prêter ses services qu'à un seul titulaire d'autorisation. La fonction de personne qualifiée est incompatible avec celle de personne habilitée à délivrer des médicaments au public ou à fournir des médicaments aux responsables des animaux.
  Dans certaines circonstances exceptionnelles, le Ministre ou son délégué peut autoriser la personne qualifiée à prêter ses services à plusieurs titulaires d'autorisation. A cette fin une demande motivée doit être introduite, incluant l'horaire des prestations auprès de chaque titulaire d'autorisation.
  L'agrément peut être retirée si les conditions qui ont justifié l'octroi de cet agrément ont changé.
  En cas de refus ou de retrait, l'intéressé peut adresser ses observations au Ministre ou à son délégué. Le Ministre ou son délégué prend sa décision sur base de l'avis de la Commission consultative visée à l'article 120, § 2, du Titre X de la Partie Iière.
  § 2. Toute personne qualifiée, absente ou empêchée, peut être remplacée par une autre personne qualifiée. L'AFMPS est informée préalablement par lettre recommandée à la poste de la date du commencement et de la fin probable du remplacement. Cette lettre est signée par les personnes qualifiées concernées. Toute personne qualifiée remplaçante assume les responsabilités visées à l'article 213.
  § 3. Si, lors d'une enquête, il apparaît que la personne qualifiée ne répond pas ou plus aux obligations du présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie, le Ministre ou son délégué peut, sur base d'un rapport établi conformément à l'article 209, suspendre ou radier son inscription à la liste des personnes qualifiées visée à l'article 211, § 1er. Il informe la personne qualifiée de son intention de suspension ou radiation. A la requête de la personne qualifiée introduite dans les 15 jours de la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué, le dossier peut être soumis à la Commission consultative. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.
  Le Ministre ou son délégué prend une décision dans les 90 jours de la réception de la requête du demandeur sur base de l'avis de la Commission consultative.

  Art. 213.§ 1er. La personne qualifiée visée à l'article 211 a la responsabilité de veiller à ce que :
  - dans le cas de médicaments fabriqués en Belgique, chaque lot de médicaments a été fabriqué et contrôlé conformément aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments telles que visées à l'annexe IV du présent arrêté et dans le respect des exigences retenues pour l'AMM;
  - dans le cas de médicaments en provenance de pays tiers, même si la fabrication a été effectuée dans la Communauté européenne, chaque lot de fabrication importé a fait l'objet d'une analyse qualitative complète, d'une analyse quantitative d'au moins toutes les substances actives et de tous les autres essais ou vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments dans le respect des exigences retenues pour l'AMM.
  Si la personne qualifiée ne peut pas effectuer les contrôles visés à l'alinéa 1er, elle peut les faire effectuer par un laboratoire agréé par le Ministre ou par un autre Etat membre.
  Les lots de médicaments ainsi contrôlés dans un autre Etat membre sont dispensés des contrôles précités lorsqu'ils sont mis sur le marché en Belgique, pour autant qu'ils soient accompagnés des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée issue de cet Etat membre.
  § 2. Dans le cas de médicaments importés d'un pays tiers, lorsque des arrangements appropriés sont intervenus entre la Communauté européenne et le pays exportateur, garantissant que le fabricant du médicament applique des règles de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles prescrites par le présent Titre de la présente Partie, et que les contrôles prévus au § 1er, premier alinéa, deuxième tiret, ont été effectués dans le pays exportateur, la personne qualifiée est relevée de la responsabilité de la réalisation de ces contrôles. Les lots de médicaments doivent être accompagnés des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée issue de cet Etat.
  § 3. Dans tous les cas, la personne qualifiée mentionne, dans un registre prévu à cet effet, le détail des opérations et des analyses de contrôle effectuées, ainsi que leurs résultats. Ce registre peut être tenu en format informatisé. Elle signe ces résultats.
  La personne qualifiée doit pouvoir apporter la preuve que les analyses, permettant de contrôler la bonne qualité des matières premières et des médicaments ont été réellement effectuées. A cette fin, la personne qualifiée tient à la disposition de l'AFMPS des échantillons des produits dont il a attesté la conformité. Ces échantillons doivent être suffisants pour pouvoir effectuer les examens analytiques ou autres contrôles requis. Ils doivent être scellés par la personne qualifiée et authentifiés par sa signature. Ces échantillons doivent être conservés pendant la durée prescrite à l'annexe IV du présent arrêté.
  Le registre est tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées. Les registres sont conservés par les titulaires d'autorisation pendant dix ans à partir du jour de leur clôture. En outre le titulaire d'autorisation tient à tout moment à la disposition de l'AFMPS une signature déclarée conforme de la personne qualifiée.
  
  DROIT FUTUR
  
  Art. 213. § 1er. La personne qualifiée visée à l'article 211 a la responsabilité de veiller à ce que :
  - dans le cas de médicaments fabriqués en Belgique, chaque lot de médicaments a été fabriqué et contrôlé conformément aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments telles que visées à l'annexe IV du présent arrêté et dans le respect des exigences retenues pour l'AMM;
  - dans le cas de médicaments en provenance de pays tiers, même si la fabrication a été effectuée dans la Communauté européenne, chaque lot de fabrication importé a fait l'objet d'une analyse qualitative complète, d'une analyse quantitative d'au moins toutes les substances actives et de tous les autres essais ou vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments dans le respect des exigences retenues pour l'AMM.
  Si la personne qualifiée ne peut pas effectuer les contrôles visés à l'alinéa 1er, elle peut les faire effectuer [1 par un autre titulaire d'une autorisation de fabrication telle que visée à l'article 12bis, § 1er de la loi]1.
  Les lots de médicaments ainsi contrôlés dans un autre Etat membre sont dispensés des contrôles précités lorsqu'ils sont mis sur le marché en Belgique, pour autant qu'ils soient accompagnés des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée issue de cet Etat membre.
  § 2. Dans le cas de médicaments importés d'un pays tiers, lorsque des arrangements appropriés sont intervenus entre la Communauté européenne et le pays exportateur, garantissant que le fabricant du médicament applique des règles de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles prescrites par le présent Titre de la présente Partie, et que les contrôles prévus au § 1er, premier alinéa, deuxième tiret, ont été effectués dans le pays exportateur, la personne qualifiée est relevée de la responsabilité de la réalisation de ces contrôles. Les lots de médicaments doivent être accompagnés des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée issue de cet Etat.
  § 3. Dans tous les cas, la personne qualifiée mentionne, dans un registre prévu à cet effet, le détail des opérations et des analyses de contrôle effectuées, ainsi que leurs résultats. Ce registre peut être tenu en format informatisé. Elle signe ces résultats.
  La personne qualifiée doit pouvoir apporter la preuve que les analyses, permettant de contrôler la bonne qualité des matières premières et des médicaments ont été réellement effectuées. A cette fin, la personne qualifiée tient à la disposition de l'AFMPS des échantillons des produits dont il a attesté la conformité. Ces échantillons doivent être suffisants pour pouvoir effectuer les examens analytiques ou autres contrôles requis. Ils doivent être scellés par la personne qualifiée et authentifiés par sa signature. Ces échantillons doivent être conservés pendant la durée prescrite à l'annexe IV du présent arrêté.
  Le registre est tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées. Les registres sont conservés par les titulaires d'autorisation pendant dix ans à partir du jour de leur clôture. En outre le titulaire d'autorisation tient à tout moment à la disposition de l'AFMPS une signature déclarée conforme de la personne qualifiée.

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  (1)<AR 2013-05-28/02, art. 18, 005; En vigueur : 30-06-2014>

  CHAPITRE III. - Dispositions particulières.

  Art. 214.Sans préjudice des contrôles prévus à l'article 213, [1 Sciensano]1 peut assurer, à la demande du Ministre ou de son délégué, le contrôle des médicaments préparés, fabriqués ou acquis par l'Etat et destinés à la prophylaxie des maladies transmissibles, ou encore de ceux qui, en raison de leur nature ou de leurs caractéristiques, ne se prêtent pas à la distribution pharmaceutique normale. Le fait que le Ministre ou son délégué requière un tel contrôle n'empêche pas la mise sur le marché du médicament par le titulaire de l'AMM.
  Le Ministre ou son délégué spécifie dans sa demande les conditions et les modalités de ce contrôle.
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  (1)<AR 2018-03-28/02, art. 85, 010; En vigueur : 01-04-2018>

  Art. 215.§ 1er. Chaque lot de produit fini de médicaments immunologiques est soumis à un contrôle par [1 Sciensano]1 ou par un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments, avant sa mise sur le marché. Ces instances vérifient si le lot concerné est conforme aux spécifications approuvées lors de l'octroi de l'AMM. Cette analyse s'effectue conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.
  § 2. Le Ministre peut fixer la liste des médicaments immunologiques pour lesquels, en vue de la protection de la santé humaine ou la santé animale, le titulaire de l'AMM doit transmettre des échantillons du lot concerné [2 à Sciensano]2 en quantité suffisante pour pouvoir effectuer les analyses nécessaires, ainsi qu'une copie des comptes rendus de contrôle visés à l'article 213, § 3. Simultanément, il communique le nombre d'unités d'emballage par lot. Cette analyse vise à vérifier si le lot concerné est conforme aux spécifications approuvées lors de l'octroi de l'AMM. [3 Sciensano]3 reconduit, après étude des comptes rendus de contrôle sur les échantillons fournis, l'ensemble des essais effectués sur le produit fini par le fabricant, conformément aux dispositions figurant à ces fins dans le dossier de l'AMM. Les essais à reconduire peuvent être limités à ce qui est justifié.
  En ce qui concerne un médicament pour lequel une AMM a également été octroyée dans un ou plusieurs Etats membres, cette limitation doit faire l'objet d'un accord entre ces Etats membres et, si c'est pertinent, de la Direction européenne de la qualité des médicaments. En ce qui concerne un médicament pour lequel une AMM a été octroyée par la Commission européenne, cette limitation doit faire l'objet d'un accord de l'Agence européenne.
  Pour chaque lot qu'il libère, [1 Sciensano]1 délivre un certificat, dénommé " EU official control authority batch release certificate ".
  Cette analyse est faite dans les 60 jours à compter de la réception des échantillons.
  [3 Sciensano]3 notifie, dans le même délai, à l'AFMPS, aux Etats membres dans lesquels le médicament est également autorisé, à la Direction européenne de la qualité des médicaments, au titulaire de l'AMM et, le cas échéant, à l'Agence européenne et au fabricant, les résultats de l'analyse s'il apparaît que le lot de médicaments n'est pas conforme aux spécifications approuvées lors de l'octroi de l'AMM.
  Si le Ministre ou son délégué a pris des mesures à l'encontre du titulaire de l'AMM ou du fabricant parce qu'il a été constaté lors du contrôle que le lot de médicaments concerné n'est pas conforme aux comptes rendus de contrôle ou aux spécifications prévues dans le dossier de l'AMM, elle en informe les autres Etats membres concernés dans lesquels le médicament est également autorisé et, le cas échéant, l'Agence européenne.
  Le Ministre ou son délégué informe les autorités compétentes des autres Etats membres et la Direction européenne de la qualité des médicaments de la liste de médicaments immunologiques qui seront soumis à une analyse.
  § 3. Pour les médicaments immunologiques qui ne figurent pas à la liste visée au § 2, le titulaire de l'AMM notifie pour chaque lot une copie des compte-rendus de contrôle visés à l'article 213, signée par la personne compétente [2 à Sciensano]2. Ces compte-rendus de contrôle doivent contenir les résultats des tests effectués sur les matières premières et sur le produit fini, entre autres une analyse qualitative complète et une analyse quantitative d'au moins toutes les substances actives ainsi que tous les autres contrôles nécessaires pour assurer la qualité du médicament.
  § 4. Les lots de médicaments immunologiques qui ont déjà été analysés par l'autorité compétente d'un autre Etat membre et qui ont été déclarés conformes après analyse aux spécifications approuvées lors de l'octroi de l'AMM sont exemptés de l'analyse prévue au § 2, à condition qu'ils soient accompagnés des certificats d'analyse octroyés par l'autorité compétente de cet Etat membre. Le titulaire de l'AMM notifie pour chaque lot une copie de ces certificats d'analyse [2 à Sciensano]2.
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  (1)<AR 2018-03-28/02, art. 85, 010; En vigueur : 01-04-2018>
  (2)<AR 2018-03-28/02, art. 86, 010; En vigueur : 01-04-2018>
  (3)<AR 2018-03-28/02, art. 87, 010; En vigueur : 01-04-2018>

  Art. 216. Sur demande motivée du demandeur ou du détenteur d'autorisation le Ministre ou son délégué peut accorder sur base de l'avis de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2 du Titre X de la Partie Iière des exemptions aux obligations visées à l'article 213 pour autant que ce soit en conformité avec les lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. Ces dérogations peuvent être accordées si le détenteur d'autorisation ou le demandeur justifie de l'impossibilité partielle ou totale de contrôler ou de faire contrôler certains constituants d'un médicament.
  Si la dérogation est accordée, le Ministre ou son délégué détermine les conditions à remplir. Celles-ci sont inscrites dans un registre tenu par l'AFMPS.

  TITRE VII. - Distribution en gros des médicaments.

  CHAPITRE Ier. - Autorisation de distribution en gros.

  Art. 217. Afin d'obtenir l'autorisation visée à l'article 12ter, alinéa 1er, de la loi sur les médicaments, le demandeur doit au moins satisfaire aux exigences suivantes :
  1) disposer des locaux, d'installations et d'équipements, adaptés et suffisants, de façon à assurer une bonne conservation et une bonne distribution des médicaments;
  2) disposer d'un personnel qualifié et notamment d'une personne qui a la qualification visée à l'article 222, § 2, qui assume la responsabilité;
  3) s'engager à respecter les obligations qui lui incombent en vertu de l'article 221.
  La demande doit être adressée au Ministre ou à son délégué sur les formulaires établis par l'AFMPS et doit comprendre les renseignements justificatifs concernant les exigences visées au présent article. La demande doit également spécifier les médicaments que le demandeur souhaite distribuer.

  Art. 218. Le Ministre ou son délégué communique sa décision au demandeur dans un délai n'excédant pas 90 jours à dater de l'introduction d'une demande recevable. La personne visée à l'article 224, alinéa 2, communique au demandeur la date à laquelle ce délai prend cours, dès qu'il est établi que la demande contient tous les renseignements requis en vertu de l'article 217.

  Art. 219. En cas de demande de modification par le titulaire de l'autorisation de l'un des éléments visés à l'article 217, premier alinéa, points 1) et 3), le Ministre ou son délégué communique sa décision au demandeur dans un délai n'excédant pas 30 jours à dater de l'introduction d'une demande recevable. Dans des cas exceptionnels, ce délai peut être prolongé jusqu'à 90 jours. La personne visée à l'article 224, alinéa 2, communique au demandeur la date à laquelle le délai applicable prend cours, dès qu'il est établi que la demande contient tous les renseignements requis en vertu de l'article 217. S'il est fait application de la prolongation du délai jusqu'à 90 jours, les raisons en sont communiquées.

  Art. 220. Le Ministre ou son délégué peut exiger du demandeur des compléments d'information en ce qui concerne les renseignements fournis en application de l'article 217, ainsi qu'en ce qui concerne la personne responsable visée à cet article; lorsque le Ministre se prévaut de cette faculté, les délais prévus aux articles 218 ou 219 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises soient fournies.

  Art. 221. Le titulaire d'une autorisation de distribution en gros est au moins tenu de :
  1) s'engager de rendre les locaux, les installations et les équipements visés à l'article 217, 1), en tout temps accessibles aux personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments;
  2) ne se procurer ses approvisionnements de médicaments qu'auprès des autres titulaires d'autorisation visés dans la présente Partie;
  3) s'engager à ne livrer les médicaments qu'à d'autres titulaires d'autorisation visés dans le présent Titre de la présente Partie ou, dans le cas des prémélanges médicamenteux, qu'à d'autres titulaires d'autorisation visés dans le présent Titre de la présente Partie, ou qu'à des fabricants d'aliments médicamenteux autorisés tels que visés par l'arrêté royal du 16 janvier 2006 susmentionné; lorsque les médicaments (y compris les prémélanges médicamenteux) sont destinés à un autre Etat membre, s'engager à ne livrer les médicaments qu'à des personnes titulaires d'une autorisation octroyée par l'autorité compétente de cet Etat membre ou qu'à des personnes autorisées à cet effet en vertu de la réglementation de cet Etat membre;
  4) s'engager à livrer les médicaments aux titulaires d'une autorisation de distribution en gros chargés d'obligations de service public tels que visées à l'article 226, ci-après dénommés grossistes-répartiteurs, de manière à ce que ceux-ci puissent satisfaire aux obligations visées à l'article 12quinquies de la loi sur les médicaments et à l'article 101;
  5) informer le Ministre ou son délégué au moins 15 jours en avance de toute modification qu'il désire apporter à l'un des renseignements fournis en application de l'article 217; toutefois, le Ministre ou son délégué est informé sans délai en cas de remplacement imprévu de la personne responsable visée à l'article 217, alinéa 1er, 2);
  6) posséder un plan d'urgence qui garantisse la mise en oeuvre effective de toute action de retrait du marché ordonnée par l'AFMPS ou par les autorités compétentes d'un autre Etat membre, ou engagée en coopération avec le fabricant ou le titulaire de l'AMM du médicament concerné;
  7) conserver une documentation qui peut être tenue soit sous forme des factures d'achats-ventes, soit sous forme informatisée, comportant pour toute transaction d'entrée et de sortie, qu'elle fasse ou non l'objet d'un paiement, au moins les renseignements suivants :
  - la date;
  - le nom du médicament;
  - la quantité reçue et/ou livrée;
  - les nom et adresse du fournisseur ou du destinataire, selon le cas;
  - le numéro de lot;
  - la date de péremption.
  Une vérification précise est effectuée au moins une fois par an et la liste des médicaments entres et sortis est comparée avec celle des médicaments en stock; toute divergence doit être consignée dans un rapport;
  8) tenir la documentation visée au point 7) à la disposition de l'AFMPS durant une période de trois ans au moins, à des fins d'inspection;
  9) se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution prévues à l'annexe V du présent arrêté;
  10) veiller à ce que la personne responsable soit présente lors des activités de distribution; si celles-ci s'exercent à temps partiel, son horaire doit être déclaré avec précision; dans le cas où il y a plusieurs points de distribution, l'horaire doit être déclaré pour chaque point de distribution; l'horaire des présences doit assurer que les personnes responsables puissent assumer leurs tâches et leurs responsabilités en tenant compte de l'importance de l'activité de distribution;
  11) mettre à la disposition de l'AFMPS, pour les cas d'urgence, un numéro de téléphone et un numéro de fax auxquels le titulaire d'autorisation est joignable en permanence.

  Art. 222. § 1er. Si le titulaire d'autorisation visé à l'article 201 du Titre VI de la présente Partie souhaite distribuer des médicaments, il doit demander l'autorisation visée à l'article 217.
  Le titulaire d'autorisation visé à l'article 217 doit également obtenir une autorisation de fabrication s'il souhaite exercer ces activités, même lorsque l'activité de fabrication, d'importation ou d'exportation est exercée accessoirement.
  § 2. La personne responsable visée à l'article 217, alinéa 1er, 2), doit être porteur du diplôme légal de pharmacien ou de master en sciences pharmaceutiques, de médecin ou de master en médecine, de médecin vétérinaire ou de master en médecine vétérinaire, de chimiste ou de master en sciences chimiques, de biologiste ou de master en sciences biologiques, de bio-médecin ou de master en sciences biomédicales, obtenu conformément à la législation sur la collation des grades académiques et le programme des examens universitaires, ou en être légalement dispensée.

  Art. 223. Les autorisations de distribution en gros de médicaments octroyées par un autre Etat membre sont reconnues sur présentation d'une copie de l'autorisation, déclarée conforme par l'autorité compétente de cet Etat membre.
  A la requête d'un autre Etat membre ou de la Commission européenne, est fournie toute information utile concernant les autorisations octroyées par le Ministre ou son délégué. Si une autorisation est suspendue ou retirée, l'AFMPS en informe les autorités compétentes des autres Etats membres et la Commission européenne.
  Lorsque le Ministre ou son délégué estime que le titulaire d'une autorisation octroyée par un autre Etat membre ne répond pas ou ne répond plus aux conditions d'autorisation, il en informe immédiatement l'autorité compétente de l'Etat membre concerné et la Commission européenne.
  Lorsque le Ministre ou son délégué est informé par l'autorité compétente d'un autre Etat membre que le titulaire d'une autorisation octroyée par lui ne répond pas ou ne répond plus aux conditions d'autorisation, il applique la procédure visée à l'article 225, § 2. Il informe l'autorité compétente de l'Etat membre concerné et la Commission européenne de sa décision ainsi que de ses motifs.

  Art. 224.L'enquête sur l'exactitude des données fournies visées à l'article 12ter, alinéa 5, de la loi sur les médicaments et décrites à l'article 217, ainsi que sur la conformité aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de distribution visés à l'article 12ter, alinéa 12, de la même loi et décrites à l'annexe V du présent arrêté, est effectuée par les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la même loi. Ces personnes peuvent se faire accompagner par des experts désignés à cet effet par le Ministre ou par son délégué.
   Le Ministre ou son délégué charge une des personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments de la direction de l'enquête.
   Un rapport comprenant des conclusions motivées est rédigé sur base de cette enquête. La personne visée à l'alinéa 2 communique le rapport au Ministre ou à son délégué.

  Art. 225. § 1er. Le Ministre ou son délégué communique à l'intéressé son projet de décision prise sur base de ce rapport, dans les 90 jours suivant la communication de la réception d'une demande d'autorisation recevable. En cas de demande de modification de l'autorisation, les délais visés à l'article 219 s'appliquent. Une copie du rapport est jointe à la décision.
  Si le Ministre ou son délégué a l'intention de refuser l'autorisation ou la modification de l'autorisation, le demandeur peut demander que le dossier soit soumis à l'avis de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2 du Titre X de la Partie Iière. Cette requête doit être introduite dans les 15 jours suivant la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.
  Le Ministre ou son délégué prend une décision sur base de l'avis de la Commission consultative dans les 90 jours suivant la réception de la requête du demandeur.
  § 2. Si, lors d'une enquête, il apparaît que le titulaire de l'autorisation ne répond plus aux obligations du présent Titre de la présente Partie, le Ministre ou son délégué peut, sur base du rapport établi conformément à l'article 224, suspendre ou radier l'autorisation. Il informe le titulaire de l'autorisation de son intention de suspension ou radiation. A la requête du titulaire de l'autorisation introduite dans les 15 jours de la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué, le dossier peut être soumis à la Commission consultative. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.
  Le Ministre ou son délégué prend une décision sur base de l'avis de la Commission consultative, dans les 90 jours suivant la réception de la requête du demandeur.
  § 3. Sur demande motivée du demandeur ou du titulaire d'autorisation le Ministre ou son délégué peut accorder, sur base de l'avis de la Commission consultative, des exemptions temporaires aux obligations visées par le présent Titre de la présente Partie, pour autant que ce soit conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. Ces dérogations sont accordées pour une durée d'un an et sont renouvelables par période de deux ans.

  CHAPITRE II. - Obligations de service public.

  Art. 226. Le demandeur d'une autorisation de distribution en gros qui souhaite exercer l'activité visée à l'article 12ter, alinéa 10, de la loi sur les médicaments, doit répondre aux exigences visées aux articles 217 et 221, et indiquer la région qu'il souhaite desservir.

  Art. 227. En outre, le titulaire d'une telle autorisation, dénommé grossiste-repartiteur, est au moins tenu de :
  1) posséder de façon permanente un stock de médicaments lui permettant d'approvisionner journellement et normalement la région qu'il dessert. Ce stock doit correspondre, d'une part, aux deux tiers du nombre de médicaments mis sur le marché en Belgique et, d'autre part, à la valeur moyenne des chiffres d'affaires mensuels de l'année précédente par médicament;
  2) s'engager à participer à un rôle de garde établi par les organisations professionnelles des grossistes-répartiteurs pour la région qu'il dessert, ou par le Ministre ou son délégué si ces organisations restent en défaut;
  3) s'engager à livrer des médicaments, conformément aux dispositions du point 4,) aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public ou à fournir des médicaments aux responsables des animaux vises à l'article 3, §§ 2 et 3, de la loi sur les médicaments, de la région qu'il dessert;
  4) s'engager à ne livrer les prémélanges médicamenteux qu'à des fabricants d'aliments médicamenteux autorises tels que visés par l'arrêté royal du 16 janvier 2006 susmentionné; s'engager à ne livrer les médicaments qui contiennent des substances psychotropes telles que visées à l'arrêté royal du 22 janvier 1998 réglementant certaines substances psychotropes et relatif à la réduction des risques et à l'avis thérapeutique, ou des substances stupéfiantes telles que visées par l'arrêté royal du 31 décembre 1930 réglementant les substances soporifiques et stupéfiantes et relatif à la réduction des risques et à l'avis thérapeutique, qu'aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public visées à l'article 3, § 2, de la loi sur les médicaments;
  5) avoir et maintenir à sa disposition un personnel, des services de vente et d'exécution ainsi que les moyens de transport nécessaires pour assurer l'approvisionnement journalier de la région qu'il dessert;
  6) prendre toutes les dispositions utiles pour assurer la livraison des médicaments sur le marché, d'urgence dans les cas qui le requièrent, et sinon, dans les vingt-quatre heures de la commande au plus tard;
  7) prendre toutes les dispositions utiles pour assurer, en cas de nécessité, son remplacement par un autre grossiste-répartiteur inscrit au même rôle de garde;
  8) lorsqu'il est de garde, être en permanence en mesure de livrer des médicaments conformément aux dispositions du point 4), aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public ou à fournir des médicaments aux responsables des animaux visés à l'article 3, §§ 2 et 3, de la loi sur les médicaments, et organiser, dans la région qu'il dessert, au moins un service de distribution à domicile pour ces personnes.
  En ce qui concerne les obligations visées à l'alinéa 1er, 1), le grossiste-répartiteur qui reçoit l'autorisation dispose d'un délai de trois mois pour remplir l'obligation de disposer d'un stock qui correspond aux deux tiers du nombre de médicaments mis sur le marché en Belgique, et d'un délai d'un an pour remplir l'obligation de disposer d'un stock qui correspond à la valeur moyenne des chiffres d'affaires mensuels de l'année précédente par médicament.

  Art. 228. Lors de la livraison aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public ou à fournir aux responsables des animaux visés à l'article 3, §§ 2 et 3, de la loi sur les médicaments, le grossiste-répartiteur doit joindre, pour toute livraison de cette espèce, les documents permettant de connaître :
  - la date;
  - le nom et la forme pharmaceutique du médicament;
  - la quantité livrée;
  - le nom et l'adresse du fournisseur et du destinataire;
  - le numéro de lot;
  - la date de péremption.
  A la demande de l'AFMPS, un relevé des quantités livrées de médicament doit pouvoir être produit par médicament et par personne visée à l'alinéa 1er à qui a été livrée. L'AFMPS détermine la période à laquelle les relevés se rapportent. Cette période ne peut remonter à plus de cinq ans dans le temps. Cette disposition ne s'applique pas aux prémélanges médicamenteux.
  En outre, en application des articles 230, § 1er, b), ii), et 231, § 1er, b), ii), du Titre VIII de la présente Partie, un relevé trimestriel des quantités livrées doit être envoyé à l'AFMPS par médicament et par personne visée à l'alinéa 1er à qui a été livré. En ce qui concerne les prémélanges médicamenteux, ce relevé est établi par fabricant d'aliments médicamenteux autorisé tel que visé par l'arrêté royal du 16 janvier 2006 susmentionné.

  TITRE VIII. - Dispositions d'exception.

  Art. 229. § 1er. En application de l'article 6quater, § 2, 3°), de la loi sur les médicaments, le Ministre ou son délégué peut, par dérogation aux dispositions de l'article 144 du Titre II de la présente Partie, autoriser, après avis de la Commission visée à l'article 247 du Titre X de la présente Partie, lorsque la situation sanitaire l'exige et qu'il n'existe pas de médicament approprié et autorise en Belgique, l'utilisation pour une durée limitée d'un médicament autorisé dans un autre Etat membre.
  Pour l'application du présent article, la CMV donne un avis notamment sur le caractère indispensable du médicament pour l'espèce cible concernée, sur l'indication concernée et/ou sur la forme galénique, ainsi que sur l'évaluation des bénéfices au regard des risques.
  § 2. Une demande pour cette autorisation temporaire d'utilisation, ci-après dénommée " ATU ", est adressée au secrétariat de la Commission visée à l'article 247. A cette demande doivent être joints les renseignements et documents visés et présentés conformément à l'annexe II du présent arrêté.
  Le demandeur d'une ATU s'engage à introduire sans délai une demande de reconnaissance mutuelle du médicament concerné telle que visée aux articles 162 et 163 du Titre II de la présente Partie.
  L'ATU est octroyée pour une période d'un an renouvelable. Une ATU peut être octroyée pour une période maximale de 5 ans. Si, dans ce délai, le demandeur n'a pas obtenu d'AMM en Belgique pour le médicament concerné, l'ATU est radiée de plein droit. Le demandeur qui a obtenu une AMM pour le médicament concerné, dispose d'un délai de 6 mois pour retirer du marché le médicament mis sur le marché conformément à l'ATU.
  § 3. L'ATU peut être suspendue ou retirée à tout moment si les conditions prévues au présent article ne sont plus remplies, ou si ces mesures sont nécessaires pour assurer la protection de la santé humaine ou de la santé animale. Dans ce cas, le titulaire de l'ATU doit retirer sans délai le médicament du marché.
  § 4. Les dispositions des Titres III, IV, V, VI, VII et IX de la présente Partie s'appliquent aux médicaments pour lesquels une ATU a été octroyée. En ce qui concerne les dispositions relatives aux données à mentionner obligatoirement sur l'emballage extérieur ou sur le conditionnement primaire, le Ministre ou son délégué peut dispenser de l'obligation de faire figurer certaines mentions dans les trois langues officielles. En outre, sur l'emballage extérieur et sur le conditionnement primaire de ces médicaments doit être apposée de manière claire et lisible la mention " ATU ".

  Art. 230. § 1er. En application de l'article 6quater, § 2, 6°), de la loi sur les médicaments, le médecin vétérinaire peut, à titre exceptionnel, sous sa responsabilité personnelle directe, s'il n'existe pas de médicament autorisé et mis sur le marché en Belgique pour une affection touchant une espèce non productrice de denrées alimentaires, et notamment afin d'éviter des souffrances inacceptables à ces animaux, traiter les animaux concernés avec :
  a) un médicament autorise en vertu de la présente Partie ou en vertu du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné, pour des animaux d'une autre espèce ou pour des animaux de la même espèce, mais pour une affection différente; ou
  b) si le médicament visé au point a) n'existe pas, avec :
  i) soit un médicament à usage humain autorisé en vertu de la Ire Partie ou en vertu du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné,
  ii) soit un médicament autorisé dans un autre Etat membre en vertu de la Directive 2001/82/CE susmentionnée, pour la même espèce ou pour une autre espèce, pour l'affection concernée ou pour une affection différente, ou;
  c) si le médicament visé au point b) n'existe pas, avec un médicament préparé extemporanément par un pharmacien conformément aux termes d'une prescription d'un médecin vétérinaire.
  Le médecin vétérinaire peut administrer personnellement le médicament ou autoriser un tiers à le faire sous sa responsabilité.
  § 2. Par dérogation à l'article 231, les dispositions du § 1er du présent article s'appliquent également au traitement d'un équidé par un vétérinaire, à condition que cet animal ait été déclaré comme n'étant pas destiné à l'abattage pour la consommation humaine, conformément à l'arrêté royal du 16 juin 2005 susmentionné ou aux Décisions 93/623/CEE et 2000/68/CE susmentionnées.

  Art. 231. § 1er. En application de l'article 6quater, § 2, 6°), de la loi sur les médicaments, le médecin vétérinaire peut, à titre exceptionnel, sous sa responsabilité personnelle directe, lorsqu'il n'existe pas de médicament autorisé et mis sur le marché en Belgique pour une affection touchant une espèce productrice de denrées alimentaires, et notamment afin d'éviter des souffrances inacceptables à ces animaux, traiter les animaux concernés d'une exploitation donnée avec :
  a) un médicament autorisé en vertu de la présente Partie ou du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné, pour des animaux d'une autre espèce ou pour des animaux de la même espèce, mais pour une affection différente, ou;
  b) si le médicament visé au point a) n'existe pas, avec :
  i) soit un médicament à usage humain autorisé en vertu de la Ire Partie ou du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné,
  ii) soit un médicament autorisé dans un autre Etat membre en vertu de la Directive 2001/82/CE susmentionnée, pour la même espèce ou une autre espèce productrice de denrées alimentaires, pour l'affection concernée ou pour une affection différente, ou;
  c) si le médicament visé au point b) n'existe pas, avec un médicament préparé extemporanément par un pharmacien conformément aux termes d'une prescription d'un médecin vétérinaire.
  Le médecin vétérinaire peut administrer personnellement le médicament ou autoriser un tiers à le faire sous sa responsabilité.
  § 2. Le § 1er du présent article s'applique à condition que les substances pharmacologiquement actives du médicament figurent à l'annexe I, II ou III du Règlement (CEE) N° 2377/90 susmentionné, et que le médecin vétérinaire fixe un temps d'attente approprié.
  Si le médicament utilisé n'indique aucun temps d'attente pour les espèces concernées, le temps d'attente spécifié ne peut pas être inférieur à :
  - sept jours pour les oeufs;
  - sept jours pour le lait;
  - vingt-huit jours pour la viande de volaille et de mammifères, y compris les graisses et les abats;
  - 500 degrés jour pour la viande de poisson.
  § 3. En ce qui concerne les médicaments homéopathiques pour lesquels les substances actives figurent à l'annexe II du Règlement (CEE) N° 2377/90 susmentionné, le temps d'attente visé au § 2, alinéa 2, du présent article est réduit à zéro.
  § 4. Lorsqu'un médecin vétérinaire a recours aux dispositions des §§ 1er et 2 du présent article, il tient un registre de toutes les informations appropriées, à savoir la date d'examen des animaux, l'identification du propriétaire, le nombre d'animaux traités, le diagnostic, les médicaments prescrits, les doses administrées, la durée du traitement ainsi que les temps d'attente recommandés. Il tient cette documentation à la disposition de l'AFMPS, à des fins d'inspection, pendant cinq ans au moins.

  Art. 232. _ En application de l'article 12ter, alinéa 2, de la loi sur les médicaments, le grossiste-répartiteur visé à l'article 227 du Titre VII de la présente Partie peut livrer des médicaments qui ne sont pas autorisés tels que visés au Titre II de la présente Partie, aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public ou aux personnes habilitées à fournir des médicaments aux responsables des animaux ou, dans le cas des prémélanges médicamenteux, à des fabricants d'aliments médicamenteux autorisés tels que visés par l'arrêté royal du 16 janvier 2006 susmentionné, afin de satisfaire aux commandes en application des articles 230, § 1, b), ii), et 231, § 1, b), ii), à condition que les dispositions de l'article 228, alinéa 3, et de l'article 227, 4), du Titre VII de la présente Partie soient respectées.

  Art. 233. Les conditions pour l'application de l'article 6quater, § 2, 7°), de la loi sur les médicaments sont les suivantes :
  - le médicament a obtenu une AMM comme le prévoit l'article 144 du Titre II de la présente Partie, ou le médicament est autorisé dans l'Etat membre dans lequel le médecin vétérinaire est établi comme le prévoit l'article 6quater, § 2, 3°) et 6°), de la loi sur les médicaments;
  - le médecin vétérinaire doit transporter les médicaments dans l'emballage original du fabricant;
  - en cas d'administration à des animaux producteurs de denrées alimentaires, les médicaments doivent avoir la même composition qualitative et quantitative en termes de substances actives que les médicaments autorisés ou permis en Belgique conformément aux articles 144 et 229 du présent arrêté et, le cas échéant, conformément à l'article 6quater, § 2, 4°), de la loi sur les médicaments;
  - le médecin vétérinaire prestataire de services en Belgique se renseigne sur les bonnes pratiques vétérinaires applicables en Belgique et veille au respect du temps d'attente spécifié sur l'étiquette du médicament concerné, à moins qu'il ne puisse raisonnablement être censé savoir qu'un temps d'attente plus long devrait être prescrit conformément aux bonnes pratiques vétérinaires applicables en Belgique;
  - le médecin vétérinaire ne peut pas fournir des médicaments aux responsables des animaux traités en Belgique;
  - le médecin vétérinaire tient des registres détaillés des animaux traités, du diagnostic, des médicaments administrés, de leur dosage, de la durée du traitement et du temps d'attente appliqué. Ces registres sont tenus à la disposition de l'AFMPS, à des fins d'inspection, pendant trois ans au moins;
  - la gamme et la quantité des médicaments transportés par le médecin vétérinaire ne peuvent pas excéder le niveau généralement requis par les besoins quotidiens d'une bonne pratique vétérinaire.

  Art. 234.[1 En application de l'article 12bis, § 1er, alinéa 4, de la loi sur les médicaments, les personnes suivantes peuvent fractionner des médicaments :
   a) une personne habilitée à fournir des médicaments au public, sur base d'une prescription ou d'un bon de commande d'un médecin vétérinaire;
   b) une personne habilitée à fournir des médicaments aux responsables des animaux.
   Pour l'application de l'alinéa 1er, les conditions suivantes doivent être remplies :
   - il n'existe pas de taille de conditionnement primaire adéquate du médicament autorisé et mis sur le marché en Belgique, pour la durée du traitement pour lequel il est prescrit ou fourni en vue de son administration directe;
   - le fractionnement consiste exclusivement en la division de grands conditionnements ou en la présentation en plus petits conditionnements;
   - aucune modification n'est apportée aux propriétés du médicament;
   - la forme pharmaceutique du médicament n'est pas modifiée;
   - la date de péremption mentionnée sur le conditionnement est respectée.]1
  ----------
  (1)<AR 2010-03-16/08, art. 18, 004; En vigueur : 11-04-2010>

  Art. 235. § 1er. En application de l'article 12bis, § 1er, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, le titulaire d'une autorisation visée à l'article 201 du Titre VI de la présente Partie, peut, sur demande d'un pharmacien, exécuter et livrer une préparation ex tempore sur base d'une prescription d'un médecin vétérinaire, pour autant que les conditions énumérées ci-après soient remplies :
  1) cela concerne les préparations suivantes :
  - des médicaments homéopathiques;
  - des allergènes;
  - des solutions d'électrolytes à usage parentéral;
  2) le titulaire de l'autorisation dispose d'une autorisation pour cette activité, et dispose de l'installation et de l'équipement adéquats pour la préparation de la forme pharmaceutique de la préparation sous-traitée, et validés à cet effet par le titulaire de l'autorisation;
  3) le titulaire de l'autorisation établit un protocole décrivant les instructions qui précisent les opérations à effectuer, les précautions à prendre et les contrôles à effectuer. Ce protocole est signé par la personne qualifiée du titulaire de l'autorisation et remis au pharmacien qui a demandé la délégation. Le protocole mentionne également la date de la préparation, l'indication du type de préparation en indiquant la composition qualitative et quantitative et les données disponibles relatives à la date de péremption;
  4) pour les médicaments homéopathiques, le protocole visé au point 3) peut être remplacé par un protocole général, le cas échéant, établi par référence à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, aux pharmacopées actuellement utilisées de façon officielle dans les Etats membres. Ce protocole est signé par la personne qualifiée du titulaire de l'autorisation et tenu à disposition du pharmacien qui a demandé la délégation. Le protocole général indique que la date de la préparation et l'indication du type de préparation en indiquant la composition qualitative et quantitative selon la tradition homéopathique, sont mentionnés sur le conditionnement; ces données relatives à la composition figurent également sur le bon de commande et/ou la note d'envoi;
  5) le conditionnement des préparations livrées par le titulaire de l'autorisation mentionne la composition qualitative et quantitative, ainsi que le numéro de lot de la préparation.

  Art. 236. En application de l'article 12bis, § 1er, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, le titulaire d'une autorisation visée à l'article 201 du Titre VI de la présente Partie, peut, sur demande d'un pharmacien, fractionner des médicaments et les livrer sur base d'une prescription ou d'un bon de commande d'un médecin vétérinaire, pour autant que les conditions énumérées ci-après soient remplies :
  1) les exigences prévues à l'article 234 concernant le fractionnement sont remplies;
  2) le titulaire de l'autorisation dispose d'une autorisation pour cette activité, et dispose de l'installation et de l'équipement adéquats pour la préparation de la forme pharmaceutique de la préparation sous-traitée, et validés à cet effet par le titulaire de l'autorisation;
  3) le titulaire de l'autorisation établit un protocole décrivant les instructions qui précisent les opérations à effectuer, les précautions à prendre et les contrôles à effectuer. Ce protocole est signé par la personne qualifiée du titulaire de l'autorisation et remis au pharmacien qui a demandé la délégation. Le protocole mentionne également la date du fractionnement, l'indication du type de fractionnement ainsi que les données disponibles relatives à la date de péremption;
  4) le conditionnement des médicaments livrés par le titulaire de l'autorisation mentionne la composition qualitative et quantitative, ainsi que le numéro de lot des médicaments fractionnés.

  TITRE IX. - Surveillance et sanctions.

  Art. 237. § 1er. Les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments exercent la tâche qui leur est confiée par cette disposition au moyen d'inspections répétées et, si nécessaire, non annoncées. Si des échantillons sont prélevés, ils sont soumis pour contrôle soit à un laboratoire agréé par le Ministre ou par un autre Etat membre, soit à un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments. La prise d'échantillons est opérée conformément aux dispositions de l'arrêté royal du 25 janvier 1966 relatif au mode et aux conditions de la prise d'échantillons de médicaments ainsi que de certaines autres substances.
  § 2. Le titulaire d'une AMM doit pouvoir, à tout moment pendant le délai visé à l'article 213, § 3 du Titre VI de la présente Partie, fournir immédiatement à la demande de l'AFMPS une copie des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée avec le détail des méthodes analytiques utilisées, ainsi que des échantillons tels que visés à cet article pour chaque médicament qu'il met sur le marché.

  Art. 238.§ 1er. Si les médicaments sont trouvés avariés, altérés, périmés, falsifiés, imités ou non conformes aux dispositions de la loi sur les médicaments ou de ses arrêtés d'exécution, ou dans les cas où des mesures sont prises en vertu des articles 7, 8 ou 8bis de la loi sur les médicaments, celui qui les a mis sur le marché est obligé de retirer du marché, à ses frais, ces médicaments ou le lot concerné dans le délai précisé dans la notification de la constatation, et au plus tard dans un délai d'un mois à partir de cette notification, et de les tenir à la disposition de l'AFMPS. Il ne peut pas s'opposer à leur enlèvement immédiat par les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments.
  § 2. [1 Conformément à l'article 6, § 1ersexies, alinéa 2, de la loi sur les médicaments, le titulaire de l'AMM est tenu de notifier immédiatement au ministre ou à son délégué toute action qu'il a engagée pour suspendre la mise sur le marché d'un médicament ou, retirer un médicament du marché', en indiquant les raisons de cette action' si celle-ci concerne l'efficacité de ce médicament ou la protection et la santé publique''''. L'AFMPS en informe l'Agence européenne.]1
  § 3. Si le titulaire d'une AMM ne met plus le médicament concerné sur le marché, de manière temporaire ou définitive, il en communique les raisons au moyen de la notification prévue à l'article 6, § 1sexies, de la loi sur les médicaments. Si ce retrait est susceptible de causer un problème pour la santé humaine ou animale, l'AFMPS publie cette information sur son site web.
  ----------
  (1)<AR 2018-06-27/13, art. 16, 011; En vigueur : 30-07-2018>

  Art. 239. La surveillance du respect des dispositions de l'article 12bis de la loi sur les médicaments et des dispositions du présent arrêté, notamment de l'article 208 du Titre VI de la présente Partie, peut également s'effectuer sur demande de l'autorité compétente d'un autre Etat membre, de la Commission européenne ou de l'Agence européenne, même si le fabricant est établi dans un pays tiers.
  Pour l'obtention d'un certificat de bonnes pratiques de fabrication telles que visées à l'article 208, et notamment dans le cas de fabrication de substances actives utilisées comme matière première, l'inspection peut également être effectuée sur demande formelle du fabricant.

  Art. 240. Les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments communiquent le contenu du rapport établi conformément à l'article 209 du Titre VI de la présente Partie et concernant le respect des dispositions de l'article 208, au demandeur ou au titulaire de l'autorisation. Cette disposition s'applique également si l'inspection concerne la surveillance du respect des dispositions des Titres V et VII de la présente Partie.

  Art. 241. Lorsque l'inspection concerne la surveillance du respect des dispositions de l'article 208, un certificat de bonnes pratiques de fabrication est octroyé si l'inspection amène à la conclusion que les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication de médicaments visés à cet article sont respectés.
  Le Ministre ou son délégué prend une décision sur la demande d'un certificat dans les 90 jours à compter du dernier jour de l'inspection.
  Ces dispositions s'appliquent également lorsque l'inspection est effectuée dans le cadre de la procédure d'obtention d'un certificat de conformité avec les monographies de la Pharmacopée européenne.
  Ces certificats sont octroyés conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

  Art. 242. A la demande d'une autorité compétente d'un autre Etat membre, l'AFMPS communique les rapports d'inspection visés à l'article 240 à cette autorité.
  Les conclusions rendues dans des rapports d'inspection établis par les autorités compétentes d'autres Etats membres sont reconnues.
  Si, dans des circonstances exceptionnelles, pour des raisons ayant trait à la protection de la santé humaine ou animale, le Ministre ou son délégué est d'avis qu'il ne peut pas accepter les conclusions rendues dans les rapports d'inspection visés à l'alinéa 2, il en informe immédiatement la Commission européenne et l'Agence européenne.

  Art. 243. Le Ministre ou son délégué certifie, sur demande, que le fabricant respecte les règles de bonnes pratiques de fabrication telles que visées au Titre VI de la présente Partie.
  Ces certificats sont octroyés conformément aux dispositions administratives de l'Organisation mondiale de la Santé qui sont en vigueur. Ils ont une durée de validité de deux ans.

  Art. 244. A des fins d'exportation, le Ministre ou son délégué certifie, sur demande, que le médicament destiné à l'exportation a été fabriqué conformément aux règles de bonnes pratiques de fabrication.
  En cas d'exportation d'un médicament pour lequel une AMM a été octroyée en Belgique, l'AFMPS fournit avec le certificat d'exportation, un RCP approuvé tel que visé à l'article 6, § 1erquinquies, alinéa 1er, de la loi sur les médicaments.
  Ces certificats sont octroyés conformément aux dispositions administratives de l'Organisation mondiale de la Santé qui sont en vigueur.

  Art. 245. § 1er. En application de l'article 12bis, § 2, de la loi sur les médicaments (un médicament pour lequel une AMM n'est pas octroyée en Belgique ou dans un autre Etat membre peut être exporté), à condition d'obtenir une déclaration d'exportation octroyée par le Ministre ou son délégué. La demande d'obtention d'une déclaration d'exportation contient les documents et les données suivants : <Erratum, voir M.B. 19-06-2007, p. 33503>
  - les nom, forme pharmaceutique et composition qualitative et quantitative complète du médicament concerné;
  - un certificat de bonnes pratiques de fabrication comme visé à l'article 241, octroyé par les autorités compétentes d'un autre Etat membre ou d'un pays tiers avec lequel la Communauté européenne a conclu des accords appropriés garantissant que le fabricant du médicament applique des règles de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles prescrites par le droit communautaire;
  - une copie de l'autorisation de fabrication pour la forme pharmaceutique du médicament concerné;
  - les modalités contractuelles avec tous les intervenants dans le processus de la mise sur le marché du médicament concerné;
  - si le demandeur est le fabricant du médicament concerné, une déclaration expliquant les raisons pour lesquelles cette AMM n'est pas disponible;
  - une déclaration du fabricant indiquant que la forme pharmaceutique du médicament concerné sera produite conformément aux spécifications de la Pharmacopée européenne ou à celles d'une autre pharmacopée officielle correspondant à l'état actuel des connaissances.
  Le dossier chimico-pharmaceutique conforme à l'annexe II du présent arrêté doit être tenu à jour et tenu à la disposition de l'AFMPS. En cas de demande de l'AFMPS, le titulaire de la déclaration d'exportation doit envoyer immédiatement le dossier chimico-pharmaceutique tenu à jour.
  Si le médicament n'est pas fabriqué en Belgique, le pays d'origine où le médicament a été fabriqué, ainsi que le nom du fabricant, doivent figurer sur l'emballage extérieur et sur le conditionnement primaire de ces médicaments.
  Le Ministre ou son délégué communique sa décision au demandeur dans un délai n'excédant pas 60 jours à compter de l'introduction d'une demande recevable. Le Ministre ou son délégué peut exiger du demandeur des informations complémentaires en ce qui concerne les documents et les données visés à l'alinéa 1er. Dans ce cas, le délai de 60 jours est suspendu jusqu'à ce que les informations soient fournies.
  La déclaration d'exportation est valable pour 5 ans.
  § 2. L'exportation n'est pas autorisée si, en application des articles 7, 8 ou 8bis de la loi sur les médicaments, une interdiction de livraison, une suspension de délivrance ou une suspension ou un retrait d'AMM est prise pour des raisons de protection de la santé humaine ou animale à l'égard de médicaments ayant la même composition qualitative et quantitative en substances actives et ayant la même forme pharmaceutique.
  § 3. Le Ministre ou son délégué peut suspendre, retirer ou modifier la déclaration d'exportation sur base des raisons fixées à l'article 8bis de la loi sur les médicaments, conformément aux dispositions de l'article 246, § 1er.

  Art. 246. § 1er. L'intention de suspension, de retrait ou de modification d'une AMM, telle que visée à l'article 8bis de la loi sur les médicaments, est communiquée au titulaire de l'AMM qui dispose d'un délai d'un mois pour soumettre au Ministre ou à son délégué un mémoire contenant les arguments qu'il peut faire valoir ou pour introduire une demande de pouvoir être entendu. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.
  Le Ministre ou son délégué prend une décision dans les deux mois du dépôt du mémoire ou après que le titulaire de l'AMM a été entendu, sur avis de la Commission concernée visée à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Ière Partie ou à l'article 247 du Titre X de la présente Partie, et communique sa décision au titulaire de l'AMM.
  Le titulaire de l'AMM est tenu de retirer le médicament du marché conformément aux dispositions de l'article 238.
  § 2. La surveillance du respect des dispositions de l'article 6, § 1ter, alinéa 4 et 5, de la loi sur les médicaments s'effectue conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne " telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

  TITRE X. - Structure et fonctionnement administratifs.

  CHAPITRE Ier. - Structure administrative.

  Art. 247. Dans le cadre de l'octroi d'une AMM, outre la HCM visée à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Ière Partie, est instaurée au sein de l'AFMPS une Commission compétente pour les médicaments à usage vétérinaire, ci-après dénommée CMV.

  Art. 248. § 1er. La CMV est assistée par un secrétariat qui est assuré par des membres du personnel de l'AFMPS, désignés par le Ministre ou son délégué. Il peut être assisté par d'autres membres du personnel de l'AFMPS.
  § 2. Le secrétariat est chargé de soutenir la CMV sur le plan technique et administratif. En collaboration avec le président de la CMV, il assure le fonctionnement du CMV et veille au respect des délais qui lui sont impartis pour l'émission de ses avis. Le secrétariat est également chargé de remplir les missions prévues à l'article 19quater de la loi sur les médicaments.

  Art. 249.§ 1er. [1 La CMV est composée d'un président, d'un vice-président et de deux autres membres effectifs nommés par le Ministre.
   Il y a autant de membres suppléants que de membres effectifs. Les membres suppléants sont nommés dans les mêmes conditions que les membres effectifs.]1
  § 2. La CMV peut nommer par cooptation au maximum quatre membres supplémentaires à défaut de représentation ou en cas de représentation insuffisante d'une discipline qui est visée à l'article 250 et qui est appropriée pour la composition de la CMV.
  Les membres et membres cooptés sont choisis en fonction de leurs compétences et de leur expertise scientifique.
  ----------
  (1)<AR 2015-11-25/05, art. 18, 009; En vigueur : 01-01-2016>

  Art. 250.Les membres ainsi que les membres cooptes de la CMV sont choisis en fonction de [1 leur qualification relative à des médicaments à usage vétérinaire et notamment dans l'une ou plusieurs des disciplines suivantes]1 :
  - toxicologie, pharmacologie et pharmacothérapie;
  - vaccinologie;
  - médecine vétérinaire clinique relative aux espèces productrices de denrées alimentaires;
  - médecine vétérinaire clinique relatives aux espèces non productrices de denrées alimentaires;
  - analyse des médicaments;
  - pharmacie galénique.
  ----------
  (1)<AR 2010-03-16/08, art. 19, 004; En vigueur : 11-04-2010>

  Art. 251.En outre, sont membres de droit avec voix consultative à la CMV :
  - l'Administrateur général de l'AFMPS ou son délégué;
  - [1 le Directeur général et un directeur scientifique de Sciensano ou leur délégué]1;
  - [1 ...]1
  - le Directeur général de l'Agence fédérale de Contrôle Nucléaire ou son délégué, lorsque l'avis concerne un médicament à base de radio-isotopes ou un médicament traité par les radiations ionisantes;
  - le Directeur général de la Direction générale Animaux, Végétaux et Alimentations du Service public fédéral Santé public, Sécurité de la Chaîne alimentaire et Environnement ou son délégué.
  ----------
  (1)<AR 2018-03-28/02, art. 88, 010; En vigueur : 01-04-2018>

  Art. 252.La CMV peut instaurer un Bureau pour la coordination de ses tâches. Le Bureau est composé du président de la CMV, du vice-président [1 ...]1 et d'au moins un des membres de son secrétariat. Le Bureau peut, à l'appui de l'exécution de ses tâches, inviter un ou plusieurs membres ou experts visés à l'article 253.
  En outre, la CMV peut instaurer des groupes de travail scientifiques en vue de préparer l'émission de ses avis. Ces groupes de travail peuvent être composés de membres des différentes Commissions instaurées au sein de l'AFMPS, de membres du personnel de l'AFMPS et d'experts externes.
  ----------
  (1)<AR 2018-12-06/35, art. 2, 012; En vigueur : 25-01-2019>

  Art. 253. § 1er. Les membres de la CMV sont assistés par des experts-évaluateurs qui sont membres du personnel de l'AFMPS et dénommés experts internes, et qui préparent l'évaluation des dossiers.
  § 2. Sur proposition de la CMV, le Ministre ou son délégué peut confier la réalisation de travaux temporaires ou de rapports à des consultants indépendants, dénommés experts externes, choisis en fonction de leur qualification dans la matière à traiter.
  § 3. Les experts visés aux §§ 1 et 2 participent avec voix consultative aux travaux de la CMV, lorsqu'ils y sont appelés.
  Ils sont soumis au respect des mêmes engagements que les membres, dans les conditions prévues à l'article 254.

  Art. 254. Les membres de la CMV s'engagent à :
  - traiter confidentiellement tous les renseignements dont ils prendraient connaissance à l'occasion de leur mission;
  - respecter les modalités et les délais déterminés pour la présentation des rapports;
  - assister aux réunions auxquelles ils sont convoqués;
  - déclarer, lors de chaque réunion de la CMV, leurs intérêts particuliers qui pourraient être considérés comme préjudiciables à leur indépendance eu égard aux points de l'ordre du jour.

  Art. 255.§ 1. Les mandats des membres de la CMV ont une durée de six ans et sont renouvelables.
  [2 ...]2
  Le mandat prend fin de plein droit le jour où le membre est âgé de septante ans.
  La personne nommée en remplacement d'un membre achève le mandat de celui-ci.
  § 2. La CMV délibère valablement lorsqu'elle réunisse au moins la moitié des membres ayant voix délibérative.
  Les avis sont émis à la majorité des voix des membres ayant voix délibérative qui sont présents. [2 ...]2
  [2 En cas de parité des voix, il est recouru à une procédure écrite, demandant aux membres effectifs, suppléants et cooptés de voter conformément à la procédure visée au paragraphe 3, alinéa 1er. En cas de nouvelle parité des voix lors de cette procédure, la voix du président est prépondérante.]2
  § 3. En cas d'urgence [2 , dans le cas où le quorum visé au § 2, alinéa 1er n'est pas atteint,]2 ou de nécessité, le président de la CMV peut décider de recourir à une procédure écrite afin de rendre un avis. Le président fixe le délai dans lequel les membres doivent rendre leur avis. Ce délai comporte au moins [2 trois jours ouvrables]2. Les membres qui n'ont pas rendu d'avis négatif ou qui n'ont pas manifesté leur volonté de s'abstenir dans le délai fixé par le président, sont considérés comme ayant rendu un avis positif tacite. Les avis sont rendus conformément au § 2, alinéa 2.
  Si, dans le délai fixé par le président, un membre demande pour des raisons substantielles que l'avis soit rendu conformément au § 2, alinéa 1er, le président peut convoquer la CMV. Lorsqu'il convoque la CMV, il le fait dans les [2 trois]2 jours ouvrables.
  ----------
  (1)<AR 2010-03-16/08, art. 20, 004; En vigueur : 11-04-2010>
  (2)<AR 2018-12-06/35, art. 3, 012; En vigueur : 25-01-2019>

  Art. 256. La CMV établit un règlement d'ordre intérieur qui est soumis à l'approbation du Ministre. Ce règlement d'ordre intérieur prévoit notamment :
  - les modalités de désignation des membres cooptés;
  - la procédure d'adoption des avis dans le cadre des demandes d'AMM ou d'enregistrements;
  - la procédure d'adoption des avis dans le cadre de l'avis scientifique;
  - une procédure d'adoption d'avis en urgence, conformément à l'article 255, § 3, notamment si les demandes concernent la surveillance du marché et la pharmacovigilance;
  - une procédure de fonctionnement des groupes de travail scientifiques éventuels et, s'il échet, de son Bureau.

  Art. 257.[1 Les membres de la CMV non soumis au statut des agents de l'Etat ont droit à une rémunération au taux et dans les conditions fixés par le Ministre.]1
  ----------
  (1)<AR 2018-12-06/35, art. 4, 012; En vigueur : 25-01-2019>

  CHAPITRE II. - Fonctionnement administratif.

  Art. 258. Le secrétariat de la CMV prépare l'ordre du jour des réunions de la CMV. Les dates des réunions de la CMV, et éventuellement de son Bureau, sont fixées annuellement et rendues publiques.

  Art. 258/1. [1 Les réunions de la CMV peuvent se passer physiquement dans les bureaux de l'AFMPS ou virtuellement au moyen de techniques de communications électroniques mises à disposition par l'AFMPS.]1
  ----------
  (1)<Inséré par AR 2018-12-06/35, art. 5, 012; En vigueur : 25-01-2019>
  

  Art. 259. La CMV établit une liste des experts externes qu'elle consulte pour élaborer des avis ou des rapports. Cette liste est rendue publique.
  Pour les missions confiées aux experts externes, un contrat est rédigé entre l'AFMPS et la personne concernée, ou éventuellement son employeur. Ils sont rémunérés selon une échelle fixée par le Ministre.
  Les personnes visées à l'article 253, § 2, peuvent être indemnisées, sur présentation d'états d'honoraires, pour les travaux et rapports dont la charge leur a été confiée par la CMV.
  Le Ministre ou son délégué approuve ces états d'honoraires.

  Art. 260.La liste des médicaments pour lesquels une AMM ou une ATU a été octroyée, ou dont l'AMM ou l'ATU a été retirée, est publiée [1 sur le site web de l'AFMPS]1.
  ----------
  (1)<AR 2013-05-28/02, art. 19, 005; En vigueur : 20-06-2013>

  Art. 261. Le RCP, la notice ainsi que le rapport public d'évaluation des médicaments pour lesquels une AMM a été octroyée sont également rendus accessibles au public via le site web de l'AFMPS.

  Art. 262. Les documents joints à la demande d'AMM sont remis au demandeur au terme de la procédure visée au Titre II de la présente Partie. S'ils ont été introduits sous forme papier, ils sont remis sous forme scellée. S'ils ont été introduits sous forme électronique, ils sont remis sous une forme électronique sécurisée. Le demandeur doit, sauf en cas de refus, les conserver en l'état et les tenir à la disposition de l'AFMPS.

  PARTIE III. - DISPOSITIONS ET FINALES.

  Dispositions finales.

  Art. 263. Les infractions aux dispositions du présent arrête sont punies des peines prévues par la loi sur les médicaments.

  Art. 263/1. [1 § 1er. Sauf dispositions contraires, les délais sont fixés conformément au Chapitre VIII du Code judiciaire.
   § 2. Les délais exprimés en jours ouvrables comprennent tous les jours sauf le samedi, le dimanche, les jours fériés légaux et les jours de fermeture de l'Agence fédérale des Médicaments et des Produits de Santé tels que publiés au Moniteur belge avant le 1er janvier de l'année qui suit la date de publication.]1
  ----------
  (1)<Inséré par AR 2014-04-25/92, art. 6, 007; En vigueur : 01-07-2014>

  Art. 264. Les arrêtés suivants sont abrogés :
  1°) L'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, modifié par les arrêtés royaux des 6 décembre 1960, 10 février 1961, 12 juin 1962, 20 novembre 1962, 5 juin 1964, 26 août 1964, 21 février 1967, 16 octobre 1967, 12 décembre 1969, 18 décembre 1970, 21 février 1977, 12 décembre 1977, 13 janvier 1983, 1 août 1985, 29 janvier 1987, 27 juin 1988, annulé par arrêt du Conseil d'Etat du 5 mars 1992, 14 août 1989, 20 décembre 1989, 12 juin 1991, 31 décembre 1992, annulé partiellement par arrêt du Conseil d'Etat du 26 avril 1996, 7 août 1995, 15 juillet 1997, 3 mai 1999, 29 juin 1999, 17 août 1999, 5 septembre 2001, 8 novembre 2001, 27 février 2003, 2 juillet 2003, 4 mars 2004 et 30 juin 2004, en ce qui concerne les médicaments, à l'exception de l'article 48ter, inséré par l'arrêté royal du 20 décembre 1989 et modifié par les arrêtés royaux des 8 novembre 2001 et 27 février 2003, qui devient l'article 34bis de l'arrêté royal du 31 mai 1885 approuvant les nouvelles instructions pour les médecins, pour les pharmaciens et pour les droguistes, étant entendu que dans cet article les mots " des articles 48 " sont remplacés par les mots " article 105 de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage humain et à usage vétérinaire " et à l'exception de l'article 48, § 1er, alinéa 4 qui devient article 34ter de l'arrêté du 31 mai 1885 susmentionné, étant entendu que cette disposition est complétée comme suit : " Le pharmacien d'officine conserve ces déclarations du médecin pendant dix ans. ";
  2°) L'arrêté royal du 19 mai 1964 relatif à la désignation des autorités scientifiques visées aux articles 6 et 7 de la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments, modifié par l'arrêté royal du 10 septembre 1974;
  3°) L'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, modifié par les arrêtés royaux des 5 août 1985, 27 janvier 1986, 16 avril 1987, 6 juillet 1987, 21 septembre 1987, 30 septembre 1987, 6 avril 1988, 27 juin 1988, 17 mars 1989, 16 février 1990, 21 mai 1991, 23 septembre 1991, 14 novembre 1991, 27 novembre 1992, 31 décembre 1992, 1er février 1996, 19 avril 1996, 13 décembre 1996, 21 octobre 1997, 19 août 1998, 23 juin 1999, 16 novembre 1999, 20 juillet 2000, 12 mars 2002, 19 juin 2002, 22 août 2002, 4 mars 2004, 2 février 2005 et 2 mars 2005, à l'exception de l'article 25, §§ 1er, 2, 3, 4, 4bis, 5, 6, 7, 8 et 9, étant entendu que le § 4, point a) est complété par l'alinéa suivant : " Cette rétribution ne s'applique pas dans le cas des modifications type IA qui sont des modifications du nom et/ou de domicile du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, du fabricant de la substance active et du fabricant du produit fini " et qu'au § 7, alinéa 1er les mots " enregistré en Belgique " sont remplacés par les mots " enregistré en Belgique soit par le Ministre ou son délégué soit par la Commission européenne " et qu'à l'alinéa 7 les mots " le Ministre " sont remplacés par les mots " le Ministre ou son délégué ", à l'exception de l'article 26, étant entendu que les mots " Inspection générale de la Pharmacie-Centre administratif-Bâtiment Vésale-1010 Bruxelles " sont remplacés par les mots " Agence fédérale des Médicaments et des Produits de santé-Place Victor Horta 40, boîte 10, 1060 Bruxelles " et à l'exception de l'article 28bis, § 3, alinéas 3 et 4;
  L'article 14 de l'arrêté royal du 23 juin 1999 modifiant l'arrêté du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, reste d'application;
  4°) L'arrêté royal du 12 mars 1985 concernant les normes et protocoles applicables en matière d'essais de médicaments vétérinaires, modifié par les arrêtés royaux des 6 juillet 1987, 25 septembre 1992, 20 octobre 1994 et 7 novembre 2000;
  5°) L'arrêté royal du 29 novembre 1995 portant interdiction de la délivrance de médicaments destinés aux animaux producteurs d'aliments et contenant certaines substances pharmacologiquement actives, modifié par l'arrêté royal du 24 août 2001;
  6°) L'arrêté royal du 29 juin 1999 fixant les conditions de la prescription de médicaments par le médecin vétérinaire;
  7°) L'arrêté royal du 29 juin 1999 fixant les conditions de la délivrance de médicaments vétérinaires;
  8°) L'arrêté royal du 29 juin 1999 déterminant les conditions et modalités d'importation et de détention de certains médicaments à usage vétérinaire, modifié par les arrêtés royaux des 10 août 2005 et 2 juillet 2006;
  9°) L'arrêté ministériel du (15 février 1993) relatif au contrôle et au mode de distribution de certains médicaments, modifié par l'arrêté royal du 11 juillet 2003 et l'arrêté ministériel du 19 février 2006; <Erratum, voir M.B. 19-06-2007, p. 33503>
  10°) L'arrêté ministériel du 17 octobre 1995 portant exécution de l'article 20, 12° de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation.

  Dispositions transitoires.

  Art. 265. En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, la demande de renouvellement telle que visée à l'article 37 du Titre II de la Ire Partie et l'article 172 du Titre II de la Partie II, ne doit être introduite que 3 mois avant son échéance. Cette mesure est d'application jusqu'au 6e mois après l'entrée en vigueur du présent arrêté.

  Art. 266. En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, ou pour lesquels une demande a été introduite avant le 26 mai 2006 et pour lesquels le Ministre n'a pas encore rendu une décision au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté, les dispositions des articles 6 et 7 du Titre II de la Ière Partie, des articles 53, §§ 2 et 3, et 55 du titre III de la Ire Partie, de l'article 147 du titre II de la Partie II et de l'article 182 du Titre III de la Partie II doivent être respectés au plus tard dans les cinq ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté. Cependant, si une modification des termes de l'AMM concernant les dispositions des articles susmentionnés est demandée dans le cadre de la procédure visée à l'articles 33, § 2, du Titre II de la Ière Partie et à l'article 168, § 2, du Titre II de la Partie II, et pour laquelle on a demandé à l'Etat belge d'agir en qualité d'Etat membre de référence, la conformité aux dispositions de ces articles doit être démontrée lors de cette demande.

  Art. 267. Les titulaires d'une autorisation pour des antiseptiques et des désinfectants qui ont été approuvés au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté sur base de l'article 3, § 1er, 7, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, doivent introduire une demande d'AMM conformément au présent arrêté au plus tard le 1er mars 2007. Pour autant qu'une demande d'AMM ait été introduite à cette date, les médicaments à base d'antiseptiques et de désinfectants qui ont été approuvés sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, peuvent rester sur le marché jusqu'à ce qu'il soit statué sur la demande d'AMM.

  Art. 268. En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté qui n'ont pas encore fait l'objet d'un renouvellement avant cette date et pour lesquels aucune dérogation à la périodicité des rapports relatifs à la sécurité n'a été octroyée, les rapports périodiques relatifs à la sécurité peuvent, sauf en cas de demande du Ministre ou son délégué, continuer à être introduits selon la périodicité suivante : tous les six mois durant les deux premières années suivant l'octroi de l'AMM ou de l'enregistrement; annuellement les deux années suivantes et au moment du renouvellement.
  En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté qui ont déjà fait l'objet d'un renouvellement avant cette date, ou qui n'ont pas encore fait l'objet d'un renouvellement avant cette date mais pour lesquels, suite à l'obtention par le titulaire de l'AMM ou de l'enregistrement d'une dérogation avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, le premier rapport relatif à la sécurité ne devait être introduit que lors du renouvellement, un rapport périodique relatif à la sécurité doit être introduit au plus tard trois ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté, le cas échéant dans le cadre de la demande du renouvellement quinquennal.

  Art. 269. Les titulaires d'une AMM ou d'un enregistrement octroyé conformément à l'article 1er de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, doivent communiquer dans les trois mois après l'entrée en vigueur du présent arrêté si le médicament est effectivement mis sur le marché.

  Art. 270. Les titulaires d'une autorisation de fabrication octroyée sur base de l'article 2 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, ainsi que les titulaires d'une telle autorisation pour laquelle le Ministre ou son délégué n'a pas encore rendu une décision au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté, doivent se conformer aux dispositions de l'article 80 du Titre VI de la Ière Partie et de l'article 207 du Titre VI de la Partie II en ce qui concerne les substances actives utilisées comme matières premières, au plus tard dans les cinq ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté Cependant, si une modification des termes de l'AMM portant sur le changement du fabricant est demandée dans le cadre de la procédure visée à l'article 33, § 2, du Titre II de la Ire Partie et à l'article 168, § 2, du Titre II de la Partie II, et pour laquelle on a demandé à l'Etat belge d'agir en qualité d'Etat membre de référence, la conformité aux dispositions des articles 80 et 207 en ce qui concerne les substances actives utilisées comme matières première doit être démontrée lors de cette demande.

  Art. 271.Les titulaires d'une autorisation de distribution en gros visée au Titre VII de la Ire Partie doivent, au plus tard [2 le 9 février 2019]2, appliquer les dispositions des articles 94, 7), et 99 du Titre VII de la Ière Partie en ce qui concerne la mention du numéro de lot dans les registres, [1 pour ce qui concerne les livraisons aux personnes autorisées à délivrer des médicaments au public]1.
  ----------
  (1)<AR 2013-09-19/05, art. 16, 006; En vigueur : 01-01-2007>
  (2)<AR 2019-02-03/02, art. 8, 013; En vigueur : 09-02-2019>

  Art. 272. Les titulaires d'une autorisation octroyée sur base de l'article 4 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, qui distribuent aussi bien des médicaments à usage humain que des médicaments à usage vétérinaire, doivent au plus tard dans les deux ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté faire adapter cette autorisation en vue de l'application diverse des dispositions du Titre VII de la Ière Partie et du Titre VII de la Partie II.

  Art. 273. L'article 122, § 1er, troisième tiret, entre en vigueur 1 an après l'entrée en vigueur du présent arrêté.

  Art. 274. Les pharmaciens qui ont commencé le stage tel que prévu à l'article 12, § 1er, 3°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, peuvent, après avoir acquis l'expérience requise, être inscrits à la liste visée à l'article 84, § 1er, du Titre VI de la Ière Partie et à l'article 211, § 1er, du Titre VI de la Partie II conformément aux dispositions de ces articles.

  Art. 275.[1 § 1er.]1 Les titulaires d'un enregistrement pour des médicaments traditionnels à base de plantes visés dans la Section II, Chapitre VI, Titre II de la Ière Partie, octroyé sur base de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, doivent introduire une demande d'enregistrement ou d'AMM conformément au présent arrêté au plus tard le 30 avril 2011.
  [1 § 2. En ce qui concerne les médicaments traditionnels à base de plantes visés dans la Section II, Chapitre VI, Titre II de la Ière Partie, qui étaient sur le marché au 30 avril 2004 et pour lesquels aucun enregistrement n'a été octroyé sur base de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, les responsables de leur mise sur le marché doivent introduire une demande d'enregistrement conformément à la loi et au présent arrêté, au plus tard le 1er janvier 2010.
   Les médicaments traditionnels à base de plantes visés à l'alinéa 1er pour lesquels une demande d'enregistrement n'est pas introduite conformément à la loi et au présent arrêté, doivent être retirés du marché pour le 1er mai 2011 au plus tard.
   Le responsable de la mise sur le marché de médicaments visés à l'alinéa 1er notifie la liste de ces médicaments à l'Unité Homéopathie et Phytothérapie de l'AFMPS selon le format disponible auprès de l'AFMPS, et précise ceux pour lesquels il a l'intention d'introduire une demande d'enregistrement conformément à la loi et au présent arrêté. Chaque modification des données notifiées doit être communiquée immédiatement à l'Unité Homéopathie et Phytothérapie de l'AFMPS.
   Le responsable de la mise sur le marché joint à la notification une déclaration, datée et signée, dans laquelle il s'engage à disposer d'un système de traçabilité adéquat et d'une procédure de rappel des médicaments traditionnels à base de plantes mis sur le marché.
   La notification ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun du fabricant et, le cas échéant, du responsable de la mise sur le marché des médicaments traditionnels à base de plantes.]1
  ----------
  (1)<AR 2009-06-28/19, art. 1, 002; En vigueur : 24-07-2009>

  Art. 276. L'exportation de médicaments visés à l'article 120, § 2, du Titre IX de la Ière Partie pour lesquels une déclaration a été octroyée ou demandée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté, est autorisée aussi longtemps que cette déclaration octroyée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, est valable. Pour autant que le titulaire de la déclaration déclare qu'il introduira une demande d'autorisation, de préqualification ou d'avis telle que visée à l'article 120, § 2, du Titre IX de la Ière Partie dans les 5 ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté, la déclaration peut être prolongée jusqu'à cette date. Pour autant qu'une demande d'autorisation, de préqualification ou d'avis telle que visée à l'article 120, § 2, a été introduite dans les 5 ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté, les médicaments pour lesquels une déclaration a été octroyée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, ou qui a été prolongée sur base du présent article peuvent être exportés jusqu'à ce qu'une décision soit prise sur la demande d'autorisation, de préqualification ou d'avis.

  Art. 277. Les titulaires d'une autorisation de médicaments approuvés au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté sur base de l'article 3, § 1er, 7, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, doivent introduire, au plus tard 1 an après l'entrée en vigueur du présent arrêté, une demande d'AMM conformément au présent arrêté. Pour autant qu'une demande d'AMM ait été introduite à cette date, les médicaments qui ont été approuvés sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, peuvent rester sur le marché jusqu'à ce qu'il soit statué sur la demande d'AMM. Si le titulaire de l'autorisation n'a pas introduit de demande d'AMM dans le délai précité, l'autorisation octroyée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrête royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, est retirée de plein droit. Le titulaire de l'autorisation est tenu de retirer le médicament du marché dans les six mois.

  Art. 278. Les personnes agréées comme responsable en matière de pharmacovigilance des médicaments sur base des articles 28sexies, § 3, et 28septies, § 3, de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, restent agréées comme personne responsable en matière de pharmacovigilance des médicaments pour l'application des dispositions du Titre V de la Ire Partie et du Titre V de la Partie II.

  Art. 279. Les personnes agréées comme personne qualifiée en matière de fabrication et d'importation des médicaments sur base de l'article 15 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, restent agréées comme personne qualifiée en matière de fabrication et d'importation des médicaments pour l'application des dispositions du Titre VI de la Ire Partie et du Titre VI de la Partie II.

  Art. 280. § 1er. Le président, le vice-président et les autres membres nommés aux articles 1er et 2 de l'arrêté royal du 22 octobre 2002 portant nomination des membres de la Commission des médicaments, sont confirmés dans leur nomination comme président, vice-président et autres membres de la Commission pour les médicaments à usage humain, CMH, visée à l'article 122, § 1er, premier tiret, du Titre X de la Ière Partie jusqu'au 1er novembre 2008 au plus tard.
  § 2. Le président, le vice-président et les autres membres nommés aux articles 3 et 4 de l'arrêté royal du 22 octobre 2002 portant nomination des membres de la Commission des médicaments sont confirmés dans leur nomination comme président, vice-président et autres membres de la Commission pour les médicaments à usage vétérinaire, CMV, visée à l'article 247 du Titre X de la Partie II jusqu'au 1er novembre 2008 au plus tard.

  Art. 281. Les membres nommés à l'arrêté royal du 23 octobre 2001 portant nomination des membres de la Commission des Médicaments homéopathiques sont confirmés dans leur nomination comme membres de la Commission pour les médicaments homéopathiques à usage humain et à usage vétérinaire, HCM, vise à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Ière Partie jusqu'au 1er janvier 2008 au plus tard.

  Art. 282. Le président, le président suppléant et le délégué du Directeur général de la DG Médicaments nommés à arrêté royal du 27 février 2003 portant nomination au sein de la commission consultative prévue à l'article 6 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation sont confirmés dans leur nomination comme président, président suppléant et délégué de l'Administrateur général de l'AFMPS de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2 du Titre X de la Ière Partie jusqu'au 1er janvier 2008 au plus tard.
  Les membres effectifs et suppléants nommés à l'arrêté ministériel du 17 mars 2003 portant nomination au sein de la commission consultative prévue à l'article 6 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, sont confirmés dans leur nomination comme membres effectifs et suppléants de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2, du Titre X de la Partie Iière jusqu'au 1er janvier 2008 au plus tard.

  Art. 283. Les jetons de présence pour les membres des Commissions visées aux articles 122 et 247 restent déterminés au taux et dans les conditions prévues en faveur des membres des Commissions permanentes du Ministère de la Santé publique et de la Famille, jusqu'à ce que les dispositions des articles 135, alinéa 1er, 3, et 257, alinéa 1er, 3, ne donnent plus lieu à une exécution.

  Art. 284. Le présent arrête entre en vigueur le 1er janvier 2007.

  Art. 285. Notre Ministre de la Santé publique est chargé de l'exécution du présent arrêté.

  ANNEXES.

  Art. N1. Annexe I. NORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES, TOXICO-PHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES EN MATIERE D'ESSAIS DE MEDICAMENTS.
  TABLE DES MATIERES.
  Introduction et principes généraux.
  Partie 1 : Exigences du dossier standardisé de demande d'AMM.
  1. Module 1 : renseignements d'ordre administratif.
  1.1. Table des matières.
  1.2. Formulaire de la demande.
  1.3. RCP, étiquetage et notice.
  1.3.1. RCP.
  1.3.2. Etiquetage et notice.
  1.3.3. Maquettes et échantillons.
  1.3.4. RCP déjà approuvés dans les Etats membres.
  1.4. Informations concernant les experts.
  1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes.
  1.6. Evaluation du risque pour l'environnement.
  2. Module 2 : Résumés.
  2.1. Table globale des matières.
  2.2. Introduction.
  2.3. Résumé global de la qualité.
  2.4. Résumé détaillé non-clinique.
  2.5. Résumé détaillé clinique.
  2.6. Résumé non-clinique.
  2.7. Résumé clinique.
  3. Module 3 : Information chimique, pharmaceutique et biologique pour les médicaments contenant des substances chimiques et/ou biologiques actives.
  3.1. Format et présentation.
  3.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.
  3.2.1. Substance(s) active(s).
  3.2.1.1. Information générale et information relative aux matières de départ et aux matières premières.
  3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substances actives.
  3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives.
  3.2.1.4. Contrôle de la ou des substances actives.
  3.2.1.5. Normes ou substances de référence.
  3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeture de la substance active.
  3.2.1.7. Stabilité de la ou des substances actives.
  3.2.2. Produit fini.
  3.2.2.1. Description et composition du produit fini.
  3.2.2.2. Développement pharmaceutique.
  3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini.
  3.2.2.4. Contrôle des excipients.
  3.2.2.5. Contrôle du produit fini.
  3.2.2.6. Normes ou substances de référence.
  3.2.2.7. Conditionnement et fermeture du produit fini.
  3.2.2.8. Stabilité du produit fini.
  4. Module 4 : Rapports non-cliniques.
  4.1. Format et présentation.
  4.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.
  4.2.1. Pharmacologie.
  4.2.2. Pharmacocinétique.
  4.2.3. Toxicité.
  5. Module 5 : Rapports d'essais cliniques.
  5.1. Format et présentation.
  5.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.
  5.2.1. Rapports d'essais biopharmaceutiques.
  5.2.2. Rapports d'essais relatifs à la pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains.
  5.2.3. Rapports d'essais pharmacocinétiques chez l'homme.
  5.2.4. Rapports d'essais de pharmacodynamie chez l'homme.
  5.2.5. Rapports d'essais d'efficacité et de sécurité.
  5.2.5.1. Rapports d'essais cliniques contrôlés relatifs à l'indication invoquée.
  5.2.5.2. Rapports d'essais cliniques non contrôlés, rapports d'analyses de données issues de plus d'un essai et autres rapports d'essais cliniques.
  5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché.
  5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients.
  Partie II : Dossiers d'AMM et exigences spécifiques.
  1. Usage médical bien établi.
  2. Médicament essentiellement similaires.
  3. Données supplémentaires exigées dans des situations spécifiques.
  4. Médicaments biologiques similaires.
  5. Associations médicamenteuses fixes.
  6. Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles.
  7. Demandes mixtes d'AMM.
  Partie III : Médicaments particuliers.
  1. Médicaments biologiques.
  1.1. Médicaments dérivés du plasma.
  1.2. Vaccins.
  2. Radiopharmaceutiques et précurseurs.
  2.1. Radiopharmaceutiques.
  2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage.
  3. Médicaments homéopathiques.
  4. Médicaments à base de plantes.
  5. Médicaments orphelins.
  Partie IV : Médicaments de thérapie innovante.
  1. Médicaments de thérapie génique (humains et xénogéniques).
  1.1. Diversité des médicaments de thérapie génique.
  1.2. Exigences spécifiques concernant le module 3.
  2. Médicaments de thérapie cellulaire somatique (humains et xénogéniques).
  3. Exigences spécifiques pour les médicaments (humains et xénogéniques) de thérapie cellulaire somatique et de thérapie génique concernant les modules 4 et 5.
  3.1. Module 4.
  3.2. Module 5.
  3.2.1. Essais de pharmacologie humaine et efficacité.
  3.2.2. Sécurité.
  4. Déclaration spécifique concernant les médicaments de xénotransplantation.

  Art. 1N1. INTRODUCTION ET PRINCIPES GENERAUX.
  (1) Les renseignements et les documents qui doivent être joints à la demande d'AMM en vertu de l'article 5 du présent arrêté sont présentés conformément aux exigences de la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la " Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", volume 2B, avis aux demandeurs, ci-après dénommé NTA, présentation et contenu du dossier, document technique commun (DTC).
  (2) Les renseignements et documents sont présentés en cinq modules : le module 1 fournit les données administratives spécifiques communautaires, le module 2 fournit des résumés de qualité, non-cliniques et cliniques, le module 3 fournit des informations chimiques, pharmaceutiques et biologiques, le module 4 fournit des rapports non-cliniques et le module 5 fournit des rapports d'essais cliniques. Cette présentation met en oeuvre un format commun pour toutes les régions CIH Union européenne, Etats Unis d'Amérique, Japon - Conférence internationale d'harmonisation des exigences techniques pour l'AMM de produits pharmaceutiques à usage humain). Ces cinq modules sont présentés en respectant strictement le format, le contenu et le système de numérotation défini en détail dans le volume 2B du NTA.
  (3) La présentation du DTC communautaire est applicable à tous les types de demandes d'AMM, indépendamment de la procédure à appliquer (à savoir procédure centralisée, procédure de reconnaissance mutuelle, procédure décentralisée ou procédure nationale) ou du fait de savoir s'il s'agit d'une demande complète ou abrégée. Cette présentation est aussi applicable à tous les types de produits, notamment les nouvelles entités chimiques (NEC), les médicaments radiopharmaceutiques, les dérivés du plasma, les vaccins, les médicaments à base de plantes etc.
  (4) Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'AMM, les demandeurs tiennent aussi compte des lignes directrices / notes explicatives scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments adoptées par le CHMP et publiées par l'Agence européenne, et des autres lignes directrices communautaires pharmaceutiques publiées dans le NTA.
  (5) Concernant la partie qualité (chimique, pharmaceutique et biologique) du dossier, toutes les monographies, y compris les monographies générales, et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne sont applicables.
  (6) Le processus de fabrication est conforme aux exigences de l'annexe IV du présent arrêté relatif aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments de la Directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments à usage humain et aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication, publiés par la Commission dans le NTA, volume 4.
  (7) Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit. Notamment, les renseignements pertinents sur chaque essai clinique ou toxicopharmacologique incomplet ou interrompu relatif au médicament et/ou les essais menés à bien concernant des indications thérapeutiques non couvertes par la demande sont à fournir.
  (8) Tous les essais cliniques réalisés dans l'Union européenne doivent se conformer aux exigences de la loi du 7 mai 2004 relative aux expérimentations sur la personne humaine/Directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain. Pour être pris en compte au cours de l'évaluation d'une demande, les essais cliniques réalisés en dehors de l'Union européenne qui concernent des médicaments destinés à être utilisés dans l'Union européenne sont conçus, mis en oeuvre et donnent lieu à un rapport conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux principes éthiques applicables, sur la base de principes équivalents aux dispositions de la loi du 7 mai 2004 susmentionnée/Directive 2001/20/CE susmentionnée. Ils sont réalisés conformément aux principes éthiques évoqués, par exemple, dans la déclaration d'Helsinki.
  (9) Les essais (toxico-pharmacologiques) non-cliniques sont réalisés conformément aux dispositions en matière de bonnes pratiques de laboratoire établies dans l'arrêté royal du 6 mars 2002 fixant les principes de bonnes pratiques de laboratoire et la vérification de leur mise en application pour les essais effectués sur les substances chimiques la Directive 2004/10/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques et la Directive 2004/9/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant l'inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire (BPL).
  (10) Tous les essais sur les animaux doivent être réalisés conformément à l'arrêté royal du 14 novembre 1993 relatif à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales à la Directive 86/609/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques.
  (11) Pour suivre l'évaluation bénéfice/risque, toute nouvelle information ne figurant pas dans la demande d'origine et toute information de pharmacovigilance sont soumises à l'AFMPS, CBPH. Après l'octroi d'une AMM, toute modification des données du dossier est soumise à l'AFMPS ou, si d'application, à l'Agence européenne, conformément aux exigences des articles 33 à 36 du présent arrêté/Règlements (CE) N° 1084/2003 et (CE) N° 1085/2003 susmentionnés et aux exigences figurant dans le volume 9 du NTA.
  La présente annexe se divise en quatre parties :
  - La partie I décrit le format de la demande, le RCP, l'étiquetage, la notice et les exigences de présentation pour les demandes standards (modules 1 à 5).
  - La partie II prévoit une dérogation pour les " demandes spécifiques ", à savoir l'usage médical bien établi, les médicaments essentiellement similaires, les associations fixes, les produits biologiques similaires, les circonstances exceptionnelles et les demandes mixtes (en partie bibliographique et en partie essais propres).
  - La partie III traite des " demandes particulières " pour les médicaments biologiques (dossier permanent du plasma; dossier permanent de l'antigène vaccinant), radiopharmaceutiques, homéopathiques, à base de plantes, et les médicaments orphelins.
  - La partie IV traite des " médicaments de thérapie innovante " et concerne les exigences spécifiques pour les médicaments de thérapie génique (utilisant le système humain autologue ou allogénique, ou le système xénogénique), les médicaments de thérapie cellulaire d'origine tant humaine qu'animale et les médicaments de transplantation xénogénique.

  Art. 2N1. PARTIE I. EXIGENCES DU DOSSIER STANDARDISE DE DEMANDE D'AMM.
  I. MODULE 1 : RENSEIGNEMENTS D'ORDRE ADMINISTRATIF.
  1.1. Table des matières.
  Il y a lieu de présenter une table des matières exhaustive des modules 1 à 5 du dossier soumis au titre de la demande d'AMM.
  1.2. Formulaire de demande.
  Le médicament qui fait l'objet de la demande est à identifier par son nom et le nom de la ou des substance(s) active(s), ainsi que par la forme pharmaceutique, la voie d'administration, le dosage et la présentation, y compris l'emballage.
  Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives) et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur.
  Le demandeur indique le type de demande et, le cas échéant, quels échantillons sont aussi fournis.
  Des copies de l'autorisation de fabrication définie à l'article 74 du présent arrêté, ainsi qu'une liste des pays où une autorisation a été accordée, des copies de tous les RCP conformément à l'article 7 du présent arrêté tels qu'approuvés par les Etats membres et une liste des pays où une demande d'autorisation a été présentée sont à annexer aux renseignements administratifs.
  Conformément aux indications du formulaire de demande, les demandeurs fournissent, notamment, des renseignements relatifs au médicament faisant l'objet de la demande, la base juridique de la demande, le titulaire et le ou les fabricant(s) proposé(s) pour l'AMM, des informations sur le statut de médicament orphelin, les avis scientifiques et le programme de développement pédiatrique.
  1.3. RCP, étiquetage et notice.
  1.3.1. RCP.
  Le demandeur propose un RCP, conformément à l'article 7 du présent arrêté.
  1.3.2. Etiquetage et notice.
  Une proposition de texte pour l'étiquetage du conditionnement primaire, de l'emballage extérieur et de la notice est à fournir. Ce texte comporte tous les renseignements obligatoires énumérés aux articles 53 et 55 du présent arrêté concernant l'étiquetage des médicaments à usage humain et la notice.
  1.3.3. Maquettes et échantillons.
  Le demandeur fournit un échantillon et/ou des maquettes du conditionnement primaire, de l'emballage extérieur, des étiquetages et des notices pour le médicament concerné.
  1.3.4. RCP déjà approuvés dans les Etats membres.
  Sont soumises en annexe aux renseignements administratifs du formulaire de demande, des copies de tous les RCP visés aux articles 11 et 21 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain approuvés par des Etats membres, le cas échéant, et une liste des pays où une demande a été présentée.
  1.4. Informations concernant les experts.
  Conformément aux dispositions de l'article 5, dernier alinéa, du présent arrêté, les experts doivent fournir des rapports détaillés de leurs observations sur les documents et les renseignements qui constituent le dossier de demande d'AMM et en particulier concernant les modules 3, 4 et 5 (respectivement documentation chimique, pharmaceutique et biologique, documentation non-clinique et documentation clinique). Les experts sont tenus de procéder à une évaluation critique de la qualité du médicament et des essais réalisés sur l'animal et sur l'homme et de mettre en évidence toutes les données pertinentes pour l'évaluation.
  Pour répondre à ces exigences, un résumé global de la qualité, un résumé détaillé non-clinique (données d'essais réalisés sur l'animal) et un résumé détaillé clinique inséré dans le module 2 du dossier de demande d'AMM sont à fournir. Une déclaration signée par les experts et une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles sont à présenter dans le module 1. Les experts possèdent des qualifications techniques ou professionnelles adéquates. Les liens professionnels de l'expert avec le demandeur sont à déclarer.
  1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes.
  Les exigences spécifiques pour différents types de demandes sont traitées dans la partie II de la présente annexe.
  1.6. Evaluation du risque pour l'environnement.
  Le cas échéant, les demandes d'AMM comportent, sous forme de résumé détaillé, une évaluation des risques portant sur les risques éventuels que présentent pour l'environnement l'utilisation et/ou l'élimination du médicament et comportant des propositions pour des modalités d'étiquetage approprié. Le risque pour l'environnement lié à la dissémination de médicaments consistant en OGM (organismes génétiquement modifiés) ou en contenant au sens de l'arrêté royal du 21 février 2005 réglementant la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement de la Directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil relative à la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement et abrogeant la directive 90/220/CEE du Conseil est traité.
  L'information concernant le risque pour l'environnement apparaît sous forme d'annexe au module 1.
  L'information est présentée conformément aux dispositions de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée, en tenant compte de tous documents d'orientation publiés par la Commission en relation avec la mise en oeuvre de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée.
  L'information comprend :
  - une introduction;
  - une copie de toute autorisation écrite pour la dissémination volontaire dans l'environnement de l'OM ou des OGM à des fins de recherche et de développement conformément à la partie B de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée;
  - l'information requise dans les annexes II à IV de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné Directive 2001/18/CE susmentionnée, notamment les méthodes de détection et d'identification et le code unique de OM, plus toute information supplémentaire sur OM ou le produit concerné pour évaluer le risque pour l'environnement;
  - un rapport d'évaluation du risque pour l'environnement établi sur base de l'information spécifiée dans les annexes III et IV de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée et conformément à l'annexe II de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée;
  - la prise en compte de l'information qui précède et de l'évaluation des risques pour l'environnement, une conclusion proposant une stratégie appropriée de gestion des risques comportant, pour ce qui concerne OM et le produit en question, un plan de suivi post-commercialisation et l'identification de tous renseignements spécifiques devant apparaître dans le RCP, l'étiquetage et la notice;
  - des mesures appropriées pour informer le public.
  Doivent figurer également une signature datée de l'auteur, la description de ses diplômes, de sa formation et de ses activités professionnelles, ainsi qu'une déclaration concernant ses liens avec le demandeur.
  II. MODULE 2 : RESUMES.
  Ce module a pour objet de résumer les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données non-cliniques et les données cliniques présentées dans les modules 3, 4 et 5 du dossier de demande d'AMM, et de fournir les rapports/résumés détaillés décrits à l'article 5, dernier alinéa du présent arrêté.
  Les points critiques sont traités et analysés. Des résumés factuels comportant des formats tabulaires sont fournis. Ces rapports fournissent des références croisées aux formats tabulaires ou à l'information contenue dans la documentation principale présentée dans le module 3 (documentation chimique, pharmaceutique et biologique), le module 4 (documentation non-clinique) et le module 5 (documentation clinique).
  L'information contenue dans le module 2 est présentée conformément au format, au contenu et au système de numérotation définis dans le volume 2 du NTA. Ces résumés détaillés et résumés respectent les principes et exigences fondamentaux établis ci-dessous :
  2.1. Table globale des matières.
  Le module 2 contient une table des matières de la documentation scientifique soumise dans les modules 2 à 5.
  2.2. Introduction.
  L'information sur la classe pharmacologique, le mode d'action et l'utilisation clinique proposée du médicament pour lequel une AMM est demandée, est fournie.
  2.3. Résumé global de la qualité.
  Un résumé global de la qualité passe en revue l'information liée aux données chimiques, pharmaceutiques et biologiques.
  Les paramètres et les points critiques essentiels relatifs aux aspects de la qualité sont mis en évidence, et les cas où les lignes directrices pertinentes ne sont pas suivies font l'objet d'une justification. La portée et les contours de ce document reflètent ceux des données détaillées correspondantes présentées dans le module 3.
  2.4. Résume détaillé non-clinique.
  Il est exigé une évaluation intégrée et critique de l'évaluation non-clinique du médicament chez l'animal/in vitro. Ce résumé détaillé comprend une discussion et une justification de la stratégie des essais et de toute divergence par rapport aux lignes directrices pertinentes.
  Sauf pour les médicaments biologiques, le document comporte une évaluation des impuretés et des produits de dégradation et de leurs effets pharmacologiques et toxicologiques potentiels. Les implications de toutes différences dans le pouvoir rotatoire, la forme chimique et le profil d'impureté entre le composé utilisé dans les essais non-cliniques et le produit destiné à être mis sur le marché sont discutées.
  Pour les médicaments biologiques, la comparabilité du matériel utilisé dans les essais non-cliniques, les essais cliniques et le médicament destiné à être mis sur le marché fait l'objet d'une évaluation.
  Tout excipient nouveau fait l'objet d'une évaluation spécifique au regard de la sécurité.
  Les caractéristiques du médicament démontrées par les essais non-cliniques sont définies et les implications des résultats pour la sécurité du médicament au regard de l'usage en clinique proposé chez l'homme sont discutées.
  2.5. Résumé clinique détaillé.
  Le résumé clinique détaillé a pour objet de fournir une analyse critique des données cliniques figurant dans le résumé clinique et le module 5. La démarche par rapport au développement clinique du médicament, y compris la conception de l'essai critique, les décisions relatives aux essais et la réalisation de ces dernières, est présentée.
  Il est fourni un bref résumé des observations cliniques, y compris des limitations importantes et une évaluation des bénéfices et risques sur base des conclusions des essais cliniques. Il est exigé une interprétation de la façon dont les observations relatives à l'efficacité et à la sécurité justifient la posologie proposée et les indications visées, ainsi qu'une évaluation de la façon dont le RCP et d'autres démarches sont de nature à optimiser les bénéfices et gérer les risques.
  Les questions d'efficacité ou de sécurité rencontrées dans le développement et les questions restées sans solution sont expliquées.
  2.6. Résumé non-clinique.
  Les résultats des essais de pharmacologie, de pharmacocinétique et de toxicologie réalisés chez l'animal/in vitro sont fournis sous forme de résumés factuels écrits et tabulaires présentés dans l'ordre suivant :
  - Introduction;
  - Résumé écrit de pharmacologie;
  - Résumé de pharmacologie sous forme de tableau;
  - Résumé écrit de pharmacocinétique;
  - Résumé de pharmacocinétique sous forme de tableau;
  - Résumé écrit de toxicologie;
  - Résumé de toxicologie sous forme de tableau.
  2.7. Résumé clinique.
  Il est fourni un résumé factuel détaillé de l'information clinique sur le médicament incluse dans le module 5. Ce résumé comporte les résultats de tous les essais biopharmaceutiques, des essais cliniques de pharmacologie et des essais cliniques d'efficacité et de sécurité. Il est exigé un résumé de chaque essai.
  L'information clinique résumée est présentée dans l'ordre suivant :
  - Résumé des essais biopharmaceutiques et des méthodes analytiques associées;
  - Résumé des essais de pharmacologie clinique;
  - Résumé de l'efficacité clinique;
  - Résumé de la sécurité clinique;
  - Résumés des différents essais.
  III. MODULE 3 : INFORMATION CHIMIQUE, PHARMACEUTIQUE ET BIOLOGIQUE POUR LES MEDICAMENTS CONTENANT DES SUBSTANCES CHIMIQUES ET/OU BIOLOGIQUES ACTIVES.
  3.1. Format et présentation.
  Le plan général du module 3 se présente comme suit :
  - Table des matières;
  - Corps de données;
  - Substance active;
  Information générale :
  - Nomenclature;
  - Structure;
  - Propriétés générales;
  Fabrication :
  - Fabricant(s);
  - Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours;
  - Contrôle des matières;
  - Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires;
  - Validation et/ou évaluation de procédé;
  - Développement du procédé de fabrication;
  Caractérisation :
  - Elucidation de la structure et d'autres caractéristiques;
  - Impuretés;
  Contrôle de la substance active :
  - Spécification;
  - Procédures analytiques;
  - Validation de procédures analytiques;
  - Analyses de lots;
  - Justification de la spécification;
  Normes ou substances de référence;
  Système de fermeture du conditionnement;
  Stabilité :
  - Résumé et conclusions concernant la stabilité;
  - Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilité;
  - Données sur la stabilité;
  - Produit fini :
  Description et composition du produit fini;
  Développement pharmaceutique :
  - Constituants du produit fini :
  - Substance active;
  - Excipients;
  - Formulation :
  - Développement de la formulation;
  - Surdosages;
  - Propriétés physico-chimiques et biologiques;
  - Développement du procédé de fabrication;
  - Système de fermeture du conditionnement;
  - Attributs de la qualité microbiologique;
  - Compatibilité;
  Fabrication :
  - Fabricant(s);
  - Composition;
  - Description du procédé de fabrication et des contrôles des opérations;
  - Contrôles des étapes critiques et des intermédiaires;
  - Validation et/ou évaluation de procédé;
  Contrôle des excipients :
  - Spécifications;
  - Procédures analytiques;
  - Validation des procédures analytiques;
  - Justification des spécifications;
  - Excipients d'origine humaine ou animale;
  - Excipients nouveaux;
  Contrôle du produit fini :
  - Spécification(s);
  - Procédures analytiques;
  - Validation des procédures analytiques;
  - Analyses de lots;
  - Caractérisation des impuretés;
  - Justification de spécification(s);
  Normes ou substances de référence;
  Système de fermeture du conditionnement;
  Stabilité :
  - Résumé et conclusion en matière de stabilité;
  - Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilité;
  - Données concernant la stabilité;
  - Annexes :
  - Installations et équipements (médicaments biologiques uniquement);
  - Evaluation des agents adventices au regard de la sécurité;
  - Excipients;
  - Informations communautaires supplémentaires :
  - Programme de validation des procédés pour le médicament;
  - Dispositif médical;
  - Certificat(s) de conformité;
  - Médicaments contenant ou utilisant, dans le procédé de fabrication, des matières d'origine animale et/ou humaine (procédure EST - encéphalopathies spongiformes transmissibles;
  - Références dans la littérature.
  3.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.
  (1) Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques qui sont fournies comportent, pour la ou les substances actives et pour le produit fini, toutes les informations pertinentes concernant : le développement, le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les opérations et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu'une description de la composition et de la présentation du produit fini.
  (2) Il est demande deux ensembles d'informations traitant, respectivement, de la ou des substance(s) active(s) et du produit fini.
  (3) Le présent module fournit en outre des informations détaillées sur les matières de départ et les matières premières utilisées au cours des opérations de fabrication de la ou des substances actives et concernant les excipients incorporés dans la formulation du médicament.
  (4) Toutes les procédures et méthodes utilisées pour la fabrication et le contrôle de la substance active et du produit fini doivent être suffisamment détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles réalisés à la demande de l'AFMPS. Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifique du moment et sont des procédures qui ont été validées. Les résultats des essais de validation sont fournis. Dans le cas de procédures d'essais incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographie(s) et au chapitre général ou aux chapitres généraux.
  (5) Les monographies de la Pharmacopée européenne sont applicables à toutes les substances, préparations et formes pharmaceutiques y figurant. S'agissant d'autres substances, d'autres pharmacopées ou monographies peuvent être approuvées. Toutefois, lorsqu'une matière inscrite à la Pharmacopée européenne ou à une autre pharmacopée approuvée a été préparée suivant une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite. Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou d'une autre pharmacopée approuvées ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, l'AFMPS peut exiger du titulaire de l'AMM des spécifications plus appropriées. Elle en informe les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l'AMM fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et les spécifications supplémentaires qui ont été appliquées. Dans le cas de procédures analytiques incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée dans chaque section concernée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographie(s) et au chapitre général ou aux chapitres généraux.
  (6) Lorsque des matières de départ et des matières premières, des substances actives ou des excipients ne sont décrits ni dans la Pharmacopée européenne ni dans une autre pharmacopée approuvée, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée. Dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction.
  (7) Lorsque la substance active et/ou une matière première et une matière de départ ou un ou plusieurs excipient(s) font l'objet d'une monographie de la Pharmacopée européenne, le demandeur peut demander un certificat de conformité qui, lorsqu'il est accordé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments, est présenté dans la section pertinente du module. Ces certificats de conformité à la monographie de la Pharmacopée européenne sont réputés remplacer les données pertinentes des sections correspondantes décrites dans le présent module. Le fabricant fournit, par écrit, au demandeur l'assurance que le procédé de fabrication n'a pas été modifié depuis la délivrance du certificat de conformité par la Direction européenne pour la qualité des médicaments.
  (8) Pour une substance active bien définie, le fabricant de la substance active ou le demandeur est autorisé à transmettre :
  (i) la description détaillée du procédé de fabrication,
  (ii) le contrôle de qualité au cours de la fabrication, et
  (iii) la validation du procédé
  dans un document séparé (partie fermée), adressé directement à l'AFMPS par le fabricant de la substance active, appelé dossier permanent de la substance active (DPSA). Dans ce cas toutefois, le fabricant fournit au demandeur toutes les données qui peuvent être nécessaires à ce dernier pour qu'il assume la responsabilité du médicament. Le fabricant confirme, par écrit, au demandeur qu'il garantit la reproductibilité d'un lot à l'autre et ne modifie pas le procédé de fabrication ou ses spécifications sans en informer le demandeur. Les documents et les renseignements à l'appui de la demande d'une telle modification sont fournis à l'AFMPS; ces documents et ces renseignements sont aussi fournis au demandeur lorsqu'ils concernent la partie ouverte du DPSA.
  (9) Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales (matériels provenant de ruminants) : à chaque étape du processus de fabrication, le demandeur doit démontrer la conformité des matériels utilises avec la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire et ses révisions publiées par la Commission européenne au Journal officiel de l'Union européenne. Il est possible de démontrer la conformité avec ladite note explicative en présentant de préférence un certificat de conformité à la monographie pertinente de la Pharmacopée européenne délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament, ou bien en fournissant des données scientifiques justifiant cette conformité.
  (10) Pour les agents adventices, il est fourni une information évaluant le risque au regard d'une contamination potentielle par ces agents, qu'ils soient viraux ou non-viraux, conformément aux lignes directrices pertinentes et à la monographie générale et au chapitre général pertinent de la Pharmacopée européenne.
  (11) Tout appareil et équipement spécial qui peut être utilisé à tout stade du procédé de fabrication et des opérations de contrôle du médicament est décrit avec les détails adéquats.
  (12) Le cas échéant, et au besoin, un marquage CE qui est exigé par l'arrêté royal du 18 mars 1999 relatif aux dispositifs médicaux la Directive 93/42/CE relative aux dispositifs médicaux, est fourni.
  Il est accordé une attention particulière au choix d'éléments suivants :
  3.2.1. Substance(s) active(s).
  3.2.1.1. Information générale et information relative aux matières de départ et aux matières premières
  a) Une information sur la nomenclature de la substance active, notamment la dénomination commune internationale (DCI) recommandée, la dénomination de la Pharmacopée européenne le cas échéant et, la dénomination chimique, est à fournir.
  La formule développée, y compris la stéréochimie relative et absolue, la structure moléculaire, et la masse moléculaire relative sont à fournir. Pour les médicaments biotechnologiques, le cas échéant, la séquence schématique en aminoacides et la masse moléculaire relative sont à indiquer.
  Une liste des propriétés physicochimiques et des autres propriétés pertinentes de la substance active est à fournir, y compris l'activité biologique pour les médicaments biologiques.
  b) Aux fins de la présente annexe, on entend par matières de départ toutes les matières à partir desquelles la substance active est fabriquée ou extraite.
  Pour les médicaments biologiques, on entend par matières de départ toutes les substances d'origine biologique telles que des micro-organismes, des organes et des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules ou liquides biologiques (dont le sang ou le plasma) d'origine humaine ou animale, et des constructions cellulaires biotechnologiques (substrats cellulaires, qu'ils soient recombinants ou non, y compris des cellules souches).
  Un médicament biologique est un produit dont la substance active est une substance biologique. Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d'essais physico-chimico-biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle. Sont considérés comme médicaments biologiques : les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang et du plasma humains définis à l'article 51 du présent arrêté; les médicaments entrant dans le champ d'application du point 1 de l'annexe du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné; les médicaments de thérapie innovante définis dans la partie IV de la présente annexe.
  Toutes les autres substances utilisées pour la fabrication ou l'extraction de la ou des substances actives mais dont cette substance active n'est pas directement dérivée, comme les réactifs, les milieux de culture, le sérum de veau foetal, les additifs, et les tampons utilisés en chromatographie, etc. sont réputées être des matières premières.
  3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substance(s) active(s).
  a) La description du procédé de fabrication de la substance active représente l'engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active. Pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication et les contrôles du procédé, une information appropriée établie dans les lignes directrices publiées par l'Agence européenne est à fournir.
  b) Toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substance(s) active(s) sont à énumérer, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démontrant que les matières sont conformes aux normes appropriées pour l'usage auquel elles sont destinées, est à fournir.
  Les matières premières sont à énumérer et, leurs qualités et leurs contrôles sont aussi à documenter.
  Sont à indiquer le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les contractants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais.
  c) Pour les médicaments biologiques, les exigences supplémentaires suivantes s'appliquent :
  L'origine et l'historique des matières de départ sont à décrire et à documenter.
  Concernant les mesures spécifiques pour la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer que la substance active respecte la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire et ses révisions, publiées par la Commission européenne au Journal officiel de l'Union européenne.
  Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà.
  Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérum ou de plasma et d'autres matières d'origine biologique et, lorsque c'est possible, les matières brutes dont elles sont dérivées, font l'objet d'essais pour détecter des agents adventices.
  Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, la matière correspondante n'est utilisée que lorsque la transformation ultérieure garantit leur élimination et/ou leur inactivation, ceci faisant l'objet d'une validation.
  Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de lots de semences et de banques de cellules établies. Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent être démontrées sur la semence. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence doit être démontrée; si la preuve n'en est pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation sont aussi démontrées au stade de la production.
  Pour les médicaments dérivés de sang ou de plasma humains, l'origine et les critères et procédures de collecte, de transport et de conservation de la matière de départ doivent être décrits et documentés conformément aux dispositions de la partie III de la présente annexe.
  Les installations et les équipements de fabrication sont décrits.
  d) Les essais et les critères d'acceptation pour chaque étape critique, l'information sur la qualité et le contrôle des produits intermédiaires et la validation du processus et/ou les études d'évaluation sont à indiquer le cas échéant.
  e) Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé que dans les cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou leur inactivation, ceci étant validé dans la section traitant de l'évaluation de la sécurité virale.
  f) Une description et une discussion des changements importants apportes au processus de fabrication au cours du développement et/ou à la fabrication sur le site de fabrication de la substance active, est à fournir.
  3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives.
  Des données mettant en lumière la structure et d'autres caractéristiques de la ou des substance(s) active(s) sont à fournir.
  La structure de la ou des substance(s) active(s) basée sur des méthodes physicochimiques et/ou immunochimiques et/ou biologiques est à confirmer et une information sur les impuretés est à fournir.
  3.2.1.4. Contrôle de la ou des substance(s) active(s).
  Une information détaillée sur les spécifications utilisées pour le contrôle de routine de la ou des substances actives, avec une justification du choix de ces spécifications, les méthodes analytiques et leur validation, est à fournir.
  Les résultats des contrôles réalisés sur les divers lots fabriqués au cours du développement sont à présenter.
  3.2.1.5. Normes ou substances de référence.
  Les préparations et normes de référence sont à identifier et à décrire en détail. Le cas échéant, la substance de référence chimique et biologique de la Pharmacopée européenne est à utiliser.
  3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeture de la substance active.
  Une description du conditionnement et du ou des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau du conditionnement primaire et leurs spécifications, sont à fournir.
  3.2.1.7. Stabilité de la ou des substance(s) active(s).
  a) Les types d'essais réalises, les protocoles utilisés et les résultats des essais sont à exposer.
  b) Les résultats détaillés des essais de stabilité, y compris l'information sur les procédures analytiques utilisées pour obtenir les données et la validation de ces procédures, sont à exposer suivant un format approprié.
  c) Le protocole de stabilité après autorisation et l'engagement de stabilité sont fournis.
  3.2.2. Produit fini.
  3.2.2.1. Description et composition du produit fini.
  Une description du produit fini et de sa composition est à fournir. Cette information comprend la description de la forme pharmaceutique et de la composition avec tous les composants du produit fini, leur quantité par unité, la fonction des composants de :
  - la ou les substances actives;
  - du ou des composants de l'excipient, quelle que soit la nature ou la quantité utilisée, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, aromatisants et correcteurs de goût, etc.;
  - les éléments de mise en forme pharmaceutique, destinés à être ingérés ou en général administrés au malade (capsules dures, capsules molles, capsules rectales, dragées, comprimés pelliculés, pastilles, etc.);
  - ces indications sont complétées par tous les renseignements utiles sur le conditionnement et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament.
  On entend par " termes usuels ", pour désigner les composants des médicaments, sans préjudice de l'application des autres précisions prévues à l'article 5, § 2, 3), du présent arrêté :
  - pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à une autre pharmacopée approuvée, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée;
  - pour les autres produits, la dénomination commune internationale (DCI) recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé ou, à défaut, la désignation scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de désignation scientifique exacte seront désignés par l'indication de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes les précisions utiles;
  - pour les matières colorantes, la désignation par le code E qui leur est affecté suivant l'arrêté royal du 9 octobre 1996 concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires/la directive 78/25/CEE du Conseil, du 12 décembre 1977, relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration et/ou la directive 94/36/CE du Parlement européen et du Conseil, du 30 juin 1994, concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires.
  Pour donner la " composition quantitative " de toutes les substances actives du médicament, il est nécessaire, selon la forme pharmaceutique de préciser pour chaque substance active la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume.
  Les substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont à désigner quantitativement par leur masse global, et si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions active(s) de la molécule.
  Pour les médicaments contenant une substance active qui fait l'objet d'une demande d'AMM dans l'un des Etats membres pour la première fois, la composition quantitative d'une substance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement à exprimer en fonction de la masse de la fraction ou des fractions active(s) de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les Etats membres sera exprimée de la même manière que pour cette même substance active.
  Les unités d'activité biologique sont à utiliser pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement.
  Lorsque l'Organisation Mondiale de la Santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est à utiliser. Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'activité biologique sont à exprimer de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne.
  3.2.2.2. Développement pharmaceutique.
  Le présent chapitre est consacré à l'information sur les essais de développement réalisés pour établir que la composition, la forme pharmaceutique, le procédé de fabrication, le système de fermeture des conditionnements, les attributs de la qualité microbiologique et les instructions d'utilisation sont appropries pour l'utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d'AMM.
  Les essais décrits dans le présent chapitre se distinguent des essais de contrôle de routine réalisés en fonction des spécifications. Les paramètres critiques de la formulation et des attributs du procédé susceptibles d'influencer la reproductibilité des lots, les performances du médicament et la qualité du médicament sont à identifier et à décrire. Les données supplémentaires d'appui, le cas échéant, sont à indiquer par référence aux chapitres pertinents du module 4 (rapports d'essais non-cliniques) et du module 5 (rapports d'essais cliniques) du dossier de demande de mise sur le marché.
  a) La compatibilité de la substance active avec des excipients et des caractéristiques physico-chimiques essentielles de la substance active susceptibles d'influencer la performance du produit fini ou la compatibilité de différentes substances actives les unes avec les autres dans le cas d'associations, est documentée.
  b) Le choix des excipients, pour ce qui concerne plus particulièrement leurs fonctions et concentrations respectives, est à documenter.
  c) Une description du développement du produit fini, en tenant compte de la voie proposée pour l'administration et l'utilisation, est à fournir.
  d) Tout surdosage de la ou des formulations est à justifier.
  e) Concernant les propriétés physiochimiques et biologiques, tout paramètre pertinent pour la performance du produit fini est à traiter et à documenter.
  f) La sélection et l'optimisation du procédé de fabrication, ainsi que les différences entre le(s) procédé(s) de fabrication utilisé(s) pour produire des lots cliniques essentiels et le procédé utilisé pour la fabrication du produit fini proposé, sont à indiquer.
  g) Le caractère approprié du conditionnement et du système de fermeture utilisé pour la conservation, le transport et l'utilisation du produit fini est à documenter. Il peut être nécessaire d'envisager une éventuelle interaction entre le médicament et l'emballage.
  h) Les attributs microbiologiques de la composition par rapport à des produits stériles et non stériles doivent être conformes aux prescriptions de la Pharmacopée européenne et sont à documenter en conséquence.
  i) Pour fournir les informations d'appui appropriées pour l'étiquetage, la compatibilité du produit fini avec un ou des diluants de reconstitution ou des dispositifs de concentration est à documenter.
  3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini.
  a) La description du mode de fabrication jointe à la demande d'AMM en vertu de l'article 5, § 2, 5) du présent arrêté est à présenter de manière à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre.
  A cet effet, cette description comprend au minimum :
  - la mention des diverses étapes de la fabrication, y compris des contrôles des opérations et des critères d'acceptation correspondants, permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants;
  - en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini;
  - les essais expérimentaux de validation du procédé de fabrication, lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit;
  - pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en oeuvre;
  - une composition détaillée.
  Le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les sous-traitants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais sont à indiquer.
  b) Les renseignements concernant les essais de contrôle du produit qui peuvent être réalises à un stade intermédiaire du procédé de fabrication, en vue de garantir la cohérence du procédé de production sont à indiquer.
  Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l'excipient soumis aux même exigences que les substances actives).
  Il en va de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication.
  c) Une description, une documentation et les résultats des essais de validation pour les étapes critiques ou les dosages critiques utilisés dans le procédé de fabrication sont à fournir.
  3.2.2.4. Contrôle des excipients.
  a) Toutes les matières nécessaires pour fabriquer l'excipient ou les excipients sont énumérées en identifiant le stade auquel chaque matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l'usage prévu, est à fournir.
  Les colorants satisfont dans tous les cas aux exigences de l'arrêté du 9 octobre 1996 susmentionné/des Directives 78/25/CEE et 94/36/CE susmentionnées. En outre, les colorants répondent aux critères de pureté établis dans l'arrête royal du 14 juillet 1997 relatif aux critères de pureté des additifs pouvant être utilisés dans les denrées alimentaires Directive 95/45/CE relative aux critères de pureté des additifs pouvant être utilisés dans les denrées alimentaires.
  b) Pour chaque excipient, les spécifications et leurs justifications sont à détailler. Les procédures analytiques sont à décrire et à valider.
  c) Une attention particulière est à accorder aux excipients d'origine humaine ou animale.
  S'agissant des mesures spécifiques pour la prévention de la transmission des encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer aussi pour les excipients que le médicament est fabriqué conformément à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire et ses révisions, publiées par la Commission européenne au Journal officiel de l'Union européenne.
  La conformité avec la note explicative précitée peut être démontrée en soumettant, de préférence, un certificat de conformité au regard de la monographie pertinente sur les encéphalopathies spongiformes transmissibles de la Pharmacopée européenne, ou par la fourniture de données scientifiques démontrant cette conformité.
  d) Excipients nouveaux :
  Pour l'excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans un médicament ou par une nouvelle voie d'administration, il y a lieu de fournir des détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôles avec des références croisées à des données de sécurité d'appui, non-cliniques et cliniques, conformément au format pour les substances actives décrit plus haut.
  Il convient de présenter un document contenant les informations chimiques, pharmaceutiques et biologiques détaillés. Cette information suit un format obéissant au même ordre que le chapitre consacré aux substances actives du module 3.
  L'information sur l'excipient ou les excipients nouveau(x) peut être présentée comme document indépendant suivant le format décrit aux paragraphes précédents. Lorsque le demandeur est différent du fabricant d'excipient(s) nouveau(x), ce document indépendant est mis à la disposition du demandeur afin d'être présenté à AFMPS.
  Une information supplémentaire sur les essais de toxicité avec l'excipient nouveau dans le module 4 du dossier est à fournir.
  Des essais cliniques sont fournis dans le module 5.
  3.2.2.5. Contrôle du produit fini.
  Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication et/ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production en continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé.
  Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur en substance active ne peuvent pas dépasser + 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication.
  Une information détaillée sur les spécifications (dissémination et durée de conservation), la justification de leur choix, les méthodes analytiques et leur validation sont à fournir.
  3.2.2.6. Normes ou substances de référence.
  Les préparations et les normes de référence utilisées pour l'essai du médicament fini sont à identifier et à décrire en détail, si elles n'ont pas été déjà indiquées dans la section concernant la substance active.
  3.2.2.7. Conditionnement et fermeture du produit fini.
  Une description du conditionnement et des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau de conditionnement primaire et leurs spécifications, est à fournir. Les spécifications comprennent la description et l'identification. Les méthodes ne correspondant pas à la Pharmacopée (avec validation) sont à inclure, le cas échéant.
  Pour les matériaux non fonctionnels de l'emballage extérieur, seule une brève description est à fournir. Pour les matériaux fonctionnels de l'emballage extérieur, une information supplémentaire est à fournir.
  3.2.2.8. Stabilité du produit fini.
  a) Les types d'essais réalisés, les protocoles utilisés et les résultats des essais sont à résumer;
  b) Les résultats détaillés des essais de stabilité, y compris l'information sur les procédures analytiques utilisées pour dégager les données et la validation de ces procédures, sont à présenter suivant un format approprié; pour les vaccins, l'information sur la stabilité cumulative est à fournir selon les circonstances;
  c) Le protocole de stabilité post autorisation et l'engagement de stabilité sont à fournir.
  IV. MODULE 4 : RAPPORTS NON-CLINIQUES.
  4.1. Format et présentation.
  Le plan général du module 4 se présente comme suit :
  - Table des matières;
  - Rapports d'essais :
  - Pharmacologie :
  - - Pharmacodynamie primaire;
  - - Pharmacodynamie secondaire;
  - - Pharmacologie de sécurité;
  - - Interactions pharmacodynamiques;
  - Pharmacocinétique :
  - - Méthodes analytiques et rapports de validation;
  - - Absorption;
  - - Distribution;
  - - Métabolisme;
  - - Excrétion;
  - - Interactions pharmacocinétiques (non-cliniques);
  - - Autres essais pharmacocinétiques;
  - Toxicité :
  - - Toxicité par administration simple;
  - - Toxicité par administration réitérée;
  - Génotoxicité :
  - - In vitro;
  - - In vivo (y compris évaluations toxicocinétiques d'appui);
  - Carcinogénicité :
  - - Essais à long terme;
  - - Essais à court ou moyen terme;
  - - Autres essais;
  - Toxicité dans la reproduction et le développement :
  - - Fertilité et développement embryonnaire précoce;
  - - Développement embryo-foetal;
  - - Développement prénatal et postnatal;
  - - Essais dans lesquels la descendance (jeunes animaux) est traitée et/ou ultérieurement évaluée;
  - - Tolérance locale;
  - Autres essais de toxicité :
  - - Antigénicité;
  - - Immunotoxicité;
  - - Essais mécanistiques;
  - - Dépendance;
  - - Métabolites;
  - - Impuretés;
  - - Autres;
  - Références dans la littérature.
  4.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.
  Une attention particulière est accordée au choix des éléments suivants :
  1) Les essais pharmacologiques et toxicologiques doivent mettre en évidence :
  a) les limites de toxicité du produit et ses effets dangereux ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi prévues chez l'homme, ceux-ci devant être estimés en fonction de l'état pathologique concerné;
  b) les propriétés pharmacologiques au regard des conditions d'utilisation chez l'homme sous l'aspect de la posologie et de l'activité pharmacologique. Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats.
  En outre, il est nécessaire d'informer les cliniciens sur le profil toxicologique et thérapeutique du produit.
  2) Pour les médicaments biologiques tels que les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, il peut s'avérer nécessaire d'adapter les dispositions de la présente partie à chaque produit; c'est la raison pour laquelle, le programme d'essai réalisé doit être justifié par le demandeur.
  Lors de l'établissement du programme d'essai, une attention particulière doit être portée aux points suivants : les essais impliquant une administration réitérée du produit doivent être conçus de manière à tenir compte d'une induction possible d'anticorps et de leur interférence; l'étude de la fonction reproductrice, de la toxicité embryo-foetale et périnatale, du pouvoir mutagène et carcinogène doit être envisagée. Lorsque des composants autres que la ou les substance(s) active(s) sont mis en cause, la validation de leur élimination peut remplacer les essais.
  3) Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique doivent être étudiées.
  4) Lorsqu'une dégradation significative du médicament peut survenir au cours de la conservation, l'étude des propriétés toxicologiques des produits de dégradation doit être envisagée.
  4.2.1. Pharmacologie.
  L'étude de pharmacologie doit être effectuée suivant deux principes distincts.
  - D'une part, les actions relatives à l'utilisation thérapeutique proposée sont dûment étudiées et décrites. Lorsque c'est possible, des dosages reconnus et validés, in vivo et in vitro, sont utilisés. Les techniques expérimentales nouvelles doivent être décrites avec un degré de détail de nature à permettre leur reproduction. Les résultats sont exprimés sous forme quantitative utilisant, par exemple, des courbes dose-effet, temps-effet, ou autres. Autant que possible, des comparaisons sont effectuées avec des données relatives à une ou des substances ayant une action thérapeutique comparable.
  - D'autre part, le demandeur étudie les effets pharmacodynamiques indésirables potentiels de la substance sur les fonctions physiologiques. Ces essais sont réalisés pour des expositions dans la fourchette thérapeutique envisagée et au-dessus. Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité, et l'expérimentateur doit démontrer leur valeur heuristique. Tout soupçon de modification de réactions résultant de l'administration répétée de la substance fait l'objet d'un essai.
  Pour l'interaction pharmacodynamique du médicament, les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques soit d'indications cliniques. Dans le premier cas, l'essai pharmacodynamique doit mettre en lumière les interactions qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage clinique. Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant demandée à l'expérimentation clinique, il doit être recherché si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal et, au minimum, l'importance des effets collatéraux doit être contrôlée.
  4.2.2. Pharmacocinétique.
  On entend par pharmacocinétique le sort que la substance active, et ses métabolites, subissent dans l'organisme et comprend l'étude de l'absorption, de la distribution, de la biotransformation et de l'excrétion de ces substances.
  L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou éventuellement biologiques ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique même du produit.
  Les informations concernant la distribution et l'excrétion sont nécessaires pour les produits chimiothérapeutiques (antibiotiques, etc.) et pour ceux dont l'usage repose sur des effets non-pharmacodynamiques (notamment de nombreux moyens de diagnostic, etc.) et dans tous les cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour l'application chez l'homme.
  Des essais in vitro peuvent aussi être réalisées avec cet avantage qu'elles utilisent des éléments du corps humain aux fins de comparaison avec des éléments d'origine animale (c'est-à-dire, fixation protéique, métabolisme, interaction entre médicaments).
  Pour les produits dotés d'effets pharmacodynamiques, l'étude de la pharmacocinétique est nécessaire.
  Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente annexe, des recherches pharmacocinétiques peuvent ne pas être exigées si les essais toxicologiques et l'expérimentation clinique le justifient.
  Le programme pharmacocinétique est conçu pour permettre une comparaison et une extrapolation entre animal et être humain.
  4.2.3. Toxicité.
  a) Toxicité par administration unique.
  Un essai de toxicité par administration unique est une étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques pouvant résulter d'une administration unique de la ou des substances actives contenues dans le médicament, dans les proportions et l'état physicochimique dans lesquels elles sont présentes dans le produit lui-même.
  L'essai de toxicité par administration unique doit être réalisé conformément aux lignes directrices pertinentes publiées par l'Agence européenne.
  b) Toxicité par administration réitérée.
  Les essais de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux administrations réitérées de la substance active ou de l'association des substances actives et d'établir les conditions de l'apparition de ces altérations en fonction de la posologie.
  D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser deux essais : l'un à court terme, d'une durée de deux à quatre semaines, l'autre à long terme. La durée de ce dernier dépend des conditions d'utilisation clinique. Son but est de décrire des effets indésirables potentiels auxquels il convient de faire attention dans les essais cliniques. La durée est définie dans les lignes directrices pertinentes publiées par l'Agence.
  c) Génotoxicité.
  L'étude du pouvoir mutagène et clastogène a pour objet de révéler les changements occasionnés par une substance au matériel génétique d'individus ou de cellules.
  Des substances mutagènes peuvent présenter un danger pour la santé, étant donné que l'exposition à un agent mutagène entraîne le risque d'induire une mutation de la ligne germinale, avec la possibilité de désordres héréditaires et le risque de mutations somatiques notamment celles aboutissant à un cancer. Ces essais sont obligatoires pour toute nouvelle substance.
  d) Carcinogénicité.
  Des expérimentations, de nature à révéler des effets carcinogènes, sont habituellement exigées :
  1. Ces essais sont réalisés pour tout médicament dont l'utilisation clinique prévue porte sur une période substantielle de la vie d'un patient, soit de façon continue soit de façon répétée par intermittence.
  2. Ces essais sont recommandés pour certains médicaments si leur potentiel carcinogène suscite des préoccupations, par exemple à propos d'un produit de la même classe ou de structure comparable ou à propos d'indices relevés dans des essais de toxicité par administration réitérée.
  3. Des essais avec des composés dont la génotoxicité est sans équivoque ne sont pas nécessaires, car ils sont présumés être des carcinogènes transespèces impliquant un risque pour l'homme. Si un tel médicament est destiné à être administré de façon chronique à des patients, une étude chronique peut être nécessaire pour détecter des effets tumorigènes précoces.
  e) Toxicité embryo/foetale et périnatale.
  La recherche d'une atteinte éventuelle à la fonction de reproduction male ou femelle et d'effets dommageables sur la descendance est réalisée au moyen d'essais appropriés.
  Ces essais comprennent des études de l'effet sur la fonction de reproduction mâle ou femelle à l'âge adulte, des études des effets toxiques et tératogènes à tous les stades de développement, depuis la conception à la maturité sexuelle ainsi que des effets latents lorsque le médicament étudié a été administré à la femelle au cours de la grossesse.
  La non réalisation de ces essais doit être justifiée de façon adéquate.
  En fonction de l'utilisation indiquée pour le médicament, des essais supplémentaires traitant le développement lors de l'administration du médicament pour la descendance peuvent se justifier.
  En règle générale, des essais de toxicité embryo/foetale seront effectués sur deux espèces mammifères dont l'une ne sera pas un rongeur. Des essais péri- et postnatales seront effectués dans une espèce au moins. Lorsqu'il est établi que le métabolisme d'un médicament dans une espèce donnée est semblable à celui de l'homme, il est souhaitable d'inclure cette espèce dans l'étude.
  Il est également souhaitable que l'une des espèces utilisées soit identique à l'une de celles utilisées pour l'essai de toxicité par administration réitérée.
  L'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en compte dans la détermination du concept de l'essai.
  f) Tolérance locale.
  Le but des essais de tolérance locale est de s'assurer que les médicaments (substances actives et excipients) sont tolérés aux sites du corps humain qui peuvent être en contact avec ces médicaments par suite de leur administration dans l'utilisation en clinique. La méthode d'essai doit permettre de distinguer les effets mécaniques ou les effets purement physicochimiques liés à l'administration du produit des effets toxicologiques ou pharmacodynamiques.
  Les essais de tolérance locale sont réalisés au moment où la préparation est en développement pour l'usage humain, en utilisant le véhicule et/ou les excipients dans le traitement du ou des groupes de contrôle. Les substances de contrôle positif/référence sont incluses au besoin.
  La conception des essais de tolérance locale (choix de l'espèce, durée, fréquence et voie d'administration, doses) dépend du problème à étudier et des conditions proposées d'administration dans l'utilisation en clinique. La réversibilité des lésions locales est réalisée lorsqu'elle est pertinente.
  Les essais chez l'animal peuvent être remplacés par des essais in vitro validés pour autant que les résultats des essais sont de qualité et d'utilité comparables aux fins de l'évaluation de sécurité.
  Pour les substances chimiques appliquées sur la peau et les muqueuses (dermiques, rectales, vaginales) le potentiel de sensibilisation est évalué dans au moins un des systèmes d'essai actuellement disponible (la concentration de cochon d'Inde ou la concentration du ganglion lymphatique local).
  V. MODULE 5 : RAPPORTS D'ESSAIS CLINIQUES.
  5.1. Format et présentation.
  Le plan général du module 5 se présente comme suit :
  - Table des matières des rapports d'essais cliniques;
  - Liste de toutes les essais cliniques sous forme de tableau;
  - Rapports d'essais cliniques;
  - Rapports d'essais biopharmaceutiques;
  - Rapports d'essais de biodisponibilité;
  - Rapports d'essais comparatifs de biodisponibilité et de bioéquivalence;
  - Rapports d'essais de corrélation in vitro - in vivo;
  - Rapports de méthodes de bioanalyse et d'analyse;
  - Rapports d'essais en matière de pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains;
  - Rapports d'essais sur la fixation protéique dans le plasma;
  - Rapports d'essais de métabolisme hépatique et d'interaction;
  - Rapports d'essais utilisant d'autres biomatériaux humains;
  - Rapports d'essais pharmacocinétiques chez l'homme;
  - Rapports d'essais de pharmacocinétique et de tolérance initiale chez des sujets sains;
  - Rapport d'essais de pharmacocinétique et de tolérance initiale chez des patients;
  - Rapports d'essais de pharmacocinétique de facteurs intrinsèques;
  - Rapports d'essais de pharmacocinétique de facteurs extrinsèques;
  - Rapports d'essais de pharmacocinétique de la population;
  - Rapports d'essais de pharmacodynamie chez l'homme;
  - Rapports d'essais de pharmacodynamie et de pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des sujets sains;
  - Rapports d'essais de pharmacodynamie et de pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des patients;
  - Rapports d'essais d'efficacité et de sécurité;
  - Rapports d'essais cliniques contrôlée pertinents pour l'indication invoquée;
  - Rapports d'essais cliniques non contrôlés;
  - Rapports d'analyses de données issues de plus d'un essai, y compris des analyses intégrées formelles, des méta-analyses et des analyses relais;
  - Autres rapports d'essais;
  - Rapports sur l'expérience après mise sur le marché;
  - Références dans la littérature;
  5.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.
  Une attention particulière est accordée au choix d'éléments suivants :
  a) Les renseignements cliniques à fournir en vertu de l'article 5, § 2, 10) du présent arrêté doivent permettre de se faire une opinion suffisamment fondée et scientifiquement valable sur le fait de savoir si le médicament répond aux critères d'octroi d'une AMM. C'est pourquoi, il est exigé, en premier lieu, que soient communiqués les résultats de tous les essais cliniques effectués, qu'ils soient favorables ou défavorables.
  b) Les essais cliniques doivent être toujours précédés d'essais pharmacologiques et toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal selon les dispositions du module 4 de la présente annexe. L'investigateur doit prendre connaissance des conclusions des essais pharmacologiques et toxicologiques et le demandeur doit, de ce fait, lui fournir au minimum la brochure de l'investigateur, comportant toutes les informations pertinentes connues avant le début d'un essai clinique : les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données toxicologiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez l'animal et les résultats d'essais cliniques antérieurs, avec suffisamment d'informations pour justifier le type, la taille et la durée de l'essai proposé; les rapports pharmacologiques et toxicologiques complets sont fournis sur demande. Pour des matériaux d'origine humaine ou animale, tous les moyens disponibles doivent être mis en oeuvre afin d'assurer la non-transmission d'agents infectieux avant le commencement de l'essai.
  c) Les titulaires d'AMM doivent prendre des dispositions pour que les documents essentiels des essais cliniques (notamment les cahiers d'observation) autres que les dossiers médicaux des sujets, soient conservés par les propriétaires des données :
  - pendant au moins quinze ans après la fin ou l'interruption de l'essai,
  - ou pendant au moins deux ans après la délivrance de l'autorisation la plus récente de mise sur le marché dans l'Union européenne et, lorsqu'il n'y a pas de demandes déposées ou en projet de mise sur le marché dans l'Union européenne,
  - pendant au moins deux ans après l'interruption officielle du développement clinique du médicament expérimental.
  Les dossiers médicaux des sujets devraient être conservés conformément à la législation applicable et aussi longtemps que l'hôpital, l'institution ou le lieu d'exercice médical le permet.
  Les documents peuvent néanmoins être conservés pendant une période plus longue si cela est imposé par les exigences réglementaires applicables ou par un accord avec le promoteur. Il incombe au promoteur d'informer l'hôpital, l'institution ou le lieu de l'exercice médical de la date à partir de laquelle ces documents n'ont plus besoin d'être conservés.
  Le promoteur ou un autre propriétaire des données conserve toute autre documentation relative à l'essai aussi longtemps que le médicament est autorisé. Cette documentation comporte : le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré, et les renseignements relatifs au médicament étudié, ainsi que le médicament de référence et/ou le placebo utilisé; les procédures opératoires standards; tous les avis écrits relatifs au protocole et aux techniques mises en oeuvre; la brochure de l'investigateur; le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai; le rapport final; le ou les certificats d'audit, si disponibles; le rapport final est conservé par le promoteur ou le propriétaire suivant, pendant cinq années après que le médicament n'est plus autorisé.
  En plus des essais réalisés au sein de l'Union européenne, le titulaire de l'AMM prend toutes dispositions supplémentaires pour archiver la documentation conformément aux dispositions de la loi du 7 mai 2004 susmentionnée/Directive 2001/20/CE susmentionnée et des lignes directrices détaillées de mise en oeuvre.
  Tout changement de propriété des données doit être documenté.
  Si requis, toutes les données et tous les documents doivent être mis à la disposition des autorités concernées.
  d) Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif :
  - le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré, et les renseignements relatifs au médicament expérimental utilisé;
  - le ou les certificats d'audit, si disponibles;
  - la liste du ou des investigateurs, chaque investigateur indique ses nom, adresse, fonctions, titres et activités hospitalières et le site où l'essai a été réalisé et présente séparément l'information sur chaque patient avec le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai;
  - le rapport final signé par l'investigateur et pour les essais multicentriques par tous les investigateurs ou l'investigateur (principal) coordonnateur.
  e) Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont transmis aux autorités compétentes. Toutefois, en accord avec les autorités compétentes, le demandeur peut omettre une partie de cette information. La documentation complète est alors mise à la disposition des autorités compétentes sur demande.
  L'investigateur doit, dans ses conclusions sur l'essai, se prononcer sur la sécurité du produit dans des conditions normales d'emploi, sa tolérance, son efficacité avec toutes précisions utiles sur les indications et les contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement ainsi que les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques du surdosage. Dans son rapport sur un essai multicentrique, l'investigateur principal dans ses conclusions, doit se prononcer sur la sécurité et l'efficacité du médicament étudié au nom de tous les centres impliqués.
  f) Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai en indiquant :
  1) le nombre de patients traités, avec répartition par sexe;
  2) la sélection et la répartition par âge des groupes de patients faisant l'objet de l'examen et des essais comparatifs;
  3) le nombre de patients ayant interrompu les essais avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;
  4) lorsque des essais contrôlés sont réalisés dans les conditions précitées, si le groupe expérimental de contrôle :
  - n'a été soumis à aucune thérapeutique;
  - a reçu un placebo;
  - a reçu un médicament dont l'effet est connu;
  - a reçu un traitement autre que médicamenteux;
  5) la fréquence des effets indésirables constatés;
  6) des précisions sur les sujets présentant des susceptibilités particulières, par exemple les personnes âgées, les enfants, les femmes enceintes ou en période d'activité génitale, où dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération;
  7) des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résultats au regard de ces paramètres;
  8) une appréciation statistique des résultats lorsqu'elle est impliquée par la programmation des essais, et la variabilité.
  g) En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites sur :
  1) les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de sevrage des patients par rapport au médicament;
  2) les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés de façon concomitante;
  3) les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des essais;
  4) les décès qui se sont produits au cours de l'essai ou dans la période de suivi.
  h) Les renseignements concernant une association médicamenteuse nouvelle doivent être identiques à ceux prévus pour un nouveau médicament et justifier la sécurité et l'efficacité de cette association.
  i) Si des données font totalement ou partiellement défaut, il faut le justifier. Au cas où des effets imprévus apparaissent au cours des essais cliniques, de nouveaux essais précliniques, toxicologiques et pharmacologiques doivent être réalisés et analysés en conséquence.
  j) Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des renseignements doivent être fournis sur les éventuelles modifications survenues dans l'action pharmacologique après des administrations réitérées, ainsi que sur la détermination de la posologie pour une administration prolongée.
  5.2.1. Rapports d'essais biopharmaceutiques.
  Des rapports d'essais de biodisponibilité, des rapports d'essais comparatives de biodisponibilité et bioéquivalence, des rapports sur l'essai de corrélation in vitro et in vivo, et les méthodes d'analyse et de bioanalyse sont fournis.
  En outre, il est procédé au besoin à des essais de biodisponibilité pour démontrer la bioéquivalence pour les médicaments visés à l'article 6bis de la loi sur les médicaments.
  5.2.2. Rapports d'essais relatifs à la pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains.
  Aux fins de la présente annexe, on entend par biomatériaux humains toutes protéines et cellules et tous tissus et matériaux voisins dérivés de sources humaines qui sont utilisés in vitro ou ex vivo pour évaluer les propriétés pharmacocinétiques de médicaments.
  A cet égard, il est fourni des rapports de l'essai de la fixation protéique dans le plasma, des essais de l'interaction du métabolisme hépatique et des substances actives et des essais utilisant d'autres biomatériaux humains.
  5.2.3. Rapports d'essais pharmacocinétiques chez l'homme.
  a) Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites :
  - absorption (vitesse et intensité),
  - distribution,
  - métabolisme,
  - excrétion.
  Il est décrit les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que les implications des données cinétiques sur la posologie, en particulier pour les patients à risque, et les différences entre l'homme et les espèces animales utilisées pour les essais précliniques.
  En plus des essais pharmacocinétiques standards multi-échantillons, des analyses pharmacocinétiques de population reposant sur un échantillonnage clairsemé au cours d'essais cliniques peuvent aussi traiter des questions concernant les contributions de facteurs intrinsèques et extrinsèques à la variabilité de la relation dose-réaction pharmacocinétique. Des rapports d'essais pharmacocinétiques et de tolérance initiale chez des sujets sains et chez des patients, des rapports d'essais pharmacocinétiques destinés à évaluer les effets de facteurs intrinsèques et extrinsèques, ainsi que des rapports d'essais pharmacocinétiques de la population sont fournis.
  b) Si le médicament doit être couramment utilisé simultanément avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe réalisés pour mettre en évidence d'éventuelles modifications de l'action pharmacologique.
  Les interactions pharmacocinétiques entre la substance active et d'autres médicaments ou substances médicamenteuses sont étudiées.
  5.2.4. Rapports d'essais de pharmacodynamie chez l'homme.
  a) L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée y compris :
  - la relation dose-effet et son évolution avec le temps,
  - la justification de la posologie et des conditions d'administration,
  - le mode d'action, si possible.
  L'action pharmacodynamique non corrélée à l'efficacité doit être décrite.
  La démonstration des effets pharmacodynamiques chez l'homme n'est en soit pas suffisante pour justifier les conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique.
  b) Si le médicament doit normalement être administré en concomitance avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe réalisés pour mettre en évidence une modification éventuelle de l'action pharmacologique.
  Les interactions pharmacodynamiques entre la substance active et d'autres médicaments ou substances médicamenteuses sont étudiées.
  5.2.5. Rapports d'essais d'efficacité et de sécurité.
  5.2.5.1. Rapports d'essais cliniques contrôlés relatifs à l'indication invoquée.
  D'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais contrôlés si possible, randomisés et le cas échéant par opposition à un placebo et par opposition à un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue; toute autre manière de procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au groupe de contrôle peut varier selon les cas et dépend aussi de considérations éthiques et du domaine thérapeutique; ainsi, il peut, dans certains cas, être plus pertinent de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celle d'un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue plutôt qu'à l'effet d'un placebo.
  1) Dans toute la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère d'évaluation est d'appréciation subjective, des mesures doivent être prises pour éviter le biais, notamment des méthodes de randomisation et de double aveugle.
  2) Le protocole de l'essai doit comprendre une description complète des méthodes statistiques mises en oeuvre, le nombre de patients participants à l'essai et les raisons de leur participation (y compris le calcul de la valeur statistique de l'essai), le niveau de signification utilisé et la description de l'unité de calcul statistique.
  Les mesures prises pour éviter le biais, en particulier les méthodes de randomisation, sont documentées. Le recours a un grand nombre de patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être considéré comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien exécuté.
  Les données de sécurité sont passées en revue en prenant en compte les lignes directrices publiées par la Commission, eu égard en particulier aux événements se traduisant par des changements de dose ou la nécessité d'un traitement concomitant, des événements indésirables graves, des événements se traduisant par le retrait, et des décès. Tous patients ou groupes de patients à risque accru sont identifiés et une attention particulière est accordée aux patients potentiellement vulnérables qui peuvent être présents en petit nombre, par exemple les enfants, les femmes enceintes, les personnes âgées fragiles, les personnes avec des anomalies graves du métabolisme ou d'excrétion, etc. L'implication de l'évaluation de sécurité pour les utilisations éventuelles du médicament est décrite.
  5.2.5.2. Rapports d'essais cliniques non contrôlés, rapports d'analyses de données issues de plus d'un essai et autres rapports d'essais cliniques.
  Ces rapports sont fournis.
  5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché.
  Si le médicament est déjà autorisé dans des pays tiers, les informations relatives aux réactions indésirables du médicament concerné et de médicaments contenant la même ou les mêmes substances actives doivent être fournies, avec les chiffres d'utilisation dans ces pays.
  5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients.
  Lorsqu'ils sont soumis conformément à la ligne directrice pertinente publiée par l'Agence, les cahiers d'observation et les listes de données des patients sont fournis et présentés dans le même ordre que les rapports d'essais cliniques et indexés par essai.

  Art. 3N1. PARTIE II. - DOSSIERS D'AMM ET EXIGENCES SPECIFIQUES.
  Certains médicaments présentent des caractères spécifiques tels que toutes les exigences du dossier de demande d'AMM établies dans la partie I de la présente annexe, doivent être adaptées.
  Pour tenir compte de ces situations particulières, les demandeurs respectent une présentation appropriée et adaptée du dossier.
  I. USAGE MEDICAL BIEN ETABLI.
  Pour les médicaments dont la ou les substances actives ont un " usage médical bien établi " visé à l'article 6bis, § 2 de la loi sur les médicaments et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité, les règles spécifiques suivantes s'appliquent.
  Le demandeur soumet les modules 1, 2 et 3 décrits dans la partie I de la présente annexe.
  Pour les modules 4 et 5, une bibliographie scientifique détaillée traite des caractéristiques non-cliniques et cliniques.
  Les règles spécifiques suivantes s'appliquent pour démontrer l'usage médical bien établi :
  a) Les facteurs à prendre en considération pour démontrer que l'usage médical des composants d'un médicament est bien établi sont :
  - la durée d'utilisation d'une substance,
  - les aspects quantitatifs de l'usage de la substance,
  - le degré d'intérêt scientifique de l'usage de la substance (reflété dans la littérature scientifique publiée) et
  - la cohérence des évaluations scientifiques.
  En conséquence, des laps de temps différents peuvent être nécessaires pour démontrer l'usage bien établi de substances différentes. En tout état de cause, le laps de temps nécessaire pour démontrer que l'usage médical d'un composant d'un médicament est bien établi ne peut cependant pas être inférieur à dix ans comptés à partir de la première utilisation systématique et documentée de cette substance en tant que médicament dans l'Union européenne.
  b) La documentation soumise par le demandeur doit couvrir tous les aspects de l'évaluation de la sécurité et/ou de l'efficacité et doit comprendre ou se référer à une étude bibliographique appropriée, en tenant compte des études de précommercialisation et de post commercialisation et à la littérature scientifique publiée relatant l'expérience sous forme d'enquêtes épidémiologiques et en particulier d'enquêtes épidémiologiques comparatives. Tous les documents, tant favorables que défavorables doivent être communiqués. Pour ce qui concerne les dispositions relatives à " l'usage médical bien établi ", il est en particulier nécessaire que les " références bibliographiques " à d'autres sources d'éléments (études postérieures à la commercialisation, études épidémiologiques, etc.) et non simplement à des données relatives à des essais puissent constituer des preuves valables de la sécurité et de l'efficacité d'un produit si une demande explique et justifie de façon satisfaisante l'utilisation de ces sources d'information.
  c) Il y a lieu de veiller particulièrement aux données manquantes et de justifier les raisons pour lesquelles on peut soutenir que la sécurité et/ou l'efficacité du produit est établie malgré l'absence de certaines études.
  d) Les résumés détaillés non-cliniques et/ou cliniques doivent expliquer la pertinence de toutes données soumises qui concernent un produit différent de celui qui sera commercialisé. Il doit être jugé si le produit étudié peut être considéré comme similaire au produit pour lequel une demande d'AMM à été faite en dépit des différences existantes.
  e) L'expérience post commerciale recueillie avec d'autres produits contenant les mêmes composants revêt une importance particulière et les demandeurs doivent insister spécialement sur cet aspect.
  II. MEDICAMENTS ESSENTIELLEMENT SIMILAIRES.
  a) Les demandes fondées sur l'article 6bis, § 4 de la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments (informed consent) contiennent les données décrites dans les modules 1, 2 et 3 de la partie I de la présente annexe pour autant que le demandeur a obtenu le consentement du titulaire de l'AMM originelle de faire des références croisées au contenu de ses modules 4 et 5.
  b) Les demandes fondées sur l'article 6bis, § 1er de la loi sur les médicaments (génériques) contiennent les données décrites dans les modules 1, 2 et 3 de la partie I de la présente annexe et les données démontrant la biodisponibilité et la bioéquivalence avec le médicament originel à condition que ce dernier ne soit pas un médicament biologique (voir à la partie II.4 Médicaments biologiques similaires).
  Pour ces produits, les résumés détaillés non-cliniques/cliniques se concentrent plus particulièrement sur les éléments suivants :
  - les motifs pour invoquer la similarité essentielle;
  - un résumé des impuretés présentes dans des lots de la ou des substances actives et des impuretés du médicament fini (et le cas échéant les produits de décomposition se formant en cours de stockage) dont l'utilisation est proposée dans le produit destine à être mis sur le marché ainsi qu'une évaluation de ces impuretés;
  - une évaluation des études de bioéquivalence ou une justification du fait que des études n'ont pas été réalisées au titre de la ligne directrice sur " L'étude de la biodisponibilité et de la bioéquivalence ";
  - une mise à jour de la littérature publiée concernant la substance et la demande présente. L'annotation, à cette fin, d'articles publiés dans des revues avec " comité de lecture par des pairs " peut être acceptée;
  - chaque caractéristique invoquée dans le RCP qui n'est pas connue ou déduite des propriétés du médicament et/ou de sa classe thérapeutique doit être discutée dans les résumés détaillés non-cliniques/cliniques et démontrée par la littérature publiée et/ou des études supplémentaires;
  - s'il y a lieu, des données supplémentaires pour démontrer les preuves de l'équivalence des propriétés de sécurité et d'efficacité de différents sels, esters ou dérivés d'une substance active autorisée doivent être fournies par le demandeur lorsqu'il invoque la similarité essentielle.
  III. DONNEES SUPPLEMENTAIRES EXIGEES DANS DES SITUATIONS SPECIFIQUES.
  Lorsque la substance active d'un médicament essentiellement similaire contient la même fraction thérapeutique que le produit autorisé d'origine associé à un complexe/dérivé de sels/d'esters, il y lieu s'ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité et/ou de l'efficacité de démontrer la preuve que sur base de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie et/ou de la toxicité des différents sels, esters ou dérivés de cette substance active, qu'ils sont effectivement sûr et/ou efficace. Si ce n'est pas démontré dans ces cas, cette association est à considérer comme une nouvelle substance active.
  Lorsqu'un médicament est destiné à un usage thérapeutique différent ou présenté sous une forme pharmaceutique différente ou qu'il doit être administré par des voies différentes ou avec un dosage différent ou avec une posologie différente, il y lieu de fournir les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques appropriés et/ou des essais cliniques.
  IV. MEDICAMENTS BIOLOGIQUES SIMILAIRES.
  Les dispositions de l'article 6bis, § 1er, de la loi sur les médicaments peuvent ne pas suffire dans le cas des médicaments biologiques. Si l'information exigée dans le cas des produits essentiellement similaires (génériques) ne permet pas de démontrer la nature similaire de deux médicaments biologiques, des données supplémentaires, en particulier le profil toxicologique et clinique doivent être fournies.
  Lorsqu'un médicament biologique tel que défini dans la partie I, paragraphe 3.2 de la présente annexe qui se réfère au médicament d'origine ayant obtenu une AMM dans l'Union européenne, fait l'objet d'une demande d'AMM de la part d'un demandeur indépendant après l'expiration de la période de protection des données, la démarche suivante s'applique.
  - L'information à fournir ne se limite pas aux modules 1, 2 et 3 (données pharmaceutiques, chimiques et biologiques), complétés par des données de bioéquivalence et de biodisponibilité. Le type et la quantité de données supplémentaires (à savoir des données toxicologiques et d'autres données non cliniques et cliniques appropriées) sont déterminés au cas par cas.
  - En raison de la diversité des médicaments biologiques, l'AFMPS définit la nécessité d'études identifiées prévues dans les modules 4 et 5 en prenant en compte la caractéristique spécifique de chaque médicament pris séparément.
  Les principes généraux à appliquer sont traites dans une ligne directrice prenant en compte les caractéristiques du médicament biologique concerné publiée par l'Agence européenne. Au cas où le médicament autorisé à l'origine a plus d'une indication, l'efficacité et la sécurité du médicament revendiquées comme étant similaires doivent être justifiées ou, au besoin, démontrées séparément pour chacune des indications revendiquées.
  V. ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES FIXES.
  Les demandes fondées sur l'article 6bis, § 3, de la loi sur les médicaments concernent de nouveaux médicaments composés d'au moins deux substances actives qui n'ont pas été autorisées auparavant comme association médicamenteuse fixe.
  Pour ces demandes, un dossier complet (modules 1 à 5) est à fournir pour l'association médicamenteuse fixe. Le cas échéant, il y a lieu de fournir l'information concernant les sites de fabrication et l'évaluation de sécurité des agents adventices. Les informations concernant les substances actives individuelles font partie d'un dossier unique de demande d'AMM.
  VI. DOCUMENTATION POUR DES DEMANDES D'AUTORISATION DANS DES CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES.
  Lorsque, conformément à l'article 6, §1bis, alinéa 9, de la loi sur les médicaments, le demandeur peut démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'efficacité et la sécurité dans des conditions normales d'emploi car :
  - les indications prévues pour les produits en cause se présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir les renseignements complets, ou
  - l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner les renseignements complets, ou
  - des principes de déontologie médicale, communément admis, interdisent de recueillir ces renseignements, l'AMM peut alors être accordée sous réserve de certaines obligations spécifiques.
  Ces obligations spécifiques peuvent comprendre les suivantes :
  - le demandeur doit mener à son terme un programme d'essais défini dans le délai fixé par l'AFMPS, dont les résultats serviront à une réévaluation du rapport bénéfice/risque,
  - le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription et, le cas échéant, son administration peut n'être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en milieu hospitalier et, pour un médicament radiopharmaceutique, par une personne autorisée,
  - la notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le fait que, sous certains aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en question.
  VII. DEMANDES MIXTES D'AMM.
  On entend par demandes mixtes d'AMM des dossiers de demande d'AMM où le module 4 et/ou 5 consiste en une association de rapports d'essais non-cliniques et/ou cliniques limitées réalisés par le demandeur et de références bibliographiques. Tous les autres modules sont conformes à la structure décrite dans la partie I de la présente annexe. L'AFMPS accepte le format proposé présenté par le demandeur au cas par cas.

  Art. 4N1. PARTIE III : MEDICAMENTS PARTICULIERS.
  La présente partie établit les exigences spécifiques relatives à des médicaments identifiés de par leur nature particulière.
  I. MEDICAMENTS BIOLOGIQUES.
  1.1. Médicaments dérivés du plasma.
  Pour les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains et par dérogation aux dispositions du module 3, les exigences visées dans " L'information relative aux matières de départ et aux matières premières " concernant les dossiers, peuvent être remplacées par un Dossier Permanent du Plasma certifié conformément à la présente partie lorsque les matières de départ sont constituées par du sang/plasma humains.
  a) Principes.
  Aux fins de la présente annexe :
  - On entend par Dossier Permanent du Plasma une documentation autonome qui est distincte du dossier d'AMM et qui fournit toutes les informations détaillées pertinentes portant sur les caractéristiques de la totalité du plasma humain utilisé comme matière de départ et/ou matière première pour la fabrication de sous-fractions et fractions intermédiaires, composants de l'excipient et de la ou des substances actives faisant partie des médicaments ou des dispositifs médicaux visés dans l'arrêté du 18 mars 1999 susmentionné/Directive 2000/70/CE du Parlement européen et du Conseil du 16 novembre 2000 modifiant la directive 93/42/CEE du Conseil en ce qui concerne les dispositifs médicaux incorporant des dérivés stables du sang ou du plasma humains;
  - Chaque centre ou établissement de fractionnement/traitement du plasma humain prépare et met à jour l'ensemble des informations pertinentes détaillées visées dans le Dossier Permanent du Plasma;
  - Le Dossier Permanent du Plasma est soumis à l'Agence européenne ou à l'AFMPS par le demandeur d'AMM ou le titulaire de l'AMM. Lorsque le demandeur de l'AMM ou le titulaire de l'AMM est différent du titulaire du Dossier Permanent du Plasma, le Dossier Permanent du Plasma est mis à la disposition du demandeur ou du titulaire de l'AMM afin d'être soumis à l'autorité compétente. Dans tous les cas, le demandeur ou le titulaire de l'AMM assume la responsabilité du médicament.
  - L'AFMPS qui procède à l'évaluation de l'AMM attend que l'Agence européenne délivre le certificat avant de prendre une décision sur la demande.
  - Tout dossier de demande d'AMM contenant un composant dérivé du plasma humain fait référence au Dossier Permanent du Plasma correspondant au plasma utilisé comme matière de départ/première.
  b) Contenu.
  Conformément aux dispositions de l'article 51 du présent arrête/Directive 2002/98/CE du parlement européen et du Conseil du 27 janvier 2003 établissant des normes de qualité et de sécurité pour la collecte, le contrôle, la transformation, la conservation et la distribution du sang humain et des composants sanguins, et modifiant la Directive 2001/83/CE, qui vise les exigences pour les donneurs et le contrôle des dons, le Dossier Permanent du Plasma contient des informations sur le plasma utilisé comme matière de départ/première, en particulier :
  1) Origine du plasma :
  (i) Information sur les centres ou les établissements ou la collecte de sang/plasma est effectuée, y compris leur inspection et leur agrément, ainsi que les données épidémiologiques portant sur les maladies infectieuses transmissibles par le sang;
  (ii) Information sur les centres ou établissements où le contrôle des dons et des mélanges de plasma est effectué, y compris leur statut à égard de l'inspection et de l'agrément;
  (iii) Critères de sélection/d'exclusion pour les donneurs de sang/plasma;
  (iv) Système en place permettant d'assurer la traçabilité de chaque don depuis l'établissement de collecte de sang/plasma jusqu'aux produits finis et inversement.
  2) Qualité et sécurité du plasma :
  (i) Conformité avec les monographies de la Pharmacopée européenne;
  (ii) Contrôle des dons et mélanges de sang/plasma pour la détection d'agents infectieux, y compris l'information sur les méthodes utilisées pour ces contrôles et, dans le cas des mélanges de plasma, données de validation des tests utilisés;
  (iii) Caractéristiques techniques des poches pour la collecte de sang et de plasma, y compris l'information sur les solutions d'anticoagulants utilisées;
  (iv) Conditions de conservation et de transport du plasma;
  (v) Procédures pour le retrait et/ou la période de quarantaine éventuelle des lots de plasma;
  (vi) Caractérisation du mélange de plasma.
  3) Système en place entre le fabricant du médicament dérivé du plasma et/ou l'opérateur procédant au fractionnement/traitement du plasma d'une part, et les centres ou établissements de collecte et de contrôle du sang/plasma d'autre part, qui définit les conditions de leur interaction et les spécifications convenues.
  En outre, le Dossier Permanent du Plasma dresse la liste des médicaments pour lesquels ce Dossier Permanent du Plasma est valide, que les médicaments aient obtenu ou soient en voie d'obtenir une AMM, y compris les médicaments visés à la loi du 7 mai 2004 susmentionnée/Directive 2001/20/CE susmentionnée.
  c) Evaluation et certification.
  - Pour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés, le demandeur de l'AMM soumet un dossier complet à l'AFMPS, auquel est joint un Dossier Permanent du Plasma séparé lorsqu'il n'en existe pas déjà un.
  - Le Dossier Permanent du Plasma fait l'objet d'une évaluation scientifique et technique réalisée par l'Agence européenne. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité du Dossier Permanent du Plasma à la législation communautaire, qui est accompagné du rapport d'évaluation. Le certificat délivré s'applique dans toute l'Union européenne.
  - Le Dossier Permanent du Plasma est mis à jour et certifié à nouveau annuellement.
  - Les changements introduits ultérieurement dans les termes d'un Dossier Permanent du Plasma doivent respecter la procédure d'évaluation établie par le Règlement (CE) N° 1085/2003 susmentionné. Les conditions d'évaluation de ces modifications sont établies par ce Règlement
  - Dans une seconde étape par rapport aux dispositions des premier, deuxième, troisième et quatrième tirets, l'AFMPS qui accordera ou a accordé l'AMM prend en compte la certification, la re-certification ou la modification du Dossier Permanent du Plasma sur le(s) médicament(s) concerné(s).
  - Par dérogation aux dispositions du deuxième tiret du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent du Plasma correspond uniquement à des médicaments dérivés du sang/plasma dont l'AMM est limitée à la Belgique, l'évaluation scientifique et technique dudit Dossier Permanent du Plasma est réalisée par l'AFMPS.
  1.2. Vaccins.
  Pour les vaccins et par dérogation aux dispositions du module 3 portant sur " les substances actives ", les exigences suivantes s'appliquent lorsqu'elles sont fondées sur l'utilisation d'un système de Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant.
  Le dossier de demande d'AMM d'un vaccin autre que le vaccin dirigé contre la grippe doit comporter un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant pour tout antigène vaccinant qui est une substance active de ce vaccin.
  a) Principes.
  Aux fins de la présente annexe :
  - On entend par Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant une partie autonome du dossier de demande d'AMM d'un vaccin, qui contient toute l'information pertinente de nature biologique, pharmaceutique et chimique concernant chacune des substances actives composant ce médicament La partie autonome peut être commune à un ou plusieurs vaccins monovalents et/ou combinés présenté(s) par le même demandeur ou titulaire d'AMM.
  - Un vaccin peut contenir un ou plusieurs antigènes vaccinants distincts. Il y a autant de substances actives que d'antigènes vaccinants présents dans un vaccin.
  - Un vaccin combiné contient au moins deux antigènes vaccinants distincts, destinés à prévenir une ou plusieurs maladies infectieuses.
  - Un vaccin monovalent est un vaccin qui contient un antigène vaccinant destiné à prévenir une seule maladie infectieuse.
  b) Contenu.
  Le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant contient les informations suivantes extraites de la partie pertinente (Substance active) du module 3 concernant les " données de qualité " définies dans la partie I de la présente annexe :
  Substance active :
  1. Information générale, concernant notamment le respect de la ou des monographies pertinentes de la Pharmacopée européenne;
  2. Information sur la fabrication de la substance active : cette rubrique doit couvrir le procédé de fabrication, l'information sur les matières de départ et premières, les mesures spécifiques sur les EST et les agents adventices, l'évaluation de sécurité et les installations et les équipements;
  3. Caractérisation de la substance active;
  4. Contrôle de qualité de la substance active;
  5. Normes ou substances de référence;
  6. Système de fermeture du conditionnement de la substance active;
  7. Stabilité de la substance active.
  c) Evaluation et certification.
  - Pour les vaccins nouveaux, le demandeur soumet à l'AFMPS un dossier de demande d'AMM complet comprenant tous les Dossiers Permanents de l'Antigène Vaccinant correspondant à chaque antigène vaccinant composant le vaccin nouveau lorsqu'il n'existe pas déjà de Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. L'Agence européenne procède à une évaluation technique et scientifique de chaque Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité à la législation européenne pour chaque Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant, qui est accompagné du rapport d'évaluation. Ce certificat s'applique dans toute l'Union européenne.
  - Les dispositions du premier tiret s'appliquent aussi à tout vaccin qui consiste en une association nouvelle d'antigènes vaccinants, indépendamment du fait qu'un ou plusieurs de ces antigènes vaccinants entrent ou non dans la composition de vaccins déjà autorisés dans l'Union européenne.
  - Les changements dans le contenu d'un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant pour un vaccin autorise dans l'Union européenne font l'objet d'une évaluation scientifique et technique réalisée par l'Agence européenne conformément à la procédure établie dans le Règlement (CE) N° 1085/2003 susmentionné. En cas d'évaluation positive, l'Agence européenne délivre un certificat de conformité à la législation communautaire pour le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. Le certificat délivré s'applique dans toute l'Union européenne.
  - Par dérogation aux dispositions des premier, second et troisième tirets du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant correspond uniquement à un vaccin qui fait l'objet d'une AMM qui n'a pas été/ne sera pas délivrée conformément à une procédure communautaire et, à condition que le vaccin autorisé comporte des antigènes vaccinants qui n'ont pas été évalués par le biais d'une procédure communautaire, l'évaluation scientifique et technique du Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant précité et de ses modifications ultérieures est alors réalisée par l'AFMPS qui a traitée la demande d'AMM ou qui a accordée l'AMM.
  - Dans un deuxième temps par rapport aux dispositions des premier, deuxième et troisième tirets, la DG M qui a traité ou a accordé l'AMM prend en compte la certification, la re-certification ou la modification du Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant sur le(s) médicament(s) concerné(s).
  II. RADIOPHARMACEUTIQUES ET PRECURSEURS.
  2.1. Radiopharmaceutiques.
  Aux fins du présent chapitre, les demandes fondées sur l'article 51 du présent arrêté fournissent un dossier complet où figurent les détails spécifiques suivants :
  Module 3.
  a) Dans le contexte d'une trousse pour le marquage au moyen d'un radionucléide après livraison par le fabricant, la substance active est considérée comme la substance de la formulation qui est destinée à porter ou lier le radionucléide. La description de la méthode de fabrication de la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique comprend les détails de la fabrication de la trousse et des détails de la transformation finale recommandée pour produire le médicament radioactif. Les spécifications nécessaires du radionucléide sont décrites conformément, le cas échéant, à la monographie générale ou aux monographies spécifiques de la Pharmacopée européenne. En outre, tous les composés nécessaires pour le marquage au moyen d'un radionucléide sont décrits. La structure de la substance active est aussi décrite.
  Pour les radionucléides, les réactions nucléaires dès leur formation sont discutées.
  Dans un générateur, les radionucléides pères et fils sont considérés comme des substances actives.
  b) Les détails de la nature du radionucléide, de l'isotope, les impuretés probables, l'entraîneur, l'activité totale et l'activité spécifique doivent être indiqués.
  c) Les matières premières comprennent les matières constituant la cible d'irradiation.
  d) Les considérations sur la pureté chimique/radiochimique et leurs relations à la biodistribution sont indiquées.
  e) La pureté radionucléique et radiochimique et l'activité spécifique sont précisées.
  f) Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais pour les radionucléides père et fils sont exigés. Pour les éluats de générateurs, les essais sur les radionucléides père et sur les autres composants du générateur sont fournis.
  g) La teneur en substances actives doit s'exprimer obligatoirement en terme de masse et s'applique seulement aux médicaments radiopharmaceutiques. Pour les radionucléides, l'activité est exprimée en becquerels à une date donnée et, si nécessaire, à une heure donnée avec l'indication du fuseau horaire. Le type de radiation est indiqué.
  h) Pour la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique, les spécifications du produit fini comprennent des essais pour vérifier la qualité du radiomarquage. Des contrôles appropriés de la pureté radiochimique et radionucléidique du composé radiomarqué sont inclus. Tous les composés nécessaires pour le radiomarquage sont identifiés et testés.
  i) La stabilité doit être établie pour les générateurs de radionucléides, la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique et les produits marqués. En cas de présentations en flacons multidoses la stabilité au cours de leur utilisation doit être documentée.
  Module 4.
  Il est admis que la toxicité peut être associée à la dose de radiation. Pour le diagnostic, il s'agit d'une conséquence de l'utilisation de médicaments radiopharmaceutiques; en thérapie, il s'agit de l'effet recherché. Par conséquent, l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médicaments radiopharmaceutiques doit donc tenir compte des exigences pour les médicaments en général et des aspects relatifs à la dosimétrie. L'exposition des organes et tissus aux radiations doit être documentée. L'estimation de la dose de radiation absorbée sera calculée conformément à un système défini et reconnu au plan international pour une voie d'administration donnée.
  Module 5.
  Les résultats des essais cliniques sont fournis lorsqu'ils sont applicables et justifiés dans les résumés détaillés cliniques.
  2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage.
  Dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage, l'objectif primaire consiste à présenter l'information qui traiterait des conséquences possibles d'une faible efficacité de radiomarquage ou une dissociation de la substance radiomarquée, à savoir des questions ayant trait aux effets produits chez le patient par un radionucléide libre. En outre, il est également nécessaire de présenter les informations pertinentes ayant trait aux risques professionnels, à savoir l'exposition du personnel hospitalier et de l'environnement aux radiations.
  En particulier, l'information suivante, lorsqu'elle s'applique, est fournie :
  Module 3.
  Les dispositions du module 3 s'appliquent à l'AMM de précurseurs radiopharmaceutiques définis plus haut (points a) à i)), le cas échéant.
  Module 4.
  Concernant la toxicité par administration unique et par administration réitérée, les résultats des essais réalisées conformément aux dispositions relatives aux bonnes pratiques de laboratoire établies par l'arrêté du 6 mars 2002 susmentionné/Directives 2004/10/CE et 2004/9/CE susmentionnées sont fournies, sauf lorsque le fait de ne pas les fournir est justifié.
  Les études de mutagénicité sur le radionucléide ne sont pas considérées comme nécessaires dans ce cas particulier.
  L'information relative à la toxicité chimique du nucléide " froid " et sa biodistribution est présentée.
  Module 5.
  Les informations cliniques dégagées des essais cliniques sur le précurseur lui-même ne sont pas considérées comme pertinentes dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage.
  Toutefois, les informations démontrant l'utilité clinique du précurseur radiopharmaceutique lorsqu'il est attaché aux molécules porteuses pertinentes sont présentées.
  III. MEDICAMENTS HOMEOPATHIQUES.
  La présente section définit les dispositions spécifiques concernant l'application des modules 3 et 4 aux médicaments homéopathiques définis à l'article 1er, 5) de la loi sur les médicaments.
  Module 3.
  Les dispositions du module 3 s'appliquent aux documents soumis conformément à l'article 40 du présent arrêté pour l'enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques visées à l'article 38 du présent arrêté et aux documents pour l'autorisation des médicaments homéopathiques visés à l'article 41 du présent arrêté avec les modifications suivantes.
  a) Terminologie.
  Le nom latin de la souche homéopathique décrite dans le dossier de demande d'enregistrement doit correspondre au titre latin de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d'une pharmacopée officielle d'un Etat membre. Le cas échéant, le ou les noms traditionnels utilisés dans chaque Etat membre sont à fournir.
  b) Contrôle des matières de départ.
  Les renseignements et les documents concernant les matières de départ, c'est-à-dire toutes les matières utilisées y compris les matières premières et les matières intermédiaires jusqu'à la dilution finale qui doit être incorporée dans le produit fini, accompagnant la demande sont complétés par des données supplémentaires sur la souche homéopathique.
  Les exigences générales de qualité s'appliquent à toutes les matières de départ et à toutes les matières premières ainsi qu'aux étapes intermédiaires du processus de fabrication jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit fini. Si possible, un dosage est requis si des composants toxiques sont présents et si la qualité ne peut être contrôlée sur la dilution finale à incorporer en raison du degré élevé de dilution. Chaque étape du processus de fabrication depuis les matières de départ jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le médicament fini doit être décrite de façon complète.
  Dans le cas où des dilutions interviennent, ces étapes de dilution doivent être réalisées conformément aux méthodes de fabrication homéopathiques décrites dans la monographie de la Pharmacopée européenne, ou à défaut, dans une pharmacopée officielle d'un Etat membre.
  c) Essais de contrôle sur le produit fini.
  Les exigences générales de qualité doivent s'appliquer aux produits finis homéopathiques, toute exception devant être dûment justifiée par le demandeur.
  L'identification et le dosage de tous les composants présentant un risque toxique, devront être réalisés. S'il peut être justifié qu'une identification et/ou un dosage de tous les composants présentant un risque toxique ne sont pas possibles, par exemple en raison de leur dilution dans le produit fini, la qualité doit être démontrée par une validation complète du processus de fabrication et de dilution.
  d) Essais de stabilité.
  La stabilité du produit fini doit être démontrée. Les données de stabilité des souches homéopathiques sont généralement transposables aux dilutions/triturations obtenues à partir de ces souches. Si aucune identification ou aucun dosage de la substance active n'est possible en raison du degré de dilution, les données de stabilité de la forme pharmaceutique peuvent être prises en compte.
  Module 4.
  Les dispositions du module 4 s'appliquent à l'AMM simplifié des médicaments homéopathiques visés à l'article 38 du présent arrêté, avec les spécifications suivantes.
  Toute information manquante doit être justifiée et il y a lieu de justifier, par exemple, pourquoi la démonstration d'un niveau acceptable de sécurité peut être soutenue même en l'absence de certaines essais.
  IV. MEDICAMENTS A BASE DE PLANTES.
  Les demandes concernant des médicaments à base de plantes présentent un dossier complet dans lequel sont inclus les renseignements spécifiques suivants.
  Module 3.
  Les dispositions du module 3, notamment le respect d'une ou de plusieurs monographies de la Pharmacopée européenne, s'appliquent à l'autorisation de médicaments à base de plantes. L'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en compte.
  Les aspects spécifiques aux médicaments à base de plantes suivants sont à examiner :
  1) Substances végétales et préparations à base de plantes.
  Aux fins de la présente annexe, les termes " substances végétales et préparations à base de plante " sont considérées comme équivalents aux termes " drogues végétales et préparations à base de drogues végétales " définis dans la Pharmacopée européenne.
  Pour ce qui concerne la nomenclature de la substance végétale, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, les autres dénominations (synonymes mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de laboratoire sont à fournir.
  Pour ce qui concerne la nomenclature de la préparation à base de plantes, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, le ratio substance à base de plantes/préparation à base de plante, le(s) solvant(s) d'extraction, les autres dénominations (synonymes mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de laboratoire sont à fournir.
  Pour documenter la section de la structure pour la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes lorsqu'elle s'applique, la forme physique, la description des composants ayant une activité thérapeutique connue ou des marqueurs (formule moléculaire, masse moléculaire relative, formule structurelle, y compris la stéréochimie relative et absolue, la formule moléculaire, et la masse moléculaire relative) ainsi que les autres constituants sont à fournir.
  Pour documenter la section sur le fabricant de la substance végétale, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fournisseur, y compris des contractants, et chaque site ou installation proposés pour intervenir dans la production/collecte et des essais de la préparation à base de plantes sont indiqués, le cas échéant.
  Pour documenter la section sur le fabricant de la préparation à base de plantes, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris des contractants et, chaque site de fabrication proposé ou installation concernée dans la fabrication et les essais de la préparation à base de plante, sont à fournir, le cas échéant.
  Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du procédé pour la substance végétale, des informations pour décrire de façon adéquate la production de plantes et la collecte de plantes, y compris l'origine géographique de la plante médicinale et les conditions de culture, de récolte, de séchage et de stockage sont à fournir.
  Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du procédé pour la préparation à base de plantes, des informations pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication de la préparation à base de plantes, y compris la description du traitement, des solvants et des réactifs, les étapes de purification et la normalisation sont à fournir.
  Concernant le développement du procédé de fabrication, un bref résumé décrivant le développement de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes lorsqu'il s'applique est à fournir, en prenant en considération la voie d'administration et l'utilisation proposées. Les résultats comparant la composition phytochimique de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas fournie dans les données bibliographiques et la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon le cas contenues comme substances actives dans le médicament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.
  Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de la substance végétale, des informations sur la caractérisation botanique, macroscopique, microscopique, phytochimique, et l'activité biologique si nécessaire sont à fournir.
  Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de la préparation à base de plantes, des informations sur la caractérisation phytochimique et physicochimique, et l'activité biologique si nécessaire, sont à fournir.
  Les spécifications de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas sont à fournir.
  Les procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas sont à fournir.
  Concernant la validation des procédures analytiques, une information de la validation analytique, y compris des données expérimentales pour les procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.
  Concernant les analyses de lots, une description des lots et des résultats des analyses de lots pour la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon le cas, y compris des analyses de substances inscrites à la Pharmacopée est à fournir.
  Une justification des spécifications de la substance végétales et de la préparation à base de plantes selon le cas, est à fournir.
  Une information des normes de référence ou des matières de référence utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.
  Lorsque la substance végétale ou la préparation à base de plantes fait l'objet d'une monographie, le demandeur peut demander un certificat de conformité qui a été accordé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments.
  2) Médicaments à base de plantes.
  Concernant le développement de la formulation, il y a lieu de fournir un bref résumé décrivant le développement du médicament à base de plantes, en prenant en considération la voie d'administration et l'utilisation proposées. Les résultats comparant la composition phytochimique des produits utilisés, fournie dans les données bibliographiques et le médicament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.

  Art. 5N1.[1 PARTIE IV. - MEDICAMENTS DE THERAPIE INNOVANTE
   1. INTRODUCTION
   Les demandes d'autorisation de mise sur le marché relatives aux médicaments de thérapie innovante, tels qu'ils sont définis à l'article 2, paragraphe 1, point a), du Règlement (CE) n° 1394/2007, doivent respecter les exigences de format (modules 1, 2, 3, 4 et 5), visées dans la partie I de la présente annexe.
   Il convient d'appliquer les exigences techniques relatives aux modules 3, 4 et 5 concernant les médicaments biologiques, telles qu'elles sont exposées dans la partie I de la présente annexe. Les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie innovante visés aux chapitres 3, 4 et 5 de la présente partie montrent comment les exigences de la partie I s'appliquent aux médicaments de thérapie innovante. En outre, le cas échéant et en tenant compte des spécificités des médicaments de thérapie innovante, d'autres exigences ont été définies.
   En raison de la nature spécifique des médicaments de thérapie innovante, une approche fondée sur les risques peut être appliquée afin de déterminer la nature des données cliniques, non cliniques et la qualité à inclure dans la demande d'autorisation de mise sur le marché, conformément aux lignes directrices scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments, visées au point 4 de la section "Introduction et principes généraux".
   L'analyse de risque peut porter sur l'ensemble du développement. Au nombre des facteurs de risque qui peuvent être étudiés figurent : l'origine des cellules (autologues, allogéniques, xénogéniques), la capacité à proliférer et/ou à se différencier et à induire une réponse immunitaire, le niveau de manipulation cellulaire, la combinaison de cellules avec des molécules bioactives ou des matériaux de structure, la nature des médicaments de thérapie génique, la capacité de réplication des virus ou des micro-organismes utilisés in vivo, la capacité d'intégration des séquences d'acide nucléique ou des gènes dans le génome, la fonctionnalité à long terme, le risque d'oncogénicité et le mode d'administration ou d'utilisation.
   Les données cliniques et non cliniques pertinentes ainsi que l'expérience acquise avec d'autres médicaments de thérapie innovante de même type peuvent également être examinées dans le cadre de l'analyse de risque.
   Tout écart par rapport aux exigences de la présente annexe doit être justifié sur le plan scientifique dans le module 2 de la demande. L'analyse de risque décrite ci-dessus sera également jointe et décrite dans le module 2, le cas échéant. Dans ce cas, la méthodologie suivie, la nature des risques identifiés et leurs répercussions sur le programme de développement et d'évaluation au regard de l'approche fondée sur l'analyse de risque doivent être précisées. Tout écart par rapport aux exigences de la présente annexe résultant de l'analyse de risque doit être décrit.
   2. DEFINITIONS
   Aux fins de la présente annexe, outre les définitions figurant au Règlement (CE) n° 1394/2007 du Conseil, les définitions énoncées aux points 2.1. et 2.2 s'appliquent.
   2.1. Médicaments de thérapie génique
   Par médicament de thérapie génique, on entend un médicament biologique qui a les caractéristiques suivantes :
   a) il contient une substance active qui contient ou constitue un acide nucléique recombinant administré à des personnes en vue de réguler, de réparer, de remplacer, d'ajouter ou de supprimer une séquence génétique;
   b) son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de la séquence d'acide nucléique recombinant qu'il contient ou au produit de l'expression génétique de cette séquence.
   Les vaccins contre les maladies infectieuses ne sont pas compris dans les médicaments de thérapie génique.
   2.2. Médicament de thérapie cellulaire somatique
   Par "médicament de thérapie cellulaire somatique", on entend un médicament biologique qui présente les caractéristiques suivantes :
   a) contient ou consiste en des cellules ou des tissus qui ont fait l'objet d'une manipulation substantielle de façon à modifier leurs caractéristiques biologiques, leurs fonctions physiologiques ou leurs propriétés structurelles par rapport à l'usage clinique prévu, ou des cellules ou tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et le donneur;
   b) est présenté comme possédant des propriétés permettant de traiter, de prévenir ou de diagnostiquer une maladie à travers l'action métabolique, immunologique ou pharmacologique de ses cellules ou tissus, ou est utilisé chez une personne ou administré à une personne dans une telle perspective.
   Pour les besoins du point a), les manipulations visées à l'annexe Ire du règlement CE n° 1394/2007, en particulier, ne sont pas considérées comme des manipulations substantielles.
   3. EXIGENCES SPECIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 3
   3.1. Exigences spécifiques concernant l'ensemble des médicaments de thérapie innovante
   Il convient de fournir la description du système que le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché entend établir et maintenir afin d'assurer la traçabilité de chaque produit, depuis ses matières de départ et matières premières, y compris toutes les substances en contact avec les tissus ou cellules qu'il peut contenir, depuis leur origine jusqu'à l'hôpital, l'institution ou le cabinet de médical où le médicament est utilisé, en passant par les étapes de fabrication, de conditionnement, de stockage, de transport et de distribution.
   Le système de traçabilité doit être complémentaire et compatible avec les exigences établies dans ou en vertu de la loi du 19 décembre 2008 relative à l'obtention et l'utilisation de matériel corporel humain destiné à des applications médicales humaines ou à des fins de recherche scientifique, en ce qui concerne les tissus et cellules humains autres que les cellules sanguines, et dans ou en vertu de la loi du 5 juillet 1994 relative au sang et aux dérivés du sang d'origine humaine, en ce qui concerne les cellules sanguines humaines.
   3.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique
   3.2.1. Introduction : produit fini, substance active et matières de départ
   3.2.1.1. Médicament de thérapie génique contenant une ou plusieurs séquences d'acide nucléique recombinant ou un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés
   Le médicament (produit fini) se compose d'une ou plusieurs séquences d'acide nucléique ou d'un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés, formulés dans leur conditionnement primaire pour l'usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif.
   La substance active se compose d'une ou plusieurs séquences d'acide nucléique ou d'un ou plusieurs mico-organismes ou virus génétiquement modifiés.
   3.2.1.2. Médicaments de thérapie génique contenant des cellules génétiquement modifiées
   Le médicament (produit fini) se compose de cellules génétiquement modifiées, formulées dans leur emballage final immédiat pour l'usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif.
   La substance active se compose de cellules génétiquement modifiées par l'un des produits visés au point 3.2.1.1 ci-dessus.
   3.2.1.3. Dans le cas des produits se composant de vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants à partir desquels le vecteur viral est obtenu, c'est-à-dire le lot de semence primaire du vecteur viral ou les plasmides utilisés pour transfecter les cellules d'empaquetage et la banque cellulaire primaire de la lignée cellulaire d'empaquetage.
   3.2.1.4. Dans le cas des produits se composant de plasmides, de vecteurs non viraux et d'un ou de plusieurs micro-organismes génétiquement modifiés autres que des virus ou des vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants utilisés pour générer la cellule productrice, c'est-à-dire le plasmide, la bactérie hôte et la banque primaire de cellules microbiennes génétiquement modifiées.
   3.2.1.5. Dans le cas de cellules génétiquement modifiées, les matières de départ sont les composants utilisés pour obtenir les cellules génétiquement modifiées, c'est-à-dire les matières de départ utilisées pour produire le vecteur, le vecteur et les cellules humaines ou animales. Les principes des bonnes pratiques en matière de fabrication s'appliquent à partir du système de banque utilisé pour produire le vecteur.
   3.2.2. Exigences spécifiques
   Outre les exigences visées aux points 3.2.1 et 3.2.2 de la partie I de la présente annexe, les exigences suivantes s'appliquent :
   a) des informations doivent être fournies sur l'ensemble des matières de départ utilisées pour fabriquer la substance active, y compris les produits nécessaires pour la modification génétique de cellules humaines ou animales et, le cas échéant, la culture et la conservation ultérieures des cellules génétiquement modifiées, en tenant compte de l'absence éventuelle d'étapes de purification;
   b) en ce qui concerne les produits contenant un micro-organisme ou un virus, des données doivent être fournies sur la modification génétique, l'analyse de la séquence, l'atténuation de la virulence, le tropisme pour des tissus et des types cellulaires spécifiques, la dépendance du micro-organisme ou du virus vis-à-vis du cycle cellulaire, la pathogénicité et les caractéristiques de la souche parentale;
   c) les impuretés liées au procédé et au produit doivent être décrites dans les chapitres pertinents du dossier, et en particulier les virus contaminants compétents pour la réplication si le vecteur est conçu pour ne pas y être apte;
   d) dans le cas des plasmides, les différentes formes de plasmides doivent être quantifiées pendant toute la durée de vie du produit;
   e) en ce qui concerne les cellules génétiquement modifiées, les caractéristiques des cellules avant et après la modification génétique, de même qu'avant et après toute procédure ultérieure de congélation/stockage, doivent être contrôlées.
   Pour ce qui est des cellules génétiquement modifiées, outre les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, les exigences de qualité concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire (voir le point 3.3) doivent s'appliquer.
   3.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire
   3.3.1. Introduction : produit fini, substance active et matières de départ
   Le médicament (produit fini) se compose de la substance active formulée dans son conditionnement primaire pour l'usage médical prévu et dans sa combinaison finale pour les médicaments de thérapie innovante combinée.
   La substance active se compose de cellules et/ou tissus ayant fait l'objet d'opérations d'ingénierie.
   Les substances additionnelles (par exemple, supports, matrices, dispositifs, biomatériaux, biomolécules et/ou autres composants) qui sont combinées à des cellules manipulées dont elles font partie intégrante doivent être considérées comme des matières de départ, même si elles ne sont pas d'origine biologique.
   Les matières utilisées durant la fabrication de la substance active (milieux de culture, facteurs de croissance) et qui ne sont pas destinées à faire partie de la substance active sont considérées comme des matières premières.
   3.3.2. Exigences spécifiques
   Outre les exigences visées au point 3.2.1 et 3.2.2 de la partie I de la présente annexe, les exigences suivantes s'appliquent :
   3.3.2.1. Matières de départ
   a) Des données résumées doivent être fournies sur le don, l'obtention et le contrôle des cellules et tissus humains utilisés comme matières de départ, conformément aux dispositions de la loi du 19 décembre 2008 susmentionnée. Si des cellules ou des tissus malades (tissus cancéreux, par exemple) sont utilisés comme matières de départ, leur utilisation doit être justifiée.
   b) Si des populations de cellules allogéniques sont regroupées, les stratégies de mélange et les mesures destinées à assurer leur traçabilité doivent être décrites.
   c) La variabilité potentielle introduite par des cellules et tissus humains ou animaux doit être prise en compte lors de la validation du procédé de fabrication, de la caractérisation de la substance active et du produit fini, du développement de contrôles ainsi que lors de la définition des spécifications et de la stabilité.
   d) Dans le cas de produits xénogéniques à base de cellules, des données sur la provenance des animaux (notamment leur origine géographique, l'élevage, l'âge), les critères d'acceptation spécifiques, les mesures permettant de prévenir et de suivre les infections chez les animaux sources/donneurs, la détection d'agents infectieux chez les animaux, y compris les virus et micro-organismes transmis verticalement, et des éléments sur la qualité des installations animales doivent être fournis.
   e) Dans le cas des produits à base de cellules d'animaux génétiquement modifiés, les caractéristiques spécifiques des cellules liées à la modification génétique doivent être décrites. Une description détaillée de la méthode de création et de la caractérisation de l'animal transgénique doit être fournie.
   f) En ce qui concerne la modification génétique des cellules, les exigences techniques visées au point 3.2 s'appliquent.
   g) Les systèmes d'essais de toutes substances additionnelles (supports, matrices, dispositifs, biomatériaux, biomolécules ou autres composants) qui sont associées à des cellules modifiées dont elles font partie intégrante doivent être décrits et justifiés.
   h) En ce qui concerne les supports, les matrices et les dispositifs qui relèvent de la définition du dispositif médical ou du dispositif médical implantable actif, les données requises en vertu du point 3.4 pour l'évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies.
   3.3.2.2. Procédé de fabrication
   a) Le procédé de fabrication doit être validé afin d'assurer la reproductibilité des lots et du procédé, l'intégrité fonctionnelle des cellules tout au long de la fabrication et du transport jusqu'au moment de l'application ou de l'administration et un état de différenciation approprié.
   b) Si les cellules sont cultivées directement sur ou dans une matrice, un support ou un dispositif, des données doivent être fournies sur la validation du procédé de culture des cellules en ce qui concerne la croissance des cellules, la fonction et l'intégrité de la combinaison.
   3.3.2.3. Caractérisation et stratégie de contrôle
   a) Des données pertinentes doivent être fournies sur les caractéristiques de la population ou du mélange de cellules en termes d'identité, de pureté (agents microbiens adventices et contaminants cellulaires, par exemple), viabilité, activité, caryologie, tumorigénicité et adéquation par rapport à l'usage médical prévu. La stabilité génétique des cellules doit être démontrée.
   b) Des informations qualitatives et quantitatives, si possible, doivent être fournies sur les impuretés liées au produit et au procédé, de même que sur toute substance susceptible d'introduire des produits de dégradation durant la production. Le niveau d'identification et de quantification des impuretés doit être justifié.
   c) Si certains tests de libération ne peuvent pas être effectués sur la substance active ou le produit fini, mais uniquement sur des produits intermédiaires clés et/ou dans le cadre des contrôles réalisés au cours du procédé, il y a lieu de le justifier.
   d) Lorsque des molécules biologiquement actives (telles que des facteurs de croissance, des cytokines) sont présentes en tant que composants du produit à base de cellules, leur impact et leur interaction avec d'autres composants de la substance active doivent être caractérisés.
   e) Lorsqu'une structure tridimensionnelle fait partie intégrante de la fonction prévue, l'état de différenciation, l'organisation structurelle et fonctionnelle des cellules et, le cas échéant, de la matrice extracellulaire générée doivent être pris en compte dans la caractérisation de ces produits à base de cellules. Si nécessaire, des études non cliniques doivent compléter la caractérisation physico-chimique.
   3.3.2.4. Excipients
   En ce qui concerne le ou les excipients utilisés dans les médicaments à base de tissus ou de cellules (par exemple, les composants du milieu de transport), les exigences concernant les nouveaux excipients, telles qu'elles figurent dans la partie I de la présente annexe, s'appliquent, à moins que des données n'existent sur les interactions entre les cellules ou tissus et les excipients.
   3.3.2.5. Etude de développement
   Dans la description du programme de développement, il convient de donner des précisions sur le choix des matières et des procédés. En particulier, l'intégrité de la population de cellules, telle qu'elle figure dans la formulation finale, doit être décrite en détail.
   3.3.2.6. Matériels de référence
   Une substance de référence, pertinente et spécifique à la substance active et/ou au produit fini, doit être documentée et caractérisée.
   3.4. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs
   3.4.1. Médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs tels qu'ils sont visés à l'article 7 du Règlement (CE) n° 1394/2007
   Une description des caractéristiques physiques et de la performance du produit ainsi qu'une description des méthodes de conception du produit doivent être fournies.
   L'interaction et la compatibilité entre les gènes, les cellules et/ou les tissus et les composants structurels doivent être décrites.
   3.4.2. Médicaments combinés de thérapie innovante, tels qu'ils sont définis à l'article 2, paragraphe 1er, point d), du Règlement (CE) n° 1394/2007
   En ce qui concerne la partie tissulaire ou cellulaire du médicament combiné de thérapie innovante, les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie cellulaire somatique et aux produits d'ingénierie tissulaire, exposées au point 3.3, s'appliquent et, dans le cas des cellules génétiquement modifiées, les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, exposées au point 3.2, s'appliquent.
   Le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif peut faire partie intégrante de la substance active. Lorsque le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif est combiné aux cellules lors de la fabrication, de l'application ou de l'administration des produits finis, il doit être considéré comme faisant partie intégrante du produit fini.
   Des données relatives aux dispositifs médicaux ou aux dispositifs médicaux implantables actifs (faisant partie intégrante de la substance active ou du produit fini) qui revêtent une importance pour l'évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies. Ces données comprennent :
   a) des informations relatives au choix et à la fonction prévue du dispositif médical ou du dispositif médical implantable et la démonstration de la compatibilité du dispositif avec d'autres composants du produit;
   b) des éléments attestant la conformité du dispositif médical aux exigences essentielles visées à l'annexe I de l'arrêté royal du 18 mars 1999 relatif aux dispositifs médicaux, ou des éléments attestant la conformité du dispositif implantable actif aux exigences essentielles visées à l'annexe I de l'arrêté royal du 15 juillet 1997 relatif aux dispositifs médicaux implantables actifs;
   c) le cas échéant, des éléments attestant la conformité du dispositif médical ou du dispositif médical implantable aux exigences ESB/EST visées dans l'arrêté royal du 18 mars 1999 susmentionné;
   d) si possible, les résultats de toute évaluation du dispositif médical ou du dispositif médical implantable actif réalisée par un organisme notifié conformément aux arrêtés royaux du 18 mars 1999 ou du 15 juillet 1997 susmentionnés.
   A la demande de l'autorité compétente chargée d'examiner la demande, l'organisme notifié qui a réalisé l'évaluation visée au point d) ci-dessus doit fournir toute donnée concernant les résultats de l'évaluation conformément aux arrêtés royaux du 18 mars 1999 ou du 15 juillet 1997 susmentionnés. Au nombre de ces résultats figurent les données et les documents figurant dans la demande concernée d'évaluation de la conformité, le cas échéant, en vue de l'évaluation de l'ensemble du médicament combiné de thérapie innovante.
   4. EXIGENCES SPECIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 4
   4.1. Exigences spécifiques concernant l'ensemble des médicaments de thérapie innovante
   Les exigences visées dans la partie I, module 4, de la présente annexe sur les essais pharmacologiques et toxicologiques de produits médicaux ne sont pas toujours appropriées en raison des propriétés structurelles et biologiques spécifiques et variées des médicaments de thérapie innovante. Les exigences techniques des points 4.1, 4.2 et 4.3 ci-dessous montrent comment les exigences de la partie I de la présente annexe s'appliquent aux médicaments de thérapie innovante. Le cas échéant, et en tenant compte des spécificités des médicaments de thérapie innovante, des exigences supplémentaires ont été définies.
   La logique justifiant le développement non clinique et les critères appliqués pour choisir les espèces et modèles pertinents (in vitro et in vivo) doivent être exposés et justifiés dans le résumé détaillé non clinique. Le ou les modèles animaux choisis peuvent englober des animaux immunocompromis, "knockout", humanisés ou transgéniques. L'usage de modèles homologues (cellules de souris analysées sur des souris) ou des modèles imitant des maladies doivent être envisagés, notamment dans la perspective d'études d'immunogénicité et d'immunotoxicité.
   Outre des données répondant aux exigences de la partie I, des éléments doivent être fournis sur la sécurité, l'adéquation et la biocompatibilité de l'ensemble des composants structurels (tels que les matrices, les supports et les dispositifs) et de toute substance additionnelle (comme les produits cellulaires, les biomolécules, les biomatériaux et les substances chimiques) qui sont présents dans le produit fini. Les propriétés physiques, mécaniques, chimiques et biologiques doivent être prises en compte.
   4.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique
   Afin de déterminer l'étendue et la nature des études non cliniques nécessaires pour juger du niveau approprié des données de sécurité non clinique, la conception et le type du médicament de thérapie génique doivent être pris en compte.
   4.2.1. Pharmacologie
   a) Des études in vitro et in vivo supportant l'usage thérapeutique envisagé (études pharmacodynamiques prouvant la validité du concept) doivent être fournies en utilisant des modèles et des espèces animales pertinentes, conçus pour faire apparaître que la séquence d'acide nucléique atteint la cible souhaitée (organe ou cellules) et qu'elle remplit la fonction souhaitée (niveau d'expression et activité fonctionnelle). La durée d'expression de la séquence d'acide nucléique et le schéma de doses envisagé dans les études cliniques doivent être indiqués.
   b) Sélectivité vis-à-vis d'une cible : lorsque le médicament de thérapie génique est destiné à avoir une fonctionnalité sélective ou limitée à une cible, des études destinées à confirmer la spécificité et la durée de fonctionnalité et d'activité dans les cellules et les tissus cibles doivent être fournies.
   4.2.2. Pharmacocinétique :
   a) Les études de biodistribution doivent comporter des recherches sur la persistance, l'élimination et la mobilisation. Des études de biodistribution doivent en outre porter sur le risque de transmission à la lignée germinale.
   b) Des études sur la dissémination et le risque de transmission à des tiers doivent être effectuées au même titre que l'évaluation du risque environnemental, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande sur la base du type de produit concerné.
   4.2.3. Toxicologie :
   a) La toxicité du médicament (produit fini) de thérapie génique doit être évaluée. En outre, en fonction du type de produit, des essais individuels de la substance active et des excipients doivent être envisagés; l'effet in vivo des produits liés à la séquence d'acide nucléique exprimée et qui ne sont pas destinés à la fonction physiologique doit être évalué.
   b) Des études de toxicité par administration unique peuvent être combinées avec des études de sécurité pharmacologique et pharmacocinétique, notamment pour étudier la persistance.
   c) Des études de toxicité par administration réitérée doivent être fournies lorsque des dosages multiples sont prévus. Le mode et le schéma d'administration doivent correspondre étroitement au dosage clinique prévu. Dans les cas où un dosage unique peut résulter en une fonctionnalité prolongée de la séquence d'acide nucléique chez des personnes, des études de toxicité répétée doivent être envisagées. La durée des études peut être supérieure à celle des études de toxicité types, selon la persistance du médicament de thérapie génique et les risques potentiels anticipés. Une justification de la durée doit être fournie.
   d) La génotoxicité doit être étudiée. Toutefois, des études de génotoxicité type ne seront menées que si elles sont nécessaires pour tester une impureté spécifique ou un composant du vecteur.
   e) La carcinogénicité doit être étudiée. Des études de carcinogénicité types sur toute la durée de vie de rongeurs ne sont pas requises. Toutefois, en fonction du type de produit, le potentiel tumorigène doit être évalué dans le cadre de modèles in vivo/in vitro pertinents.
   f) Toxicité pour la reproduction et le développement : des études concernant les effets sur la fécondité et la fonction reproductrice générale doivent être fournies. Des études de toxicité embryofoetale et périnatale ainsi que des études de transmission à la ligne germinale doivent être fournies sur la base du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande.
   g) Etudes de toxicité additionnelles
   - Etudes d'intégration : des études d'intégration doivent être fournies pour tout médicament de thérapie génique, à moins que l'absence de telles études ne soit scientifiquement justifiée, par exemple lorsque les séquences d'acide nucléique n'entrent pas dans le noyau de la cellule. En ce qui concerne les médicaments de thérapie génique qui ne sont pas supposés aptes à l'intégration, des études d'intégration doivent être réalisées si les données de biodistribution font apparaître un risque de transmission à la lignée germinale.
   - Immunogénicité et immunotoxicité : les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés.
   4.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits de l'ingénierie tissulaire
   4.3.1. Pharmacologie
   a) Les études pharmacologiques primaires doivent être de nature à démontrer la validité du concept. L'interaction entre les produits à base de cellules et les tissus environnants doit être étudiée.
   b) La quantité de produit nécessaire pour obtenir l'effet désiré/la dose efficace et, selon le type de produit, la fréquence d'administration de la dose doivent être déterminées.
   c) Des études pharmacologiques secondaires doivent être prises en compte pour évaluer les effets physiologiques potentiels qui ne sont pas liés à l'effet thérapeutique souhaité du médicament de thérapie cellulaire somatique, du produit d'ingénierie tissulaire ou de substances additionnelles, étant donné que des molécules biologiquement actives autres que la ou les protéines présentant un intérêt peuvent être sécrétées ou que la ou les protéines d'intérêt peuvent avoir des sites cibles non souhaités.
   4.3.2. Pharmacocinétique
   a) Les études pharmacocinétiques conventionnelles visant à étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion ne sont pas requises. Toutefois, des paramètres tels que la viabilité, la longévité, la distribution, la croissance, la différenciation et la migration doivent être étudiés en fonction du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande.
   b) En ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire, produisant systématiquement des biomolécules actives, la distribution, la durée et le niveau d'expression de ces molécules doivent être étudiés.
   4.3.3. Toxicologie
   a) La toxicité du produit fini doit être évaluée. Les essais individuels sur une ou plusieurs substances actives, des excipients, des substances additionnelles et toute impureté liée au processus doivent être pris en considération.
   b) La durée des observations peut être supérieure à celle des études de toxicité types et la durée de vie prévue du médicament, de même que son profil pharmacocinétique et pharmacodynamique, doivent être pris en considération. Une justification de la durée doit être fournie.
   c) Des études conventionnelles de carcinogénicité et de génotoxicité ne sont pas requises, sauf en ce qui concerne le potentiel tumorigénique du produit.
   d) Les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés.
   e) Dans le cas de produits à base de cellules contenant des cellules animales, les questions de sécurité spécifiques associées, telles que la transmission de pathogènes xénogéniques aux êtres humains, doivent être étudiées.
   5. EXIGENCES SPECIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 5
   5.1. Exigences spécifiques concernant l'ensemble des médicaments de thérapie innovante
   5.1.1. Les exigences spécifiques du présent chapitre de la partie IV s'ajoutent à celles du module 5 de la partie I de la présente annexe.
   5.1.2. Lorsque l'application clinique de médicaments de thérapie innovante nécessite une thérapie spécifique concomitante et fait intervenir des interventions chirurgicales, la procédure thérapeutique dans son ensemble doit être étudiée et décrite. Des données sur la standardisation et l'optimisation de ces procédures au cours du développement clinique doivent être fournies. Lorsque des dispositifs médicaux utilisés dans le cadre d'interventions chirurgicales en vue de l'application, l'implantation ou l'administration de médicaments de thérapie innovante ont pu avoir un impact sur l'efficacité ou la sécurité du produit de thérapie innovante, des données sur ces dispositifs doivent être fournies. Les compétences spécifiques requises pour appliquer, implanter, administrer ou assurer le suivi doivent être définies. Si nécessaire, le plan de formation des professionnels des soins de santé en ce qui concerne les procédures d'utilisation, d'application, d'implantation ou d'administration de ces produits doit être indiqué.
   5.1.3. Etant donné que le procédé de fabrication de médicaments de thérapie innovante peut changer au cours du développement clinique, en raison de la nature de ces médicaments, des études supplémentaires destinées à démontrer leur comparabilité peuvent être requises.
   5.1.4. Durant la phase de développement clinique, les risques résultant de la présence d'agents infectieux potentiels ou de l'utilisation de matières d'origine animales, ainsi que les mesures prises pour réduire ces risques doivent être pris en compte.
   5.1.5. Le choix de la dose et le schéma d'administration doivent être fixés dans le cadre d'études de recherche de dose.
   5.1.6. L'efficacité des indications envisagées doit être attestée par les résultats pertinents d'études cliniques utilisant des critères d'évaluation principaux cliniquement pertinents pour l'usage prévu. Dans certaines conditions cliniques, des éléments démontrant l'efficacité à long terme peuvent être requis. La stratégie d'évaluation de l'efficacité à long terme doit être précisée.
   5.1.7 Une stratégie de suivi à long terme de la sécurité et de l'efficacité doit être incluse dans le plan de gestion du risque.
   5.1.8. En ce qui concerne les médicaments combinés de thérapie innovante, les études sur la sécurité et l'efficacité doivent être conçues et réalisées pour l'ensemble du produit combiné.
   5.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique
   5.2.1. Etudes pharmacocinétiques chez l'homme
   Les études pharmacocinétiques humaines doivent porter sur les aspects suivants :
   a) études de dissémination pour déterminer l'élimination des médicaments de thérapie génique;
   b) études de biodistribution;
   c) études pharmacocinétiques du médicament et des fractions actives d'expression du gène (par exemple, protéines exprimées ou signatures génomiques).
   5.2.2. Etudes pharmacodynamiques chez l'homme
   Les études pharmacodynamiques humaines doivent porter sur l'expression et la fonction de la séquence d'acide nucléique après administration du médicament de thérapie génique.
   5.2.3. Etudes de sécurité
   Les études de sécurité doivent porter sur les aspects suivants :
   a) l'émergence d'un vecteur compétent pour la réplication;
   b) l'émergence de nouvelles souches;
   c) le réarrangement de séquences génomiques existantes;
   d) la prolifération néoplasique due à la mutagénèse insertionnelle.
   5.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique
   5.3.1. Médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d'action est fondé sur la production d'une ou plusieurs biomolécules actives définies
   En ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d'action est fondé sur la production d'une ou plusieurs biomolécules actives définies, le profil pharmacocinétique (en particulier la distribution, la durée et la quantité d'expression) de ces molécules doit être examiné, si possible.
   5.3.2. Biodistribution, persistance et greffe à long terme des composants du médicament de thérapie cellulaire somatique
   La biodistribution, la persistance et la greffe à long terme de composantes du médicament de thérapie cellulaire somatique doivent être prises en compte durant le développement clinique.
   5.3.3. Etudes de sécurité
   Les études de sécurité doivent porter sur les aspects suivants :
   a) la distribution et la greffe après administration;
   b) la greffe ectopique;
   c) la transformation oncogénique et le caractère constant par rapport à la lignée cellulaire/tissulaire.
   5.4. Exigences spécifiques concernant les produits de l'ingénierie tissulaire
   5.4.1 Etudes pharmacocinétiques
   Lorsque les études pharmacocinétiques conventionnelles ne sont pas pertinentes pour des produits d'ingénierie tissulaire, la biodistribution, la persistance et la dégradation des composants du produit d'ingénierie tissulaire doivent être prises en compte durant le développement clinique.
   5.4.2. Etudes pharmacodynamiques
   Les études pharmacodynamiques doivent être conçues en fonction des spécificités des produits d'ingénierie tissulaire et adaptées à ces spécificités. Des éléments attestant la validité du concept et la cinétique du produit permettant d'obtenir la régénération, la réparation ou le remplacement souhaités doivent être fournis. Des marqueurs pharmacodynamiques adéquats, se rapportant aux fonctions et à la structure visée, doivent être pris en compte.
   5.4.3. Etudes de sécurité
   Le point 5.3.3 s'applique.]1
  ----------
  (1)<AR 2010-03-16/08, art. 21, 004; En vigueur : 01-04-2010>

  Art. N2.Annexe II. - [1 NORMES CHIMIQUES, PHARMACEUTIQUES ET ANALYTIQUES, ESSAIS D'INNOCUITE ET ANALYSE DE RESIDUS, ESSAIS PRECLINIQUES ET CLINIQUES APPLICABLES AUX MEDICAMENTS VETERINAIRES.]1
  ----------
  (1)<AR 2009-09-10/01, art. 7, 003; En vigueur : 15-09-2009>

  Art. 1N2.[1 INTRODUCTION ET PRINCIPES GENERAUX
   1. Les renseignements et les documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché (" AMM ") en vertu de l'article 146 du présent arrêté sont présentés conformément aux exigences de la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices publiées par la Commission européenne dans " La réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", volume 6 B (The rules governing medicinal products in the European Union, Volume 6 B, Notice to applicants, Veterinary medicinal products, Presentation and Contents of the Dossier), ci-après dénommé " NTA ".
   2. Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'AMM, les demandeurs prennent également en considération l'état actuel des connaissances sur les médicaments vétérinaires et les lignes directrices scientifiques relatives à la qualité, à la sécurité et à l'efficacité des médicaments vétérinaires adoptées par l'Agence européenne des médicaments (ci-après dénommée " EMEA "), ainsi que les autres lignes directrices communautaires en matière pharmaceutique publiées dans le NTA.
   3. S'agissant des médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires immunologiques, toutes les monographies pertinentes, y compris les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne, sont applicables en ce qui concerne la partie (pharmaceutique) du dossier relative à la qualité (essais physico-chimiques, biologiques et microbiologiques). S'agissant des médicaments vétérinaires immunologiques, toutes les monographies pertinentes, y compris les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne, sont applicables en ce qui concerne les parties du dossier consacrées à la qualité, à l'innocuité et à l'efficacité.
   4. Le procédé de fabrication est conforme aux exigences de l'annexe IV du présent arrêté relative aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments, ou de la Directive 91/412/CEE de la Commission établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments vétérinaires, ainsi qu'aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication (BPF), publiés par la Commission dans " La réglementation des médicaments dans l'Union européenne ", volume 4.
   5. Toute information utile pour l'évaluation du médicament vétérinaire concerné, qu'elle soit favorable ou défavorable, doit être jointe à la demande. Il convient notamment de fournir tous les détails pertinents concernant tout contrôle ou essai incomplet ou abandonné, relatif au médicament vétérinaire.
   6. Les essais pharmacologiques et toxicologiques ainsi que les analyses de résidus et les essais d'innocuité sont réalisés conformément aux dispositions relatives aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) définies dans l'arrêté royal du 6 mars 2002 fixant les principes de bonnes pratiques de laboratoire et la vérification de leur mise en application pour les essais effectues sur les substances chimiques, ou dans la Directive 2004/10/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques et la Directive 2004/9/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant l'inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire (BPL).
   7. Toutes les expériences sur les animaux soient effectuées conformément à l'arrêté royal du 14 novembre 1993 relatif à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à la Directive 86/609/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques.
   8. Aux fins du suivi de l'évaluation des risques/bénéfices, toute nouvelle information ne figurant pas dans la demande d'origine et toute information de pharmacovigilance doivent être soumises à l'AFMPS, CBPV. Après l'octroi d'une AMM, toute modification des données du dossier est soumise à l'AFMPS conformément aux exigences des articles 168 à 171 du présent arrêté, ou, si d'application, à l'EMEA, conformément aux exigences du Règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires, en ce qui concerne les médicaments vétérinaires autorisés.
   9. L'évaluation des risques pour l'environnement liés à la dissémination de médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés (OGM) ou consistant en de tels organismes au sens de l'arrêté royal du 21 février 2005 réglementant la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement ou de la Directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil relative à la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement et abrogeant la Directive 90/220/CEE du Conseil, est fournie dans le dossier. Les informations sont présentées conformément aux dispositions de l'arrêté royal du 21 février 2005 ou de la Directive 2001/18/CE précités, et du Règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil, en tenant compte des documents d'orientation publiés par la Commission.
   10. Dans le cas des demandes d'AMM de médicaments vétérinaires préconisés pour des espèces animales ou des indications représentant des créneaux de marché plus limités, il convient de prendre en considération les lignes directrices et/ou les avis scientifiques pertinents.
   La présente annexe se divise en quatre titres :
   Le titre I décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires immunologiques.
   Le titre II décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires immunologiques.
   Le titre III décrit les types spécifiques de dossiers d'AMM et les exigences correspondantes.
   Le titre IV décrit les exigences applicables aux dossiers de certains types de médicaments vétérinaires.]1
  ----------
  (1)<AR 2009-09-10/01, art. 7, 003; En vigueur : 15-09-2009>

  Art. 2N2.[1 TITRE Ier. - EXIGENCES RELATIVES AUX MEDICAMENTS VETERINAIRES AUTRES QUE LES MEDICAMENTS VETERINAIRES IMMUNOLOGIQUES
   Les exigences suivantes s'appliquent aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires immunologiques, sauf dispositions contraires du titre III.
   PREMIERE PARTIE. - RESUME DU DOSSIER
   A. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS
   Le médicament vétérinaire faisant l'objet de la demande est identifié par son nom et par le nom de la ou des substances actives, ainsi que par le dosage et la forme pharmaceutique, le mode et la voie d'administration et par une description de la présentation finale du médicament, y compris l'emballage, l'étiquetage et la notice.
   Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production, des essais et de la libération (y compris le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives) et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur.
   Le demandeur doit préciser le nombre et les titres des volumes de documentation soumis à l'appui de la demande et mentionner, le cas échéant, la nature des échantillons fournis.
   Le demandeur joint aux renseignements d'ordre administratif un document prouvant que le fabricant est autorisé à produire des médicaments vétérinaires en question, tel que défini à l'article 44 de la Directive 2001/82/CE ou à l'article 12bis de la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments, ainsi que la liste des pays où une telle autorisation a été délivrée, une copie de tous les RCP tels qu'approuvés par les Etats membres selon l'article 14 de la Directive 2001/82/CE, et la liste des pays dans lesquels une demande a été présentée ou refusée.
   B. RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT, ETIQUETAGE ET NOTICE
   Le demandeur doit proposer un RCP, conformément à l'article 147 du présent arrêté.
   Le demandeur doit fournir une proposition de texte pour l'étiquetage du conditionnement primaire et de l'emballage extérieur, ainsi qu'une notice. En outre, il incombe au demandeur de fournir un ou plusieurs échantillons ou maquettes de la ou des présentations finales du médicament vétérinaire; la maquette peut être fournie en noir et blanc et en format électronique, sous réserve d'un accord préalable du ministre ou de son délégué.
   C. RESUMES DETAILLES ET CRITIQUES
   Conformément à l'article 146 du présent arrêté, il convient de fournir des résumés critiques et détaillés concernant les résultats des essais pharmaceutiques (physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques), des essais d'innocuité et des études de résidus, des essais précliniques et cliniques, ainsi que des tests évaluant les risques que le médicament vétérinaire pourrait présenter pour l'environnement.
   Chaque résumé détaillé et critique est rédigé en fonction de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande. Il contient une évaluation des divers contrôles et essais, qui constituent le dossier d'AMM, et aborde tous les points pertinents pour l'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité du médicament vétérinaire. Il fournit les résultats détaillés des contrôles et essais effectués et des références bibliographiques exactes.
   Toutes les données importantes sont résumées dans une annexe et, dans la mesure du possible, présentées sous forme de tableaux ou de graphiques. Les résumés détaillés et critiques ainsi que les annexes doivent comporter des références précises aux informations figurant dans la documentation principale.
   Les résumés détaillés et critiques doivent être signés et datés, et accompagnés d'informations sur les titres, la formation et l'expérience professionnelle de l'auteur. Les liens professionnels de l'auteur avec le demandeur doivent être précisés.
   Lorsque la substance active a été incluse dans un médicament à usage humain autorisé conformément aux exigences de l'annexe I du présent arrêté, le résumé global de la qualité prévu par le module 2, section 2.3, de ladite annexe peut, le cas échéant, remplacer le résumé concernant la documentation relative à la substance active ou au produit.
   Dans le cas d'une demande qui concerne une espèce animale ou des indications représentant des créneaux de marché plus limités, le format du résumé global de la qualité peut être utilisé.
   DEUXIEME PARTIE. - DONNEES PHARMACEUTIQUES (PHYSICO-CHIMIQUES, BIOLOGIQUES OU MICROBIOLOGIQUES) (QUALITE)
   Principes et exigences de base
   Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM en vertu de l'article 146 du présent arrêté sont présentés conformément aux exigences définies ci-après.
   Les données pharmaceutiques (chimiques, biologiques ou microbiologiques) comportent pour la ou les substances actives et pour le médicament vétérinaire fini des informations concernant le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les procédures et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu'une description de la composition, du développement et de la présentation du médicament vétérinaire.
   Toutes les monographies, y compris les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne, ou, à défaut, d'un Etat membre, sont applicables.
   Toutes les procédures d'essai respectent les critères d'analyse et de contrôle de la qualité des matières premières et du produit fini et prennent en considération les lignes directrices et les exigences établies. Les résultats des études de validation sont fournis.
   La ou les procédures d'essai doivent être détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande du ministre ou de son délégué; le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffisante, avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de préparation. Pour des procédures d'essai figurant dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d'un Etat membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.
   Le cas échéant, il y a lieu d'utiliser les références chimiques et biologiques de la Pharmacopée européenne. Si d'autres préparations et normes de référence sont utilisées, elles sont identifiées et décrites en détail.
   Lorsque la substance active a été incluse dans un médicament à usage humain autorisé conformément aux exigences de l'annexe I du présent arrêté, les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques/microbiologiques prévues par le module 3 de ladite annexe peuvent, le cas échéant, remplacer la documentation relative à la substance active ou au produit fini.
   Dans le cas d'une demande qui concerne une espèce animale ou des indications représentant des créneaux de marché plus limités, le format DTC peut être utilisé.
   A. COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS
   1. Composition qualitative
   Par "composition qualitative" de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description :
   -de la ou des substances actives,
   - des composants des excipients, quelle qu'en soit la nature ou la quantité mise en oeuvre, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, correcteurs du goût, aromatisants,
   - des éléments de mise en forme pharmaceutique - capsules, gélules - destinés à être ingérés par des animaux ou, plus généralement, à leur être administrés.
   Ces indications sont complétées par tout renseignement utile sur le conditionnement primaire et, éventuellement, le conditionnement secondaire et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, ainsi que sur les dispositifs avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront fournis avec le médicament.
   2. Termes usuels
   Par "termes usuels" destinés à désigner les composants des médicaments vétérinaires, il faut entendre, sans préjudice de l'application des autres dispositions prévues à l'article 146 du présent arrêté :
   - pour les composants figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l'un des Etats membres, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée,
   - pour les autres composants, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé, pouvant être accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte; les composants dépourvus de dénomination commune internationale ou de désignation scientifique exacte seront désignés par l'indication de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles,
   - pour les matières colorantes, la désignation par le numéro "E" qui leur est affecté par l'arrêté royal du 9 octobre 1996 concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires ou la Directive 78/25/CEE du Conseil, du 12 décembre 1977, relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration.
   3. Composition quantitative
   3.1. Pour donner la "composition quantitative" de toutes les substances actives du médicament vétérinaire, il faut selon la forme pharmaceutique préciser, pour chaque substance active, la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume.
   Les unités d'activité biologique sont utilisées pour les substances qui ne peuvent être définies chimiquement. Lorsque l'Organisation mondiale de la santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est utilisée. Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'activité biologique sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne.
   Chaque fois que possible, l'activité biologique par unité de masse ou de volume est indiquée. Ces indications sont complétées :
   - pour les préparations destinées à une administration unique, par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque substance active contenue dans le récipient unitaire, compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution,
   - pour les médicaments vétérinaires devant être administrés par gouttes, par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque substance active contenue par goutte ou contenue dans le nombre de gouttes correspondant à 1 ml ou à 1 g de la préparation,
   - pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques devant être administrés selon des mesures, par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque substance active par mesure.
   3.2. Les substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont désignées quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule.
   3.3. Pour les médicaments vétérinaires contenant une substance active qui fait l'objet d'une demande d'AMM dans l'un des Etats membres pour la première fois, la composition quantitative d'une substance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement exprimée en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments vétérinaires autorisés dans les Etats membres sera exprimée de la même manière que pour cette même substance active.
   4. Développement galénique
   Le choix de la composition, des composants, du conditionnement primaire, d'un éventuel conditionnement supplémentaire et de l'emballage extérieur le cas échéant, de même que la fonction prévue des excipients dans le produit fini et le mode de fabrication du produit fini doivent être expliqués et justifiés par des données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués. Il convient de démontrer que les caractéristiques microbiologiques (pureté microbiologique et activité antimicrobienne) et les instructions d'utilisation sont appropriées pour l'utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d'AMM.
   B. DESCRIPTION DU MODE DE FABRICATION
   Il y a lieu d'indiquer le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant ainsi que chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais.
   La description du mode de fabrication, jointe à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 146 du présent arrêté, est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre.
   A cet effet, cette description comprend au minimum :
   - la mention des diverses étapes de la fabrication permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer d'altération des composants,
   - en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini,
   - la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées, les quantités d'excipients pouvant toutefois être données de manière approximative, dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite; il sera fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication; tout surdosage doit être indiqué et justifié,
   - la désignation des stades de la fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication et les limites appliquées, lorsque ces essais apparaissent, de par les autres éléments du dossier, nécessaires au contrôle de la qualité du produit fini,
   - des études expérimentales de validation du procédé de fabrication et, le cas échéant, un programme de validation des procédés pour les lots à l'échelle de production,
   - pour les médicaments stériles, lorsque des conditions de stérilisation ne correspondant pas à la pharmacopée sont utilisées, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en oeuvre.
   C. CONTROLE DES MATIERES PREMIERES
   1. Prescriptions générales
   Pour l'application de la présente section, il faut entendre par "matières premières" tous les composants du médicament vétérinaire et, si besoin est, le récipient y compris son dispositif de fermeture, tels qu'ils sont visés à la section A, point 1.
   Le dossier inclut les spécifications et les informations concernant les essais à mener pour le contrôle de la qualité de l'ensemble des lots de matière première.
   Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matière première doivent être déclarés dans la demande d'AMM. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans une pharmacopée sont utilisés, il convient de le justifier en fournissant la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.
   Lorsqu'un certificat de conformité a été délivré par la direction européenne de la qualité des médicaments pour une matière première, une substance active ou un excipient, ce certificat constitue la référence à la monographie pertinente de la Pharmacopée européenne.
   Lorsqu'il est fait référence à un certificat de conformité, le fabricant fournit, par écrit, au demandeur l'assurance que le procédé de fabrication n'a pas été modifié depuis la délivrance du certificat de conformité par la direction européenne pour la qualité des médicaments.
   En vue de prouver que les matières premières sont conformes à la spécification définie, il y a lieu de présenter des certificats d'analyse.
   1.1. Substances actives
   Il y a lieu d'indiquer le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, ainsi que chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais d'une substance active.
   Pour une substance active bien définie, le fabricant de la substance active, ou le demandeur, peut faire en sorte que les informations suivantes soient adressées directement au ministre ou à son délégué par le fabricant de la substance active, dans un document séparé appelé dossier permanent de la substance active :
   a) une description détaillée du procédé de fabrication;
   b) une description du contrôle de la qualité en cours de fabrication;
   c) une description de la validation des procédés.
   Dans ce cas, le fabricant doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce dernier d'assumer sa propre responsabilité relative au médicament vétérinaire. Le fabricant doit s'engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d'un lot à l'autre et à s'abstenir de modifier le procédé de fabrication ou les spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements à l'appui d'une telle modification sont fournis au ministre ou à son délégué; ces documents et renseignements sont également fournis au demandeur lorsqu'ils concernent sa partie du dossier permanent de la substance active.
   En outre, lorsque l'on ne dispose pas de certificat de conformité pour la substance active, il y a lieu de fournir des informations sur le mode de fabrication, le contrôle de la qualité et les impuretés, accompagnées d'une démonstration de la structure moléculaire :
   1) Les informations relatives au procédé de fabrication incluent une description du procédé de fabrication de la substance active qui représente l'engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active. Il convient d'énumérer toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substances actives, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque matière est utilisée dans le procédé. Des informations sur la qualité et le contrôle de ces matières sont fournies. Des données démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l'usage prévu sont présentées.
   2) Les informations relatives au contrôle de la qualité mentionnent les essais (y compris les critères d'acceptation) réalisés à chaque étape critique et comprennent des données concernant la qualité et le contrôle des produits intermédiaires, la validation du procédé et/ou les études d'évaluation, le cas échéant. Elles incluent également les données de validation des méthodes d'analyse appliquées à la substance active, le cas échéant.
   3) Les informations relatives aux impuretés indiquent les impuretés prévisibles, ainsi que les niveaux et la nature des impuretés observées. Elles contiennent également, le cas échéant, des données sur l'innocuité de ces impuretés.
   4) Pour les médicaments vétérinaires biotechnologiques, la démonstration de la structure moléculaire inclut la séquence schématique en aminoacides et la masse moléculaire relative.
   1.1.1. Substances actives inscrites dans les pharmacopées
   Les monographies générales et spécifiques de la Pharmacopée européenne s'imposent pour toutes les substances actives y figurant.
   La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée d'un Etat membre est suffisante pour l'application des dispositions de l'article 146 du présent arrêté. Dans ce cas, la description des méthodes et des procédures analytiques peut être remplacée dans chaque section concernée par une référence appropriée à la pharmacopée en question.
   Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée d'un Etat membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, le ministre ou son délégué peut exiger du demandeur des spécifications plus appropriées, y compris les limites, déterminées à l'aide de procédures d'analyse validées, qui s'appliquent à des impuretés spécifiques.
   Le ministre ou son délégué en informe les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l'AMM fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et les spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.
   Lorsque, pour une substance active, il n'existe pas de monographie dans la Pharmacopée européenne, mais que cette substance est décrite dans la pharmacopée d'un Etat membre, cette monographie peut être utilisée.
   Lorsqu'une substance active n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée d'un Etat membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée, si sa conformité est attestée; dans ce cas, le demandeur soumet une copie de la monographie, accompagnée, le cas échéant, d'une traduction faite sous sa propre responsabilité. Il convient de présenter des données permettant de démontrer l'aptitude de la monographie à contrôler de manière appropriée la qualité de la substance active.
   1.1.2. Substances actives non inscrites dans une pharmacopée
   Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes :
   a) la dénomination du composant, répondant aux exigences de la section A, point 2, est complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques;
   b) la définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la Pharmacopée européenne est accompagnée de toutes les justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire. En ce qui concerne les substances ne pouvant être définies que par leur mode de fabrication, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser une substance constante quant à sa composition et à ses effets;
   c) les moyens d'identification peuvent être ventilés en techniques complètes, telles qu'elles ont été employées à l'occasion de la mise au point de la substance, et en essais devant être pratiqués de routine;
   d) les essais de pureté sont décrits en fonction de chacune des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association de substances faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques;
   e) les analyses et les limites utilisées afin de contrôler les paramètres importants pour le produit fini, tels que la taille des particules et la stérilité, sont décrites et les méthodes sont validées le cas échéant;
   f) en ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale ou animale, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique et biologique des principaux composants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d'activité analogue, pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage.
   Ces données démontrent que l'ensemble de procédures d'essai proposé est suffisant pour contrôler la qualité de la substance active provenant de la source définie.
   1.1.3. Caractéristiques physico-chimiques susceptibles d'affecter la biodisponibilité
   Les informations ci-après, concernant les substances actives inscrites ou non dans les pharmacopées, sont fournies, en tant qu'éléments de la description générale des substances actives, lorsqu'elles conditionnent la biodisponibilité du médicament vétérinaire :
   - forme cristalline et coefficients de solubilité,
   - taille des particules, le cas échéant après pulvérisation,
   - état d'hydratation,
   - coefficient de partage huile/eau,
   - valeurs pK/pH.
   Les trois premiers tirets ne s'appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution.
   1.2. Excipients
   Les monographies générales et spécifiques de la Pharmacopée européenne s'imposent pour toutes les substances y figurant.
   Les excipients sont conformes aux exigences de la monographie appropriée de la Pharmacopée européenne. Lorsqu'une telle monographie n'existe pas, il est possible de faire référence à la pharmacopée d'un Etat membre. En l'absence d'une telle monographie, il est possible de faire référence à la pharmacopée d'un pays tiers. Dans ce cas, la conformité de cette monographie doit être attestée. Le cas échéant, des analyses additionnelles visant à contrôler les paramètres tels que la taille des particules, la stérilité et les solvants résiduels complètent les exigences de la monographie. En l'absence de toute monographie figurant dans une pharmacopée, une spécification est proposée et justifiée. Il y a lieu de respecter les exigences relatives aux spécifications, telles qu'elles sont décrites dans la section 1.1.2, points a) à e), concernant les substances actives. Les méthodes proposées et les données de validation qui les étayent sont présentées.
   Les matières colorantes destinées à être incorporées dans des médicaments vétérinaires doivent satisfaire aux exigences de l'arrêté royal du 9 octobre 1996 ou de la Directive 78/25/CEE précités, à l'exception de certains médicaments vétérinaires à usage topique, tels que les colliers insecticides et les marques auriculaires, où l'utilisation d'autres matières colorantes est justifiée.
   Les matières colorantes respectent les critères de pureté définis dans l'arrêté royal du 14 juillet 1997 relatif aux critères de pureté des additifs pouvant être utilisés dans les denrées alimentaires ou la Directive 95/45/CE de la Commission du 26 juillet 1995, établissant des critères de pureté spécifiques pour les colorants pouvant être utilisés dans les denrées alimentaires.
   Pour les excipients nouveaux, à savoir l'excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans un médicament vétérinaire ou suivant une nouvelle voie d'administration, il y a lieu de fournir les détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôles, en les accompagnant de références aux données d'innocuité cliniques et non cliniques.
   1.3. Système de fermeture du récipient
   1.3.1. Substance active
   Il convient de fournir des informations sur le système de fermeture du récipient de la substance active. Le niveau d'information requis est déterminé par l'état physique (liquide, solide) de la substance active.
   1.3.2. Produit fini
   Il convient de fournir des informations sur le système de fermeture du récipient du produit fini. Le niveau d'information requis est déterminé par la voie d'administration du médicament vétérinaire et par l'état physique (liquide, solide) de la forme de dosage.
   Les matériaux d'emballage sont conformes aux exigences de la monographie appropriée de la Pharmacopée européenne. Lorsqu'une telle monographie n'existe pas, il est possible de faire référence à la pharmacopée d'un Etat membre. En l'absence d'une telle monographie, il est possible de faire référence à la pharmacopée d'un pays tiers. Dans ce cas, la conformité de cette monographie doit être attestée.
   En l'absence de toute monographie figurant dans une pharmacopée, une spécification est proposée et justifiée pour les matériaux d'emballage.
   Il y a lieu de fournir des données scientifiques sur le choix et la conformité des matériaux d'emballage.
   Pour les nouveaux matériaux d'emballage en contact avec le produit, il convient de présenter des informations sur leur composition, leur fabrication et leur innocuité.
   Des spécifications et, le cas échéant, des données de performances sont présentées pour tout dispositif de dosage ou d'administration fourni avec le médicament vétérinaire.
   1.4. Substances d'origine biologique
   Lorsque des matières de départ telles que des micro-organismes, des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules ou des liquides biologiques (y compris le sang) d'origine humaine ou animale, ou des constructions cellulaires biotechnologiques, sont utilisées dans la fabrication du médicament vétérinaire, l'origine et l'historique des matières premières doivent être décrits et documentés.
   La description des matières premières doit couvrir la stratégie de production, les procédés de purification/d'inactivation, avec leur validation, et toutes les procédures de contrôle en cours de fabrication destinées à assurer la qualité, la sécurité et la conformité des lots du produit fini.
   Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà.
   Il y a lieu de rechercher la présence d'agents étrangers dans le matériel souche, les banques de cellules, les mélanges de sérums et, chaque fois que possible, dans les matières de départ dont ils sont dérivés.
   Lorsque des matières premières d'origine animale ou humaine sont utilisées, les mesures destinées à garantir l'absence d'agents potentiellement pathogènes doivent être décrites.
   Si la présence d'agents étrangers potentiellement pathogènes est inévitable, la matière correspondante n'est utilisée que dans le cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou inactivation; cela doit être validé.
   Il convient de fournir une documentation attestant que le matériel souche, les banques de cellules, les lots de sérum et les autres matières d'origine animale jouant un rôle dans la transmission des EST sont conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire, ainsi qu'à la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne. Les certificats de conformité délivrés par la direction européenne de la qualité des médicaments, assortis d'un renvoi à la monographie concernée de la Pharmacopée européenne, peuvent être utilisés pour prouver la conformité.
   D. CONTROLES SUR LES PRODUITS INTERMEDIAIRES DE LA FABRICATION
   Le dossier inclut des renseignements concernant les contrôles du produit qui peuvent être réalisés à un stade intermédiaire du procédé de fabrication, en vue de garantir la cohérence des caractéristiques techniques et du processus de production.
   Ces contrôles sont indispensables pour vérifier la conformité du médicament vétérinaire à la formule, lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l'excipient soumis aux mêmes exigences que les substances actives).
   Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication.
   Lorsqu'un produit intermédiaire peut être stocké avant transformation ultérieure ou assemblage primaire, une durée de conservation doit être définie sur la base des données résultant des études de stabilité.
   E. CONTROLES DU PRODUIT FINI
   Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication et/ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé.
   La demande d'AMM énumère les essais qui sont pratiqués en routine sur chaque lot de produit fini. La fréquence des essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée. Les limites à la libération doivent être indiquées.
   Le dossier comprend des renseignements relatifs aux contrôles effectués sur le produit fini à la libération. Ceux-ci sont présentés conformément aux prescriptions énumérées ci-après.
   Les dispositions des monographies pertinentes et des chapitres généraux de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d'un Etat membre, s'appliquent à tous les produits qui y sont définis.
   Si les procédures et les limites utilisées pour les essais ne sont pas celles qui figurent dans les monographies pertinentes et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne ni, à défaut, dans la pharmacopée d'un Etat membre, il convient de fournir la preuve que le produit fini sous la forme pharmaceutique concernée répondrait aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s'il était contrôlé conformément à ces monographies.
   1. Caractéristiques générales du produit fini
   Certains contrôles des caractéristiques générales d'un produit figurent obligatoirement parmi les essais pratiqués sur le produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois que cela est possible, sur la détermination des masses moyennes et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques, physiques, chimiques ou microbiologiques, sur les caractéristiques organoleptiques et sur les caractéristiques physiques telles que la densité, le pH, et l'indice de réfraction. Pour chacune de ces caractéristiques, des normes et limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur.
   Les conditions de l'expérience, le cas échéant l'appareillage et le matériel utilisés et les normes sont décrits avec précision, lorsqu'ils ne figurent pas dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée nationale des Etats membres; il en est de même dans les cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables.
   En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par voie orale, sont soumises à des études in vitro de la libération et de la vitesse de dissolution de la ou des substances actives, sauf justification contraire. Ces études sont effectuées également en cas d'administration par une autre voie, si le ministre ou son délégué l'estime nécessaire.
   2. Identification et dosage de la ou des substances actives
   L'identification et le dosage de la ou des substances actives seront réalisés, soit sur un échantillon moyen du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément.
   Sauf justification appropriée, les écarts maximaux acceptables pour la teneur en substance active ne peuvent dépasser + 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication.
   Sur la base des essais de stabilité, le fabricant propose et justifie les limites maximales d'écart pour la teneur en substance active dans le produit fini valables jusqu'à la fin de la durée de conservation proposée.
   Dans certains cas de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de substances actives, nombreuses ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu'une ou plusieurs substances actives ne soient pas dosées dans le produit fini à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication. Cette technique simplifiée ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Elle est complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant au ministre ou à son délégué de faire vérifier la conformité aux spécifications du médicament commercialisé.
   Un essai d'activité biologique in vitro ou in vivo est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela sera possible, un tel essai comprendra des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le processus de fabrication.
   Lorsqu'il se produit une dégradation au cours de la fabrication du produit fini, il convient d'indiquer les taux maximaux acceptables en produits de dégradation, pour chaque produit et pour la totalité, immédiatement après la fabrication.
   Lorsque les indications fournies à la section B font apparaître un surdosage important en substance active pour la fabrication du médicament, ou lorsque les données de stabilité montrent que le dosage de la substance active diminue au stockage, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l'étude chimique, voire toxico-pharmacologique de l'altération subie par cette substance avec, éventuellement, caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation.
   3. Identification et dosage des composants de l'excipient
   Font obligatoirement l'objet d'un essai d'identification et d'un essai limite supérieur et inférieur chaque conservateur antimicrobien individuel et tout excipient susceptible d'affecter la biodisponibilité de la substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d'autres essais appropriés. Font obligatoirement l'objet d'un essai d'identification et d'un essai limite supérieur tout antioxygène et tout excipient susceptibles d'avoir une action défavorable sur les fonctions organiques; les antioxygènes sont également soumis à un essai limite inférieur à la libération.
   4. Essais d'innocuité
   Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d'AMM, des essais d'innocuité, tels que des essais de stérilité et d'endotoxine bactérienne, figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit.
   F. ESSAIS DE STABILITE
   1. Substance(s) active(s)
   Il y a lieu de définir une date de recontrôle et les conditions de conservation de la substance active, sauf lorsque cette substance fait l'objet d'une monographie dans la Pharmacopée européenne et que le fabricant du produit fini soumet la substance active à une nouvelle série complète de contrôles, immédiatement avant son utilisation dans la fabrication du produit fini.
   La date de recontrôle et les conditions de conservation définies doivent être justifiées par des données de stabilité. Il convient de présenter le type d'études de stabilité réalisées, les protocoles utilisés, les procédures analytiques employées et leur validation, en les accompagnant de résultats détaillés. L'engagement en matière de stabilité et un résumé du protocole doivent être fournis.
   Toutefois, lorsqu'il existe, pour la substance active provenant de la source proposée, un certificat de conformité et que ce dernier prévoit une date de recontrôle et les conditions de conservation, les données sur la stabilité de la substance active provenant de cette source ne sont pas nécessaires.
   2. Produit fini
   Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de conservation proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fin de la durée de conservation.
   Il convient de présenter le type d'études de stabilité réalisées, les protocoles utilisés, les procédures analytiques employées et leur validation, en les accompagnant de résultats détaillés.
   Lorsqu'un produit fini doit être reconstitué ou dilué avant administration, il convient de préciser la durée de conservation proposée et la spécification du produit reconstitué/dilué, en fournissant à l'appui les données de stabilité appropriées.
   Pour les récipients contenant plusieurs doses, la durée de conservation du produit après une première ouverture doit être justifiée, le cas échéant, par des données de stabilité et des spécifications d'utilisation doivent être définies.
   Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes d'identification et les procédures d'analyse.
   Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de conservation proposée et, s'il y a lieu, la durée d'utilisation, dans les conditions de conservation recommandées, ainsi que les spécifications du produit fini à l'issue de la durée de conservation, et de la durée d'utilisation, s'il y a lieu, du produit fini, dans les conditions de conservation préconisées.
   Il convient d'indiquer le taux maximal acceptable en produits de dégradation, pour chaque produit et pour la totalité, à l'issue de la durée de conservation.
   Une étude sur l'interaction du produit et du récipient est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de préparations injectables.
   L'engagement en matière de stabilité et un résumé du protocole sont fournis.
   G. AUTRES INFORMATIONS
   Les informations relatives à la qualité du médicament vétérinaire non couvertes dans les sections précédentes peuvent être incluses dans le dossier.
   Dans le cas des prémélanges médicamenteux (produits destinés à être incorporés dans des aliments médicamenteux pour animaux), il convient de présenter des informations concernant les taux d'inclusion, les modalités d'incorporation, l'homogénéité, la compatibilité et la stabilité des aliments, ainsi que la durée de conservation proposée. Il est également nécessaire de fournir des spécifications en ce qui concerne les aliments médicamenteux pour animaux, fabriqués à partir de prémélanges conformément au mode d'emploi préconisé.
   TROISIEME PARTIE. - ESSAIS D'INNOCUITE ET ETUDE DES RESIDUS
   Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM en vertu de l'article 146 du présent arrêté, sont présentés conformément aux exigences indiquées ci-après.
   A. Essais d'innocuité
   CHAPITRE I. - CONDUITE DES ESSAIS
   La documentation sur l'innocuité doit mettre en évidence :
   a) l'éventuelle toxicité du médicament vétérinaire et ses effets dangereux ou indésirables dans les conditions d'emploi prévues chez l'animal; ceux-ci devant être estimés en fonction de la gravité de l'état pathologique;
   b) les éventuels effets indésirables sur l'homme associés aux résidus du médicament vétérinaire ou de la substance contenus dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités et les inconvénients de ces résidus pour la transformation industrielle de denrées alimentaires;
   c) les dangers pour l'homme qui peuvent éventuellement être associés à une exposition au médicament vétérinaire, par exemple au moment de l'administration à l'animal;
   d) les risques éventuels auxquels l'emploi du médicament vétérinaire expose l'environnement.
   Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats. En outre, il convient de fournir des informations sur le potentiel thérapeutique du produit et sur les dangers liés à son emploi.
   Dans certains cas, il peut être nécessaire d'étudier les métabolites du composé parental si ceux-ci représentent les résidus en question.
   Lorsqu'un excipient est utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique, il doit être considéré comme une substance active.
   1. Identification précise du produit et de sa ou ses substances actives
   - la dénomination commune internationale (DCI),
   - la dénomination de l'Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA),
   - le numéro du Chemical Abstract Service (CAS),
   - la classification thérapeutique, pharmacologique et chimique,
   - les synonymes et abréviations,
   - la formule structurale,
   - la formule moléculaire,
   - le poids moléculaire,
   - le degré de pureté,
   - la composition qualitative et quantitative des impuretés,
   - la description des propriétés physiques,
   - le point de fusion,
   - le point d'ébullition,
   - la pression de vapeur,
   - la solubilité dans l'eau et dans les solvants organiques exprimée en g/l, en indiquant la température,
   - la densité,
   - les spectres de réfraction, de rotation, etc.,
   - la formule du produit.
   2. Pharmacologie
   Les études pharmacologiques sont d'une importance primordiale car elles permettent de mieux appréhender les mécanismes responsables de l'effet thérapeutique du médicament vétérinaire. C'est pourquoi ces études réalisées chez les espèces animales expérimentales et chez les espèces animales de destination doivent être incluses dans la quatrième partie.
   Par ailleurs, les études pharmacologiques peuvent également participer à l'élucidation des phénomènes toxicologiques. En outre, les effets pharmacologiques qui apparaissent en l'absence de réponse toxique, ou à une dose inférieure à la dose toxique doivent être pris en considération lors de l'appréciation de l'innocuité d'un médicament vétérinaire.
   Voilà pourquoi la documentation relative à l'innocuité doit toujours être précédée d'une description détaillée des recherches pharmacologiques pratiquées sur des animaux de laboratoire et de toutes les observations pertinentes effectuées au cours des études cliniques portant sur l'animal de destination.
   2.1. Pharmacodynamique
   Il y a lieu de fournir des informations sur le mécanisme d'action de la ou des substances actives, ainsi que des données sur les effets pharmacodynamiques primaires et secondaires, afin de permettre une meilleure compréhension des effets indésirables dans les études réalisées chez l'animal.
   2.2. Pharmacocinétique
   Il convient de fournir des données sur le devenir de la substance active et de ses métabolites chez les espèces utilisées pour les études toxicologiques, notamment sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion (ADME). Les données seront corrélées avec les conclusions sur le rapport dose-effet des études pharmacologiques et toxicologiques, afin de déterminer les niveaux appropriés d'exposition. Il y a lieu d'inclure, dans la quatrième partie, une comparaison avec les données pharmacocinétiques provenant des études réalisées chez les espèces cibles (quatrième partie, chapitre I, section A.2), afin d'évaluer la pertinence des résultats obtenus dans les études de toxicité pour les espèces cibles.
   3. Toxicologie
   La documentation relative à la toxicologie doit être conforme aux lignes directrices publiées par l'EMEA en ce qui concerne la démarche générale en matière d'essais et les orientations relatives à certaines études spécifiques. Ces lignes directrices portent sur les points suivants :
   1) les essais de base requis pour tous les nouveaux médicaments vétérinaires devant être utilisés chez des animaux producteurs d'aliments, en vue d'apprécier l'innocuité des résidus présents dans les denrées alimentaires destinées à la consommation humaine;
   2) les essais supplémentaires éventuellement requis en raison de préoccupations spécifiques d'ordre toxicologique, telles que celles associées à la structure, à la classe et au mode d'action de la ou des substances actives;
   3) les essais spéciaux susceptibles de contribuer à l'interprétation des données obtenues lors des essais de base ou des essais supplémentaires.
   Les études seront menées sur la ou les substances actives et non sur le produit formulé. Lorsque des études du produit formulé sont nécessaires, cela est précisé dans le texte qui suit.
   3.1. Toxicité par administration unique
   Les études de toxicité par administration unique peuvent être utilisées pour prédire :
   - les effets éventuels d'un surdosage aigu sur les espèces de destination,
   - les effets éventuels d'une administration accidentelle à l'homme,
   - les doses qu'il peut être utile d'employer dans les études de toxicité par administration réitérée.
   Les études de toxicité par administration unique doivent renseigner sur les effets de toxicité aiguë de la substance, ainsi que sur le laps de temps s'écoulant avant leur apparition et leur atténuation.
   Les études à mener doivent être sélectionnées en vue de fournir des informations sur la sécurité des utilisateurs; ainsi, s'il est prévu que l'homme peut être exposé à des quantités non négligeables du médicament vétérinaire par inhalation ou par contact cutané, les voies d'exposition en cause doivent être étudiées.
   3.2. Toxicité par administration réitérée
   Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations physiologiques et/ou pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l'association de substances actives et d'établir les conditions d'apparition de ces altérations en fonction de la posologie.
   Dans le cas de substances pharmacologiquement actives ou de médicaments vétérinaires exclusivement destinés à des animaux non producteurs d'aliments, il suffit normalement d'effectuer une étude de toxicité par administration réitérée sur une espèce d'animaux de laboratoire. Cette étude peut être remplacée par une étude portant sur l'animal de destination. Le choix de la fréquence et de la voie d'administration ainsi que de la durée de l'étude doit tenir compte des conditions d'utilisation clinique proposées. L'expérimentateur doit justifier l'étendue et la durée des essais ainsi que les doses choisies.
   Dans le cas de substances ou de médicaments vétérinaires destinés à être utilisés chez des animaux producteurs d'aliments, des essais de toxicité par administration réitérée (90 jours) doivent être effectués sur une espèce de rongeurs et sur une espèce de non-rongeurs, afin d'identifier les organes cibles et les limites toxicologiques et de déterminer les espèces appropriées et les doses à utiliser lors des essais de toxicité chronique, le cas échéant.
   L'expérimentateur doit justifier le choix des espèces en tenant compte de l'état des connaissances scientifiques relatives au métabolisme du produit chez l'animal et chez l'homme. La substance soumise à l'essai doit être administrée par voie orale. L'expérimentateur doit clairement indiquer les raisons du choix du mode et de la fréquence des administrations ainsi que de la durée des essais.
   La dose la plus élevée doit normalement être choisie de façon à faire apparaître les effets nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxicité.
   L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du comportement, de la croissance, de la formule sanguine et des épreuves physiologiques, particulièrement celles qui se rapportent aux organes excréteurs, ainsi que sur la base des comptes rendus nécropsiques accompagnés des données histologiques qui s'y rattachent. Le type et l'étendue de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de l'espèce animale utilisée et de l'état des connaissances scientifiques.
   Dans les cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions du présent arrêté, les essais par administration réitérée peuvent, sur justification par l'expérimentateur, être simplifiés d'une manière adéquate, sauf dans le cas où l'examen des toxicités a révélé des phénomènes de potentialisation ou des effets toxiques nouveaux.
   3.3. Tolérance chez l'animal de destination
   Il convient de fournir un résumé de tous les signes d'intolérance observés au cours des études pratiquées, généralement avec la formulation finale, chez l'animal de destination, en conformité avec les exigences énoncées dans la quatrième partie, chapitre I, section B. Les études effectuées, les doses pour lesquelles il se manifeste une intolérance et les espèces et souches concernées doivent être identifiées. Toute altération physiologique imprévue doit également faire l'objet d'une description détaillée. Les rapports complets de ces études sont inclus dans la quatrième partie.
   3.4. Toxicité au niveau de la reproduction, y compris toxicité pour le développement
   3.4.1. Etude des effets au niveau de la reproduction
   Cette étude a pour objet d'identifier des altérations possibles de la fonction reproductrice mâle ou femelle ou des effets néfastes pour la descendance dus à l'administration du médicament vétérinaire ou de la substance à l'étude.
   Dans le cas de substances pharmacologiquement actives ou de médicaments vétérinaires destinés à des animaux producteurs d'aliments, l'étude des conséquences sur la reproduction doit être pratiquée sous la forme d'une étude de reproduction portant sur plusieurs générations, afin de déceler les effets éventuels sur la reproduction des mammifères. Ces effets concernent la fertilité mâle et femelle, l'accouplement, la conception, l'implantation, la capacité à mener une gestation à terme, la parturition, la lactation, la survie, la croissance et le développement de la descendance de la naissance au sevrage, la maturité sexuelle et la fonction reproductrice ultérieure de la descendance à l'âge adulte. Il convient d'utiliser au moins trois doses différentes. La dose la plus élevée doit normalement être choisie de façon à faire apparaître des effets nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxicité.
   3.4.2. Etude de la toxicité pour le développement
   Dans le cas de substances pharmacologiquement actives ou de médicaments vétérinaires destinés à des animaux producteurs d'aliments, des études de toxicité pour le développement doivent être réalisées. Ces études visent à déceler d'éventuels effets indésirables sur la femelle gravide et sur le développement de l'embryon et du foetus à la suite d'une exposition de la femelle, de l'implantation au jour précédant la date de mise bas prévue, en passant par la période de gestation. Ces effets indésirables incluent une toxicité accrue par rapport à celle observée chez des femelles non gravides, la mort embryo-foetale, une croissance foetale altérée et des modifications structurelles chez le foetus. Une étude de toxicité pour le développement doit être pratiquée chez le rat. Selon les résultats, il pourrait se révéler nécessaire de mener une étude sur une seconde espèce, conformément aux lignes directrices établies.
   Dans le cas de substances pharmacologiquement actives ou de médicaments non destinés à des animaux producteurs d'aliments, une étude de toxicité pour le développement doit être réalisée sur au moins une espèce, qui peut être l'animal de destination, si le produit est destiné à des femelles qui pourraient être utilisées pour l'élevage. Toutefois, dans les cas où l'utilisation du médicament vétérinaire entraînerait une exposition significative des utilisateurs, des études standard de toxicité pour le développement doivent être menées.
   3.5. Génotoxicité
   Il convient de réaliser des études du potentiel génotoxique, afin de mettre en évidence les modifications qu'une substance pourrait provoquer dans le matériel génétique des cellules. Il y a lieu d'évaluer les propriétés génotoxiques de toute substance destinée à être incluse pour la première fois dans un médicament vétérinaire.
   Une batterie standard d'études de génotoxicité in vitro et in vivo doit normalement être menée sur la ou les substances actives, conformément aux lignes directrices établies. Dans certains cas, il peut également être nécessaire d'étudier un ou plusieurs métabolites que l'on retrouve sous forme de résidus dans les denrées alimentaires.
   3.6. Cancérogénéité
   La décision de mener ou non des études de cancérogénéité doit se fonder sur les résultats des études de génotoxicité, les rapports structure-activité et les conclusions des études de toxicité systémique qui pourraient être pertinents pour les études à plus long terme des lésions néoplasiques.
   Il y a lieu de prendre en considération toute spécificité d'espèce connue du mécanisme de toxicité, ainsi que toute différence de métabolisme entre les espèces utilisées pour les études, les espèces animales de destination et les êtres humains.
   Lorsque des études de cancérogénéité sont nécessaires, une étude de deux ans sur le rat et une étude de dix-huit mois sur la souris sont habituellement requises. Sous réserve d'une justification scientifique appropriée, les études de cancérogénéité peuvent être menées sur une seule espèce de rongeurs, de préférence le rat.
   3.7. Dérogations
   Dans le cas où un médicament vétérinaire est destiné à un usage topique, l'absorption systémique doit être étudiée chez l'animal de destination. S'il est prouvé que l'absorption systémique est négligeable, les études de toxicité par administration réitérée, les études de toxicité sur la fonction reproductrice et les études de cancérogénéité peuvent être supprimées, sauf dans le cas où :
   - dans les conditions d'emploi recommandées, une ingestion orale du médicament vétérinaire par l'animal est prévisible,
   - dans les conditions d'emploi recommandées, une exposition de l'utilisateur du médicament vétérinaire par d'autres voies que la voie cutanée est prévisible, ou
   - la substance active ou ses métabolites peuvent passer dans des denrées alimentaires provenant de l'animal traité.
   4. Autres exigences
   4.1. Etudes particulières
   Pour des groupes spécifiques de substances ou lorsque les effets observés chez l'animal au cours des études de toxicité par administration réitérée comprennent des altérations symptomatiques, par exemple, d'une immunotoxicité, d'une neurotoxicité ou d'un dysfonctionnement endocrinien, des essais supplémentaires sont requis, par exemple des études de sensibilisation ou des tests de neurotoxicité différée. Selon la nature du produit, il peut se révéler nécessaire de mener des études additionnelles afin d'apprécier le mécanisme sous-jacent de l'effet toxique ou le potentiel d'irritation. Ces études sont généralement menées sur la formulation finale.
   L'élaboration de ce type d'études et l'évaluation des résultats doivent tenir compte de l'état des connaissances scientifiques et des lignes directrices établies.
   4.2. Propriétés microbiologiques des résidus
   4.2.1. Effets éventuels sur la flore intestinale humaine
   Il convient d'étudier le risque microbiologique potentiel auquel les résidus de produits antimicrobiens exposent la flore intestinale humaine en tenant compte des lignes directrices établies.
   4.2.2. Effets éventuels sur les micro-organismes utilisés dans la transformation industrielle des denrées alimentaires
   Dans certains cas, il peut être nécessaire de procéder à des expériences visant à déterminer si les résidus microbiologiquement actifs peuvent interférer dans les procédés technologiques utilisés pour la transformation industrielle des denrées alimentaires.
   4.3. Observations chez l'homme
   Le dossier doit comporter des renseignements indiquant si les substances pharmacologiquement actives du médicament vétérinaire sont employées comme médicaments en médecine humaine; si tel est le cas, il y a lieu de rapporter tous les effets constatés (y compris les effets indésirables) sur l'homme et leur cause, dans la mesure où ils peuvent avoir de l'importance pour l'appréciation de l'innocuité du médicament vétérinaire, en intégrant le cas échéant les conclusions d'études publiées; lorsque des substances contenues dans le médicament vétérinaire ne sont pas ou ne sont plus employées comme médicament en médecine humaine, il convient d'en donner les raisons.
   4.4. Développement d'une résistance
   Dans le cas des médicaments vétérinaires, il est nécessaire de fournir des données concernant l'émergence de bactéries résistantes susceptibles d'avoir des répercussions sur la santé humaine. Le mécanisme de développement d'une telle résistance est particulièrement important à cet égard. S'il y a lieu, des mesures visant à limiter le développement d'une résistance lié à l'utilisation prévue du médicament vétérinaire doivent être proposées.
   La résistance présentant un intérêt dans le cadre d'une utilisation clinique du produit doit être traitée conformément aux prescriptions de la quatrième partie. Le cas échéant, il convient de faire référence aux données figurant dans la quatrième partie.
   5. Sécurité de l'utilisateur
   La présente section comprend un examen des effets observés dans les sections précédentes et les met en rapport avec le type et l'ampleur de l'exposition humaine au produit, en vue de la formulation d'avertissements appropriés à l'utilisateur et d'autres mesures de gestion des risques.
   6. Evaluation des risques pour l'environnement
   6.1. Evaluation des risques pour l'environnement présentés par les médicaments vétérinaires ne contenant pas d'organismes génétiquement modifiés ou ne consistant pas en de tels organismes
   Il convient de mener une évaluation des risques pour l'environnement afin d'apprécier les effets nocifs éventuels que l'utilisation du médicament vétérinaire pourrait avoir sur l'environnement et d'identifier les risques liés à ces effets. L'évaluation doit également rechercher toutes les précautions d'emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques.
   Cette évaluation doit normalement être réalisée en deux étapes. La première étape de l'évaluation est obligatoire dans tous les cas. Il y a lieu de fournir les détails de l'évaluation conformément aux lignes directrices établies. Il convient d'indiquer dans l'évaluation l'exposition éventuelle de l'environnement au produit et le niveau de risque associé à cette exposition, en tenant compte des aspects suivants :
   - l'espèce animale de destination et le mode d'emploi proposé,
   - le mode d'administration, notamment la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes,
   - l'excrétion éventuelle du produit, de ses substances actives ou de ses métabolites appropriés, dans l'environnement par les animaux traités; leur persistance dans ces excrétions,
   - l'élimination des médicaments vétérinaires inutilisés ou des autres déchets.
   Lors de la seconde étape, il est nécessaire d'effectuer des recherches complémentaires spécifiques en ce qui concerne le devenir et les effets du produit sur des écosystèmes particuliers, conformément aux lignes directrices établies. A cet effet, il y a lieu de prendre en considération l'étendue de l'exposition de l'environnement au produit, ainsi que les renseignements sur les propriétés physiques/chimiques, pharmacologiques et/ou toxicologiques de la ou des substances concernées, y compris des métabolites en cas de risque identifié, qui ont été obtenus au cours des autres essais et contrôles exigés par le présent arrêté.
   6.2. Evaluation des risques pour l'environnement présentés par les médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés ou consistant en de tels organismes.
   Dans le cas d'un médicament vétérinaire contenant des organismes génétiquement modifiés ou consistant en de tels organismes, la demande doit être accompagnée des documents requis par l'arrêté royal du 21 février 2005 ou la Directive 2001/18/CE précités.
   CHAPITRE II. - PRESENTATION DES RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS
   Le dossier des expérimentations sur la sécurité doit comprendre les éléments suivants :
   - un index de toutes les études figurant dans le dossier,
   - une déclaration confirmant que toutes les données connues du demandeur au moment de la demande, qu'elles soient favorables ou défavorables, sont incluses,
   - une justification en cas d'omission d'un type d'étude,
   - une explication en cas d'inclusion d'un autre type d'étude,
   - un exposé de la contribution qu'une étude antérieure aux études réalisées conformément aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) précitées peut apporter à l'évaluation globale des risques.
   Chaque rapport d'étude comprendra ce qui suit :
   - une copie du plan d'étude (protocole),
   - une déclaration de conformité aux bonnes pratiques de laboratoire, le cas échéant,
   - une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés,
   - une description et une justification du système d'essais,
   - une description des résultats obtenus, suffisamment détaillée de façon à permettre l'appréciation critique de ces résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur,
   - une analyse statistique des résultats, le cas échéant,
   - un examen des résultats, assorti de commentaires sur les doses avec et sans effet observé, ainsi que sur toute constatation inhabituelle,
   - une description détaillée et une analyse approfondie des résultats de l'étude relative au profil de sécurité de la substance active et de leur pertinence pour l'appréciation des dangers que peuvent présenter ces résidus pour l'homme.
   B. Etude des résidus
   CHAPITRE Ier. - CONDUITE DES ESSAIS
   1. Introduction
   Aux fins de la présente annexe, les définitions formulées dans le Règlement (CEE) n° 2377/90 du Conseil, du 26 juin 1990, établissant une procédure communautaire pour la fixation des limites maximales de résidus de médicaments vétérinaires dans les aliments d'origine animale, s'appliquent.
   L'étude de la déplétion des résidus a pour objet de déterminer dans quelles conditions et dans quelle mesure les résidus présents dans les tissus comestibles ou bien dans les oeufs, le lait et le miel provenant d'animaux traités peuvent persister dans les denrées alimentaires produites à partir de ces animaux. En outre, les études devront permettre de déterminer un temps d'attente.
   Dans le cas de médicaments vétérinaires destinés à des animaux producteurs d'aliments, la documentation sur les résidus devra mettre en évidence :
   1) dans quelle mesure et pendant combien de temps les résidus des médicaments vétérinaires ou de leurs métabolites persistent dans les tissus comestibles des animaux traités ou bien dans le lait, les oeufs et/ou le miel qui en proviennent;
   2) qu'il est possible de définir des temps d'attente réalistes, pouvant être respectés dans des conditions d'élevage pratiques et susceptibles d'écarter tout risque pour la santé du consommateur de denrées alimentaires provenant d'un animal traité ou inconvénient pour la transformation industrielle des denrées alimentaires;
   3) que la ou les méthodes analytiques utilisées dans le cadre de l'étude de la déplétion des résidus ont été suffisamment validées pour garantir que les données soumises sur les résidus constituent une base adéquate pour la détermination du temps d'attente.
   2. Métabolisme et cinétique des résidus
   2.1. Pharmacocinétique (absorption, distribution, métabolisme, excrétion)
   Il y a lieu de fournir un résumé des données pharmacocinétiques renvoyant aux études pharmacocinétiques chez l'espèce de destination, soumises dans la quatrième partie. Il n'est pas nécessaire de soumettre l'intégralité du rapport d'étude.
   L'étude pharmacocinétique des résidus de médicaments vétérinaires a pour objet d'apprécier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du produit chez l'espèce de destination.
   Le produit fini, ou une préparation possédant des caractéristiques comparables en termes de biodisponibilité, doit être administré à l'animal de destination à la dose maximale recommandée.
   L'étendue de l'absorption du médicament vétérinaire en fonction du mode d'administration doit faire l'objet d'une description détaillée. S'il a été démontré que l'absorption systémique des produits destinés à une application topique est négligeable, des études complémentaires sur les résidus ne sont pas exigées.
   La distribution du médicament vétérinaire dans le corps de l'animal de destination doit être décrite; la possibilité d'une fixation aux protéines plasmatiques, ou d'un passage dans le lait ou dans les oeufs ainsi que d'une accumulation de composés lipophiles doit être étudiée.
   Les voies d'excrétion du produit par l'animal de destination doivent être décrites. Les principaux métabolites doivent être identifiés et caractérisés.
   2.2. Déplétion des résidus
   Cette étude, qui consiste à mesurer la vitesse de déplétion des résidus chez l'animal de destination après la dernière administration du médicament, a pour objet de déterminer le temps d'attente.
   La teneur en résidus doit être déterminée à un nombre suffisant de points dans le temps après la dernière administration du médicament vétérinaire à l'animal soumis à l'essai, en appliquant des méthodes analytiques validées; le mode opératoire ainsi que la fiabilité et la sensibilité de la méthode utilisée doivent être indiqués.
   3. Méthode d'analyse des résidus
   Il y a lieu de décrire en détail la ou les méthodes d'analyse utilisées dans le cadre de la ou des études de la déplétion des résidus ainsi que la procédure de validation.
   Les caractéristiques suivantes de la méthode doivent être indiquées :
   - spécificité,
   - exactitude,
   - précision,
   - limite de détection,
   - limite de quantification,
   - praticabilité et applicabilité dans des conditions normales de laboratoire,
   - sensibilité aux interférences,
   - stabilité des résidus retrouvés.
   Le bien-fondé de l'utilisation de la méthode analytique proposée doit être apprécié à la lumière de l'état des connaissances scientifiques et techniques au moment du dépôt du dossier.
   La méthode d'analyse doit être présentée selon un format reconnu à l'échelle internationale.
   CHAPITRE II. - PRESENTATION DES RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS
   1. Identification du produit
   Le ou les produits vétérinaires utilisés lors de l'étude doivent faire l'objet d'une identification comprenant :
   - la composition,
   - les résultats des essais physiques et chimiques (teneur et pureté) du ou des lots concernés,
   - l'identification du lot,
   - la relation avec le produit fini,
   - l'activité spécifique et la pureté isotopique des substances marquées,
   - la position des atomes marqués dans la molécule.
   Le dossier de l'étude des résidus doit comporter :
   - un index de toutes les études figurant dans le dossier,
   - une déclaration confirmant que toutes les données connues du demandeur au moment de la demande, qu'elles soient favorables ou défavorables, sont incluses,
   - une justification en cas d'omission d'un type d'étude,
   - une explication en cas d'inclusion d'un autre type d'étude,
   - un exposé de la contribution qu'une étude antérieure aux études réalisées conformément aux BPL peut apporter à l'évaluation globale des risques,
   - une proposition de temps d'attente.
   Chaque rapport d'étude comprendra ce qui suit :
   - une copie du plan d'étude (protocole),
   - une déclaration de conformité aux bonnes pratiques de laboratoire, le cas échéant,
   - une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés,
   - une description des résultats obtenus, suffisamment détaillée de façon à permettre l'appréciation critique de ces résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur,
   - une analyse statistique des résultats, le cas échéant,
   - un examen des résultats,
   - un examen objectif des résultats obtenus, suivi de propositions concernant les temps d'attente nécessaires pour garantir que les denrées alimentaires provenant d'animaux traités ne contiennent pas de résidus susceptibles de constituer un danger pour le consommateur.
   QUATRIEME PARTIE. - ESSAIS PRECLINIQUES ET CLINIQUES
   Les renseignements et documents qui doivent être joints aux demandes d'AMM en vertu de l'article 146 du présent arrêté sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.
   CHAPITRE Ier. - EXIGENCES D'ORDRE PRECLINIQUE
   Des études précliniques sont exigées pour établir l'activité pharmacologique et la tolérance du produit.
   A. Pharmacologie
   A.1. Pharmacodynamique
   Les effets pharmacodynamiques de la ou des substances actives incluses dans le médicament vétérinaire doivent être caractérisés.
   Il convient tout d'abord de décrire de façon adéquate le mécanisme d'action et les effets pharmacologiques qui sont à la base des applications pratiques préconisées, en exprimant les résultats sous forme quantitative (à l'aide, par exemple, de courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et, autant que possible, en comparaison avec une substance dont l'activité est bien connue. Si une substance active est présentée comme ayant une efficacité supérieure, la différence doit être démontrée et statistiquement significative.
   Il y a ensuite lieu de fournir une appréciation pharmacologique globale de la substance active, en visant spécialement la possibilité d'effets secondaires. En général, il convient d'étudier les effets sur les principales fonctions organiques.
   Il est nécessaire d'examiner toute incidence éventuelle des autres caractéristiques des produits (telles que la voie d'administration ou la formulation) sur l'activité pharmacologique de la substance active.
   Les recherches doivent être d'autant plus poussées que la dose recommandée se rapproche de la dose susceptible de produire des effets indésirables.
   Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité et l'expérimentateur doit démontrer leur validité. Les données expérimentales sont présentées d'une manière claire et, pour certains types d'essais, leur signification statistique doit être fournie.
   Sauf justification appropriée, toute modification quantitative des effets due à une administration réitérée doit également être étudiée.
   Les associations fixes de substances peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques, soit d'indications cliniques. Dans le premier cas, les études pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques doivent mettre en lumière les interactions qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage clinique. Dans le second cas, lorsque la justification scientifique de l'association médicamenteuse doit être apportée par l'expérimentation clinique, il convient de rechercher si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal et de contrôler au minimum l'importance des effets indésirables. Si une association renferme une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l'objet d'une étude préalable approfondie.
   A.2. Développement d'une résistance
   Le cas échéant, il y a lieu de fournir pour les médicaments vétérinaires des données pertinentes sur le plan clinique en ce qui concerne l'apparition éventuelle d'organismes résistants. Le mécanisme de développement de cette résistance est particulièrement important à cet égard. Il incombe au demandeur de proposer des mesures visant à limiter le développement d'une résistance lié à l'utilisation prévue du médicament vétérinaire.
   Le cas échéant, des références doivent être faites aux données figurant dans la troisième partie.
   A.3. Pharmacocinétique
   Pour les substances actives nouvelles, il est nécessaire, dans le cadre de l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité cliniques du médicament vétérinaire, de disposer des données pharmacocinétiques fondamentales.
   Les objectifs des études pharmacocinétiques chez l'espèce animale de destination peuvent être classés selon leur appartenance à trois principaux domaines :
   i) les études pharmacocinétiques descriptives qui permettent la détermination de paramètres fondamentaux;
   ii) l'utilisation de ces paramètres pour étudier la relation entre le régime posologique, l'évolution de la concentration plasmatique et tissulaire dans le temps, et les effets pharmacologiques, thérapeutiques ou toxiques;
   iii) le cas échéant, la comparaison de la cinétique entre des espèces de destination différentes et la recherche de différences d'espèces éventuelles ayant une incidence sur la sécurité de l'animal de destination et l'efficacité du médicament vétérinaire.
   Les études pharmacocinétiques chez l'espèce de destination sont, par principe, nécessaires pour compléter les études pharmacodynamiques et contribuer à la détermination de régimes posologiques efficaces (voie et site d'administration, dose, fréquence, nombre des administrations, etc.). Des études pharmacocinétiques additionnelles peuvent se révéler nécessaires pour déterminer des régimes posologiques en fonction de certains paramètres de la population.
   Lorsque des études pharmacocinétiques ont été soumises dans le cadre de la troisième partie, il convient d'y faire référence.
   Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions du présent arrêté, les recherches pharmacocinétiques concernant l'association fixe ne sont pas exigées si le fait que l'administration des substances actives sous la forme d'une association fixe ne modifie pas leurs propriétés pharmacocinétiques peut être justifié.
   Il y a lieu d'évaluer la biodisponibilité pour déterminer la bioéquivalence :
   - lorsqu'une nouvelle formule d'un médicament vétérinaire est comparée à la formule existante,
   - lorsque cela s'avère nécessaire pour comparer une nouvelle méthode ou une nouvelle voie d'administration avec celle qui est déjà établie.
   B. Tolérance chez l'animal de destination
   Il convient d'étudier la tolérance locale et systémique du médicament vétérinaire chez l'animal de destination. Ces études ont pour objet de caractériser les signes d'intolérance et d'établir une marge de sécurité adéquate en utilisant la ou les voies d'administration préconisées. Il est possible d'y parvenir en augmentant la dose thérapeutique et/ou la durée du traitement. Le rapport d'expérimentation doit comprendre des informations détaillées sur l'ensemble des effets pharmacologiques attendus et des effets indésirables.
   CHAPITRE II. - EXIGENCES D'ORDRE CLINIQUE
   1. Principes généraux
   Les essais cliniques ont pour but de mettre en évidence ou d'étayer les effets du médicament vétérinaire administré selon le régime posologique et la voie d'administration préconisés, et de préciser ses indications et contre-indications en fonction de l'espèce, de l'âge, de la race, du sexe, de ses modalités d'emploi et de ses effets indésirables éventuels.
   Les données expérimentales doivent être confirmées par des données obtenues dans des conditions de terrain normales.
   Sauf justification, les essais cliniques doivent être conduits en utilisant des animaux témoins (essais cliniques contrôlés). Les données d'efficacité obtenues devraient être comparées avec celles concernant les espèces cibles ayant reçu un médicament vétérinaire autorisé dans la Communauté pour les mêmes indications d'utilisation chez les mêmes espèces cibles, ou un placebo, ou n'ayant été soumis à aucun traitement. Tous les résultats obtenus, qu'ils soient positifs ou négatifs, doivent être indiqués.
   Sauf justification, il y a lieu d'utiliser des principes statistiques établis pour la conception du protocole, l'analyse et l'évaluation des essais cliniques.
   Dans le cas d'un médicament vétérinaire principalement destiné à être utilisé pour améliorer la performance, il convient d'accorder une attention particulière :
   1) au rendement du produit d'origine animale;
   2) à la qualité du produit d'origine animale (qualités organoleptique, nutritionnelle, hygiénique et technologique);
   3) à la valeur alimentaire et à la croissance de l'espèce de destination;
   4) à l'état de santé général de l'espèce de destination.
   2. Conduite des essais cliniques
   Tous les essais cliniques vétérinaires doivent être réalisés conformément à un protocole d'essai détaillé.
   Sauf justification contraire, les essais cliniques sur le terrain doivent être menés conformément aux principes établis des bonnes pratiques cliniques.
   Avant le début de tout essai sur le terrain, le consentement éclairé du propriétaire des animaux utilisés pour l'essai doit être donné par écrit et documenté. Le propriétaire de l'animal doit en particulier recevoir des informations écrites sur les conséquences que peut avoir la participation à l'essai, notamment sur la manière d'éliminer ultérieurement l'animal traité ou sur le prélèvement de denrées alimentaires provenant de cet animal. Une copie de cette notification, contresignée et datée par le propriétaire de l'animal, doit être jointe à la documentation de l'essai.
   A moins que l'essai sur le terrain ne soit conduit en aveugle, les dispositions des articles 179 à 187 du présent arrêté s'appliquent, par analogie, à l'étiquetage des préparations destinées à des essais vétérinaires sur le terrain. Dans tous les cas, la mention "pour essais vétérinaires sur le terrain uniquement" doit être appliquée sur l'étiquette d'une manière visible et indélébile.
   CHAPITRE III. - RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS
   Il y a lieu d'inclure dans le dossier sur l'efficacité tous les documents relatifs aux essais précliniques et cliniques et/ou les résultats des essais, qu'ils soient favorables ou défavorables au médicament vétérinaire, afin de permettre une évaluation globale objective du rapport risques/bénéfices du produit.
   1. Résultats des essais précliniques
   Il convient de fournir dans la mesure du possible des renseignements concernant les résultats :
   a) des essais démontrant les actions pharmacologiques;
   b) des essais démontrant les mécanismes pharmacodynamiques responsables de l'effet thérapeutique;
   c) des essais démontrant le principal profil pharmacocinétique;
   d) des essais démontrant la sécurité de l'animal de destination;
   e) des essais concernant l'étude de la résistance.
   Tout résultat inattendu apparaissant au cours de l'essai doit faire l'objet d'une description détaillée.
   En outre, toutes les études précliniques doivent comprendre les renseignements suivants :
   a) un résumé;
   b) un protocole expérimental détaillé avec une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés, en précisant l'espèce, l'âge, le poids, le sexe, le nombre, la race ou la souche des animaux, l'identification des animaux, la dose ainsi que la voie et le schéma d'administration;
   c) une analyse statistique des résultats, le cas échéant;
   d) un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l'efficacité et à l'innocuité du médicament vétérinaire.
   Si une partie ou l'ensemble de ces données fait défaut, une justification doit être fournie.
   2. Résultats des essais cliniques
   Tous les renseignements doivent être fournis par chacun des expérimentateurs au moyen de fiches d'observations cliniques, individuelles pour les traitements individuels et collectives pour les traitements collectifs.
   Les renseignements fournis sont présentés comme suit :
   a) nom, adresse, fonction et titres de l'expérimentateur responsable;
   b) lieu et date du traitement effectué; nom et adresse du propriétaire des animaux;
   c) exposé détaillé du protocole d'essai clinique comprenant une description des méthodes utilisées, y compris pour la randomisation et les essais en aveugle, et précisant la voie d'administration, le schéma d'administration, la posologie, l'identification, l'espèce, la race ou la souche, l'âge, le poids, le sexe et l'état physiologique des animaux soumis à l'essai;
   d) mode de gestion et d'alimentation des animaux, avec indication de la composition des aliments ainsi que de la nature et de la quantité de tous les additifs alimentaires éventuels;
   e) anamnèse aussi complète que possible, y compris apparition et évolution de toute maladie intercurrente;
   f) diagnostic et moyens mis en oeuvre pour l'établir;
   g) signes cliniques, si possible selon des critères conventionnels;
   h) identification précise de la préparation du médicament vétérinaire utilisée pour l'essai clinique et des résultats des essais physiques et chimiques du ou des lots concernés;
   i) posologie du médicament vétérinaire, mode, voie et fréquence d'administration et, le cas échéant, précautions prises lors de l'administration (durée d'injection, etc.);
   j) durée du traitement et période d'observation subséquente;
   k) toutes précisions concernant d'autres médicaments vétérinaires administrés au cours de la période d'examen, soit préalablement, soit parallèlement au produit soumis à l'essai, et dans ce cas, sur les interactions éventuelles constatées;
   l) tous les résultats des essais cliniques, y compris une description complète des résultats sur la base des critères et paramètres d'efficacité spécifiés dans le protocole d'essai clinique et les résultats des analyses statistiques, le cas échéant;
   m) toutes informations sur les manifestations inattendues constatées, nocives ou non, ainsi que les mesures prises en conséquence; la relation de cause à effet doit être étudiée si possible;
   n) incidence sur la performance des animaux, s'il y a lieu;
   o) effets sur la qualité des denrées alimentaires provenant des animaux traités, en particulier dans le cas de médicaments vétérinaires destinés à être utilisés comme améliorateurs de performance;
   p) conclusion sur l'innocuité et l'efficacité dans chaque cas individuel ou synthèse en termes de fréquence ou d'autres variables appropriées en cas de traitement de masse spécifique.
   Si un ou plusieurs des renseignements mentionnés aux points a) à p) font défaut, une justification doit être fournie.
   Le titulaire de l'AMM du médicament vétérinaire doit prendre toutes les dispositions nécessaires pour garantir que les documents originaux ayant servi de base aux renseignements fournis seront conservés pendant au moins cinq ans après que le médicament n'est plus autorisé.
   Les observations cliniques doivent être résumées en récapitulant les essais et leurs résultats et en indiquant notamment :
   a) le nombre d'animaux témoins et traités individuellement ou collectivement avec répartition par espèce, race ou souche, âge et sexe;
   b) le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;
   c) pour les animaux témoins, préciser si ceux-ci :
   - n'ont reçu aucun traitement, ou
   - ont reçu un placebo,
   - ont reçu un autre médicament vétérinaire autorisé dans la Communauté pour les mêmes indications d'utilisation chez les mêmes espèces cibles, ou
   - ont reçu la substance active étudiée dans une formulation différente ou par une voie différente;
   d) la fréquence des effets indésirables constatés;
   e) les observations concernant l'incidence sur la performance des animaux, le cas échéant;
   f) des précisions sur les sujets chez lesquels les risques peuvent revêtir une importance particulière en raison de leur âge, de leur mode d'élevage ou d'alimentation, de leur destination ou dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération;
   g) une évaluation statistique des résultats.
   L'expérimentateur doit enfin dégager des conclusions générales sur l'efficacité et l'innocuité du médicament vétérinaire dans les conditions d'utilisation envisagées, et fournir en particulier toute information sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, sur les interactions constatées avec d'autres médicaments vétérinaires ou additifs alimentaires, les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques de surdosage, lorsqu'ils ont été observés.
   Pour les médicaments contenant une association fixe de substances actives, l'expérimentateur doit également dégager des conclusions sur l'innocuité et l'efficacité du produit, en effectuant une comparaison avec l'administration indépendante des substances actives concernées.]1
  ----------
  (1)<AR 2009-09-10/01, art. 7, 003; En vigueur : 15-09-2009>

  Art. 3N2.[1 TITRE II. -EXIGENCES RELATIVES AUX MEDICAMENTS VETERINAIRES IMMUNOLOGIQUES
   Sans préjudice des dispositions spécifiques de la législation communautaire relatives au contrôle et à l'éradication de certaines maladies animales infectieuses, les dispositions suivantes s'appliquent aux médicaments vétérinaires immunologiques, sauf lorsque les produits sont destinés à être utilisés chez des espèces données ou selon des indications spécifiques, telles que définies au titre III et dans les lignes directrices applicables.
   PREMIERE PARTIE. - RESUME DU DOSSIER
   A. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS
   Le médicament vétérinaire immunologique faisant l'objet de la demande est identifié par son nom et par le nom de la ou des substances actives ainsi que par l'activité biologique, la teneur ou le titre, la forme pharmaceutique, la voie et, le cas échéant, le mode d'administration et une description de la présentation finale du produit, y compris l'emballage, l'étiquetage et la notice. Les diluants peuvent être emballés avec les flacons de vaccin ou séparément.
   Il y a lieu d'inclure dans le dossier les informations concernant les diluants nécessaires à la préparation du vaccin final. Un médicament vétérinaire immunologique est considéré comme un produit unique, même lorsqu'il est nécessaire d'utiliser plusieurs diluants pour élaborer différentes préparations du produit fini, susceptibles d'être administrées selon des voies ou des modes différents.
   Le nom et l'adresse du demandeur doivent être mentionnés ainsi que le nom et l'adresse des fabricants et des locaux où ont lieu les différentes étapes de la fabrication et du contrôle (y compris le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives), et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur.
   Le demandeur doit préciser le nombre et les titres des volumes de documentation fournis à l'appui de la demande et mentionner, le cas échéant, la nature des échantillons fournis.
   Il convient de joindre en annexe aux renseignements administratifs des copies d'un document montrant que le fabricant est autorisé à produire des médicaments vétérinaires immunologiques, conformément à l'article 12bis de la loi du 25 mars 1964 précitée ou à l'article 44 de la directive 2001/82/CE précitée. Il faut, en outre, fournir la liste des organismes manipulés sur les lieux de production.
   Il incombe au demandeur de présenter une liste des pays où une autorisation a été octroyée et une liste des pays où une demande a été soumise ou refusée.
   B. RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT, ETIQUETAGE ET NOTICE
   Le demandeur propose un RCP, conformément à l'article 147 du présent arrêté.
   Il y a lieu de soumettre une proposition de texte pour l'étiquetage du conditionnement primaire et de l'emballage extérieur, ainsi qu'une notice. En outre, le demandeur doit fournir un ou plusieurs échantillons ou maquettes de la ou des présentations finales du médicament vétérinaire; la maquette peut être fournie en noir et blanc et en format électronique, sous réserve d'un accord préalable du ministre ou de son délégué.
   C. RESUMES DETAILLES ET CRITIQUES
   Chaque résumé détaillé et critique visé à l'article 146 du présent arrêté, est rédigé en fonction de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande. Il contient une évaluation des divers contrôles et essais, qui constituent le dossier d'AMM, et aborde tous les points pertinents pour l'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité du médicament vétérinaire immunologique. Il fournit les résultats détaillés des contrôles et essais effectués et des références bibliographiques exactes.
   Toutes les données importantes seront résumées en annexe des résumés détaillés et critiques et, dans la mesure du possible, présentées sous forme de tableaux ou de graphiques. Les résumés détaillés et critiques doivent comporter des références précises aux informations qui se trouvent dans la documentation principale.
   Les résumés détaillés et critiques doivent être signés et datés, et accompagnés d'informations sur les titres, la formation et l'expérience professionnelle de l'auteur. Les liens professionnels de l'auteur avec le demandeur doivent être indiqués.
   DEUXIEME PARTIE. - DONNEES CHIMIQUES, PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES/MICROBIOLOGIQUES (QUALITE)
   Toutes les procédures d'essai respectent les critères d'analyse et de contrôle de la qualité des matières premières et du produit fini et doivent être validées. Les résultats des études de validation sont fournis. Le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffisante, avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de fabrication.
   Pour des procédures d'essai figurant dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d'un Etat membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.
   Le cas échéant, il y a lieu d'utiliser les références chimiques et biologiques de la Pharmacopée européenne. Si d'autres préparations et normes de référence sont utilisées, elles sont identifiées et décrites en détail.
   A. COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS
   1. Composition qualitative
   Par "composition qualitative" de tous les composants du médicament vétérinaire immunologique, il faut entendre la désignation ou la description :
   - de la ou des substances actives,
   - des composants des adjuvants,
   - du ou des composants des excipients, quelle qu'en soit la nature ou la quantité mise en oeuvre, y compris les conservateurs, stabilisants, émulsifiants, colorants, correcteurs du goût, aromatisants, marqueurs, etc.,
   - des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être administrés à des animaux.
   Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les dispositifs avec lesquels le médicament vétérinaire immunologique sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament. Si le dispositif n'est pas délivré avec le médicament vétérinaire immunologique, il y a lieu de fournir des informations pertinentes sur ce dispositif, lorsque cela s'avère nécessaire pour l'évaluation du produit.
   2. "Termes usuels"
   Par "termes usuels" destinés à désigner les composants du médicament vétérinaire immunologique, il faut entendre, sans préjudice de l'application des autres précisions fournies à l'article 146 du présent arrêté :
   - pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée de l'un des Etats membres, la dénomination principale retenue par la monographie concernée, obligatoire pour toutes les substances de ce type, avec référence à ladite pharmacopée,
   - pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé, pouvant être accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte, les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de désignation scientifique exacte seront désignés par l'indication de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles,
   - pour les matières colorantes, la désignation par le numéro "E" qui leur est affecté par l'arrêté royal du 9 octobre 1996 ou la Directive 78/25/CEE précités.
   3. Composition quantitative
   Pour donner la "composition quantitative" des substances actives du médicament vétérinaire immunologique, il faut indiquer, si possible, le nombre d'organismes, le contenu protéique spécifique, la masse, le nombre d'unités internationales (UI) ou d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de volume, de chaque substance active et, en ce qui concerne l'adjuvant et les composants des excipients, la masse ou le volume de chacun d'eux, en tenant compte des détails figurant à la section B.
   Lorsqu'une unité internationale d'activité biologique a été définie, il convient de l'utiliser.
   Les unités d'activité biologique qui n'ont fait l'objet d'aucune publication seront exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance, par exemple en mentionnant l'effet immunologique sur lequel repose la méthode d'appréciation de la posologie.
   4. Développement du produit
   Le choix de la composition, des composants et du récipient doit être expliqué. Cette explication doit être justifiée par des données scientifiques relatives au développement du produit. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués.
   B. DESCRIPTION DU MODE DE FABRICATION
   La description du mode de fabrication jointe à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 146 du présent arrêté, est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre.
   A cet effet, elle comporte au minimum :
   - la mention des diverses étapes de fabrication (y compris la production de l'antigène et les procédures de purification) permettant d'apprécier la reproductibilité de la méthode de fabrication et les risques d'effets indésirables associés au produit fini, telle une contamination microbiologique; la preuve de la validation des étapes clés, ainsi que de l'ensemble, du processus de production, accompagnée des résultats obtenus sur trois lots consécutifs fabriqués à l'aide de la méthode décrite,
   - en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d'homogénéité et de constance de tous les lots de produit fini,
   - une énumération de toutes les substances utilisées aux diverses étapes, y compris celles qui ne peuvent être retrouvées au cours de la fabrication,
   - une description détaillée de la réalisation du mélange, avec indication quantitative de tous les produits utilisés,
   - la désignation des stades de fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en vue des contrôles en cours de production.
   C. PRODUCTION ET CONTROLE DES MATIERES PREMIERES
   Pour l'application de la présente section, il faut entendre par "matières premières" tous les composants utilisés dans la production du médicament vétérinaire immunologique. Les milieux de culture constitués de plusieurs composants utilisés pour la production de la substance active sont considérés comme une seule matière première. Néanmoins, il y a lieu de présenter la composition qualitative et quantitative de tout milieu de culture, dans la mesure où le ministre ou son délégué estime que ces informations sont pertinentes pour déterminer la qualité du produit fini et les risques qui pourraient en résulter. En cas d'utilisation de matières d'origine animale pour la préparation de ces milieux de culture, il convient d'indiquer l'espèce animale et le tissu utilisés.
   Le dossier comprend les spécifications, les informations concernant les essais à mener pour le contrôle de la qualité de l'ensemble des lots de matière première et les résultats obtenus sur un lot pour la totalité des composants utilisés, et il est présenté conformément aux dispositions énumérées ci-après.
   1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées
   Les monographies de la Pharmacopée européenne s'imposent pour toutes les matières premières y figurant.
   En ce qui concerne les autres matières premières, la pharmacopée belge s'applique lorsque les médicaments sont fabriqués en Belgique.
   La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée belge est suffisante pour l'application des dispositions de l'article 146 du présent arrêté. Dans ce cas, la description des méthodes analytiques peut être remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée en question.
   Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de l'arrêté royal du 9 octobre 1996 ou de la Directive 78/25/CEE précités.
   Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matière première doivent être déclarés dans la demande d'AMM. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.
   Au cas où une spécification, ou d'autres dispositions, d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée d'un Etat membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, le ministre ou son délégué peut exiger du demandeur de l'AMM des spécifications plus appropriées. Les autorités responsables de la pharmacopée en question doivent être informées de l'insuffisance alléguée.
   Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d'un Etat membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée; dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur.
   Lorsque des matières d'origine animale sont utilisées, elles doivent répondre aux dispositions des monographies concernées, y compris les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne. Les essais et contrôles réalisés doivent être adaptés à la matière première.
   Il appartient au demandeur de fournir une documentation démontrant que les matières premières et la fabrication du médicament vétérinaire respectent les exigences de la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire, ainsi que les exigences de la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne. Les certificats de conformité délivrés par la direction européenne de la qualité des médicaments, assortis d'un renvoi à la monographie concernée de la Pharmacopée européenne, peuvent être utilisés pour prouver la conformité.
   2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée
   2.1. Matières premières d'origine biologique
   Ces produits doivent faire l'objet d'une monographie.
   La production de vaccins doit, si possible, reposer sur un système de lot de semences et sur des banques de cellules établies. Pour la production de médicaments vétérinaires immunologiques consistant en sérums, l'origine, l'état de santé général et l'état immunologique des animaux producteurs doivent être indiqués et des mélanges définis de matières premières doivent être utilisés.
   L'origine, notamment la région géographique, et l'historique des matières premières doivent être décrits et documentés. Pour les matières premières issues du génie génétique, ces renseignements doivent être suffisamment détaillés, notamment en ce qui concerne la description des cellules ou souches de départ, la construction du vecteur d'expression [nom, origine, fonction du réplicon, régulateur(s) du promoteur et autres éléments intervenant dans la régulation], le contrôle de la séquence d'ADN ou d'ARN réellement insérée, les séquences oligonucléotidiques du vecteur plasmidique intracellulaire, les plasmides servant à la cotransfection, les gènes ajoutés ou retirés, les propriétés biologiques de la construction finale et des gènes exprimés, le nombre de copies et la stabilité génétique.
   Le matériel souche, notamment les banques de cellules et le sérum brut destiné à la production d'antisérum, doit être soumis à des essais d'identification et les contaminations par des agents étrangers doivent être recherchées.
   Des renseignements doivent être fournis sur toutes les substances d'origine biologique utilisées à un stade quelconque du procédé de fabrication. Ces renseignements doivent comporter :
   - une description détaillée de l'origine des matières premières,
   - une description détaillée de tout traitement, purification et inactivation mis en oeuvre, accompagnée de données concernant la validation des procédés utilisés et les contrôles en cours de production,
   - une description détaillée de tous les essais de recherche de contamination effectués sur chaque lot de produit.
   Si la présence d'agents étrangers est détectée ou soupçonnée, le matériel en question doit être écarté ou n'être utilisé que dans des circonstances tout à fait exceptionnelles dans lesquelles le traitement ultérieur du produit assure l'élimination et/ou l'inactivation des agents contaminants. Cette élimination ou inactivation devra être démontrée.
   Si des banques de cellules sont utilisées, il faut démontrer que les caractéristiques de cellules n'ont subi aucune altération, jusqu'au plus grand nombre de passages utilisé pour la production.
   Pour les vaccins vivants atténués, il faut fournir la preuve de la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence.
   Il convient de fournir une documentation attestant que le matériel souche, les banques de cellules, les lots de sérum et les autres matières d'origine animale jouant un rôle dans la transmission des EST sont conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire, ainsi qu'à la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne. Les certificats de conformité délivrés par la direction européenne de la qualité des médicaments, assortis d'une référence à la monographie concernée de la Pharmacopée européenne, peuvent être utilisés pour prouver la conformité.
   Des échantillons de la matière première biologique ou des réactifs doivent, le cas échéant, être fournis au ministre ou à son délégué pour lui permettre de faire pratiquer des essais de contrôle.
   2.2. Matières premières d'origine non biologique
   Les matières premières d'origine non biologique doivent faire l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes :
   - la dénomination de la matière première, répondant aux prescriptions de la section A, point 2, est complétée par les synonymes, soit commerciaux, soit scientifiques,
   - la description de la matière première conforme à celle qui est retenue pour la rédaction d'un article de la Pharmacopée européenne,
   - la fonction de la matière première,
   - les méthodes d'identification,
   - toute précaution particulière qu'il pourrait être nécessaire de prendre pour conserver la matière première et, au besoin, les délais de conservation.
   D. CONTROLES EN COURS DE FABRICATION
   1. Le dossier comprend des renseignements relatifs aux contrôles effectués sur les produits intermédiaires, en vue de s'assurer de l'uniformité de la fabrication et du produit fini.
   2. Pour les vaccins inactivés ou détoxifiés, l'inactivation et la détoxification doivent être contrôlées au cours de chaque opération de production, aussi rapidement que possible après la fin du procédé d'inactivation ou de détoxification et après la neutralisation, le cas échéant, mais avant l'étape suivante de production.
   E. CONTROLES DU PRODUIT FINI
   Pour tous les contrôles, les méthodes d'analyses du produit fini doivent être décrites d'une manière suffisamment détaillée pour l'évaluation de la qualité.
   Le dossier comprend des renseignements relatifs aux contrôles effectués sur le produit fini. Lorsqu'il existe des monographies appropriées, si les méthodes et les limites d'essai ne sont pas celles qui figurent dans la Pharmacopée européenne ni, à défaut, dans la pharmacopée de l'un des Etats membres, il convient de fournir la preuve que le produit fini sous la forme pharmaceutique en question répondrait aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s'il était contrôlé conformément à ces monographies. La demande d'AMM doit contenir une liste des essais effectués sur des échantillons représentatifs de chaque lot de produit fini. La fréquence à laquelle sont effectués les essais qui ne sont pas pratiqués sur chaque lot doit être indiquée. Les limites à la libération doivent être indiquées.
   Le cas échéant, les références chimiques et biologiques de la Pharmacopée européenne doivent être utilisées. Si d'autres préparations et normes de référence sont utilisées, elles sont identifiées et décrites en détail.
   1. Caractéristiques générales du produit fini
   Les contrôles des caractéristiques générales portent, chaque fois que cela est possible, sur la détermination des masses moyennes et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques, physiques, ou chimiques et sur les caractéristiques physiques, telles que la densité, le pH, la viscosité, etc. Pour chacune de ces caractéristiques, des spécifications avec l'intervalle de confiance approprié doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur.
   2. Identification de la ou des substances actives
   A chaque fois que cela est nécessaire, un essai d'identification spécifique doit être effectué.
   3. Titre ou teneur des lots
   Il y a lieu de procéder à la quantification de la substance active dans chacun des lots, afin de démontrer que leur teneur ou leur titre permet de garantir leur innocuité et leur efficacité.
   4. Identification et dosage des adjuvants
   Pour autant que l'on dispose de méthodes d'analyse, la quantité, la nature et les composants de l'adjuvant dans le produit fini doivent être vérifiés.
   5. Identification et dosage des composants de l'excipient
   Pour autant que cela soit nécessaire, les composants de l'excipient font, au minimum, l'objet d'une identification.
   Les conservateurs doivent obligatoirement faire l'objet d'un essai limite inférieur et supérieur. Tout autre composant de l'excipient susceptible de provoquer une réaction indésirable est obligatoirement soumis à un essai limite supérieur.
   6. Essais d'innocuité
   Indépendamment des résultats des essais présentés conformément à la troisième partie du présent titre (Essais d'innocuité), il y a lieu de fournir des renseignements sur les essais d'innocuité des lots. Ces contrôles consistent, de préférence, en études de surdosage pratiquées au moins sur l'une des espèces de destination les plus sensibles en utilisant la voie d'administration pour laquelle le risque est le plus élevé. La réalisation en routine des essais d'innocuité des lots peut ne pas être exigée dans l'intérêt du bien-être des animaux, lorsqu'un nombre suffisant de lots fabriqués consécutivement ont été produits et ont été jugés conformes aux prescriptions d'essai.
   7. Essais de stérilité et de pureté
   Des essais permettant de mettre en évidence l'absence de contamination par des agents étrangers ou d'autres produits doivent être pratiqués, selon la nature du médicament vétérinaire immunologique, la méthode et les conditions de fabrication. Si le nombre d'essais pratiqués en routine pour chaque lot est inférieur à celui requis par la Pharmacopée européenne, les essais réalisés seront déterminants pour attester la conformité avec la monographie. Il convient d'apporter la preuve que le médicament vétérinaire immunologique répondrait aux exigences, s'il était soumis à l'intégralité des essais requis par la monographie.
   8. Humidité résiduelle
   L'humidité résiduelle doit être contrôlée dans chaque lot de produit lyophilisé.
   9. Inactivation
   Pour les vaccins inactivés, l'inactivation doit être vérifiée dans le récipient final du produit, à moins que des essais en ce sens n'aient été menés à un stade avancé de la fabrication.
   F. CONFORMITE DES LOTS
   Afin de garantir une qualité constante du produit d'un lot à l'autre et de prouver la conformité aux spécifications, il convient de fournir un protocole complet portant sur trois lots consécutifs et indiquant les résultats de l'ensemble des essais effectués au cours de la production et sur le produit fini.
   G. ESSAIS DE STABILITE
   Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation en vertu de l'article 146 du présent arrêté, sont présentés conformément aux prescriptions énumérées ci-après.
   Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de conservation proposée. Ces recherches doivent toujours être des études en temps réel; elles doivent, en outre, porter sur un nombre suffisant de lots produits selon le procédé décrit ainsi que sur des produits conservés dans le ou les récipients finals; ces études comportent des essais de stabilité biologique et physico-chimique.
   Les conclusions doivent contenir les résultats des analyses justifiant la durée de conservation proposée dans toutes les conditions de conservation proposées.
   Dans le cas de produits administrés dans des aliments, il est nécessaire de fournir également des renseignements concernant la durée de conservation du produit aux différentes étapes du mélange, celui-ci étant effectué conformément au mode d'emploi préconisé.
   Lorsqu'un produit fini doit être reconstitué avant administration ou est administré (dilué) dans de l'eau potable, il convient de préciser la durée de conservation proposée pour le produit reconstitué conformément au mode d'emploi préconisé. Il convient de présenter des données à l'appui de la durée de conservation proposée pour le produit reconstitué.
   Les données de stabilité concernant des associations médicamenteuses peuvent être utilisées comme données préliminaires pour les produits dérivés contenant un ou plusieurs composants identiques.
   La durée de conservation proposée doit être justifiée.
   L'efficacité de tout système de conservation utilisé doit être démontrée.
   Des informations sur l'efficacité des conservateurs présents dans d'autres médicaments vétérinaires immunologiques produits par le même fabricant peuvent suffire.
   H. AUTRES INFORMATIONS
   Les informations relatives à la qualité du médicament vétérinaire immunologique non couvertes par les sections précédentes peuvent être incluses dans le dossier.
   TROISIEME PARTIE. - ESSAIS D'INNOCUITE
   A. INTRODUCTION ET EXIGENCES GENERALES
   Les essais d'innocuité doivent faire apparaître les risques éventuels associés au médicament vétérinaire immunologique dans les conditions d'utilisation proposées chez l'animal. - ces risques doivent être appréciés par rapport aux bénéfices potentiels du médicament.
   Pour les médicaments vétérinaires immunologiques constitués d'organismes vivants, notamment d'organismes transmissibles par les animaux vaccinés, il y a lieu d'apprécier le risque éventuel auquel sont exposés les animaux non vaccinés appartenant à la même espèce ou à toute autre espèce susceptible d'être exposée aux organismes en question.
   Les études d'innocuité doivent être pratiquées sur l'espèce de destination. La dose utilisée doit correspondre à la quantité de produit recommandée et le lot utilisé pour les essais d'innocuité doit être prélevé dans un ou des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la deuxième partie de la demande d'autorisation.
   Pour les médicaments vétérinaires immunologiques contenant un organisme vivant, la dose utilisée dans les essais en laboratoire décrits aux sections B.1 et B.2 doit correspondre à la quantité de produit ayant le titre le plus élevé. Si nécessaire, la concentration de l'antigène peut être adaptée pour obtenir la dose requise. Pour les vaccins inactivés, la dose utilisée doit correspondre à la quantité recommandée et dont la teneur en antigènes est la plus élevée, sauf justification.
   La documentation sur l'innocuité doit être utilisée pour évaluer les dangers pour l'homme qui peuvent éventuellement être associés à une exposition au médicament vétérinaire, par exemple au moment de l'administration à l'animal.
   B. ESSAIS DE LABORATOIRE
   1. Innocuité de l'administration d'une dose
   Le médicament vétérinaire immunologique doit être administré à la dose préconisée et par chacune des voies d'administration recommandées à des animaux appartenant à toutes les espèces et catégories auxquelles il est destiné, y compris les animaux ayant l'âge minimal d'administration. Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés. Des observations minutieuses, tant à l'échelle macroscopique que microscopique, de la zone où a été effectuée l'injection doivent, le cas échéant, être effectuées après la mort de l'animal. D'autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent être consignés.
   Les animaux doivent être maintenus en observation et soumis à des examens jusqu'à ce qu'aucune réaction ne soit plus prévisible, la période d'observation et d'examens devant toutefois durer quatorze jours, au moins, après l'administration.
   Cette étude peut faire partie de l'étude par administration réitérée requise au titre du point 3 ou être omise si les résultats de l'étude de surdosage requise au titre du point 2 n'ont révélé aucun signe de réaction locale ou systémique.
   2. Innocuité de l'administration d'une surdose
   Seuls les médicaments vétérinaires immunologiques vivants doivent être soumis à des essais de surdosage.
   Une surdose de médicament vétérinaire immunologique doit être administrée par chaque voie d'administration préconisée à des animaux appartenant aux catégories les plus sensibles des espèces cibles, à moins que le choix des voies les plus sensibles parmi plusieurs voies d'administration similaires ne se justifie. Pour les médicaments vétérinaires immunologiques administrés par injection, les doses ainsi que la ou les voies d'administration doivent être choisies en fonction du volume maximal susceptible d'être administré sur une zone d'injection unique. Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés pendant quatorze jours au moins après l'administration. D'autres critères, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent être consignés.
   Des observations minutieuses, tant à l'échelle macroscopique que microscopique, de la zone où a été effectuée l'injection doivent, le cas échéant, être effectuées après la mort de l'animal, si cela n'a pas été fait au point 1.
   3. Innocuité de l'administration réitérée d'une dose
   Pour les médicaments vétérinaires immunologiques devant être administrés à plusieurs reprises, dans le cadre d'un plan de vaccination de base, une étude de l'administration réitérée d'une dose est nécessaire pour mettre en évidence tout effet indésirable résultant d'une telle administration. Ces essais doivent être pratiqués sur les catégories les plus sensibles des espèces cibles (telles que certaines souches ou certains groupes d'âge) en utilisant la voie d'administration recommandée.
   Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés pendant quatorze jours au moins après la dernière administration. D'autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent être consignés.
   4. Etude de la fonction reproductrice
   Une étude de la fonction reproductrice doit être envisagée chaque fois que certaines données suggèrent que la matière première dont est issu le produit peut présenter un facteur de risque. La fonction reproductrice doit être étudiée chez le mâle et chez la femelle gravide et non gravide en utilisant la dose préconisée et la voie d'administration la plus sensible. Il faut, en outre, étudier les effets nocifs sur la descendance ainsi que les effets tératogènes et abortifs.
   Ces études peuvent faire partie des études d'innocuité décrites aux points 1, 2 et 3 ou des études sur le terrain visées à la section C.
   5. Examen des fonctions immunologiques
   Si le médicament vétérinaire immunologique en question risque d'avoir un effet nocif sur la réponse immunitaire de l'animal vacciné ou de sa descendance, il y a lieu de procéder à des essais appropriés sur les fonctions immunologiques.
   6. Exigences spécifiques relatives aux vaccins vivants
   6.1. Diffusibilité de la souche vaccinale
   La diffusibilité de la souche vaccinale par un animal vacciné à des animaux non vaccinés de l'espèce de destination doit être étudiée en utilisant la voie d'administration préconisée avec laquelle le risque de diffusibilité est le plus élevé. Il peut, en outre, être nécessaire d'étudier la diffusibilité de la souche à des espèces animales auxquelles le médicament n'est pas destiné mais qui peuvent être sensibles à un vaccin vivant.
   6.2. Dissémination dans le corps de l'animal vacciné
   La présence de l'organisme doit, selon le cas, être recherchée dans les fèces, l'urine, le lait, les oeufs ainsi que dans les sécrétions nasales et orales, entre autres. En outre, des études peuvent être exigées sur la dissémination de la souche dans le corps de l'animal en insistant sur les endroits dans lesquels s'effectue préférentiellement la réplication de l'organisme en question. En ce qui concerne les vaccins vivants prévus pour lutter contre les zoonoses au sens de l'arrêté royal du 22 mai 2005 portant des mesures pour la surveillance de et la protection contre certaines zoonoses et agents zoonotiques, ou de la Directive 2003/99/CE du Parlement européen et du Conseil du 17 novembre 2003 sur la surveillance des zoonoses et des agents zoonotiques, modifiant la décision 90/424/CEE du Conseil et abrogeant la directive 92/117/CEE du Conseil, et destinés à des animaux producteurs d'aliments, ces études doivent tout particulièrement prendre en considération la persistance de l'organisme sur la zone d'injection.
   6.3. Réversion vers l'état de virulence des vaccins atténués
   Il y a lieu d'étudier la réversion vers l'état de virulence sur la semence primaire. Si la semence primaire n'est pas disponible en quantité suffisante, il convient d'étudier la semence utilisée pour la production à partir de laquelle le nombre de passages a été le plus faible. Le recours à un nombre de passages différent doit être justifié. La vaccination initiale doit être effectuée en choisissant la voie d'administration pour laquelle la probabilité d'une réversion vers la virulence est la plus forte. Il y a lieu d'effectuer des passages successifs sur cinq groupes d'animaux cibles, à moins qu'un nombre de passages plus important ne se justifie ou que l'organisme ne disparaisse plus tôt des animaux soumis aux essais. Lorsque l'organisme n'a pas la capacité de se répliquer adéquatement, il convient de réaliser autant de passages que possibles chez l'espèce cible.
   6.4. Propriétés biologiques de la souche vaccinale
   D'autres essais peuvent être nécessaires pour déterminer aussi précisément que possible les propriétés biologiques intrinsèques de la souche vaccinale (par exemple le neurotropisme).
   6.5. Recombinaison ou réarrangement génomique des souches
   La probabilité qu'il se produise une recombinaison ou un réarrangement génomique avec des souches se trouvant sur le terrain ou avec d'autres souches doit être examinée.
   7. Sécurité de l'utilisateur
   La présente section comprend un examen des effets observés dans les sections précédentes et les met en rapport avec le type et l'ampleur de l'exposition humaine au produit, en vue de la formulation d'avertissements appropriés à l'utilisateur et d'autres mesures de gestion des risques.
   8. Etude des résidus
   Il n'est généralement pas nécessaire d'étudier les résidus dans le cas des médicaments vétérinaires immunologiques. Toutefois, lorsque des adjuvants et/ou des conservateurs entrent dans la fabrication des médicaments en question, il faut tenir compte du fait qu'il est possible qu'un résidu quelconque persiste dans les denrées alimentaires. Les effets de tels résidus doivent, le cas échéant, être étudiés.
   Un temps d'attente doit être proposé, dont le bien-fondé doit être apprécié en relation avec toutes les études effectuées sur les résidus.
   9. Interactions
   S'il existe une déclaration de compatibilité avec d'autres médicaments vétérinaires immunologiques dans le RCP, il y a lieu d'examiner l'innocuité de l'association. Toute autre interaction connue avec des médicaments vétérinaires doit être décrite.
   C. ETUDES SUR LE TERRAIN
   Sauf justification, il convient de compléter les recherches effectuées en laboratoire par des données issues d'études sur le terrain, en utilisant des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la demande d'AMM. L'innocuité comme l'efficacité doivent être étudiées au cours des mêmes études sur le terrain.
   D. EVALUATION DES RISQUES POUR L'ENVIRONNEMENT
   L'évaluation des risques pour l'environnement a comme double objectif d'évaluer les effets nocifs potentiels du produit sur l'environnement et de rechercher toutes les précautions d'emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques.
   Cette évaluation doit normalement être réalisée en deux étapes. La première étape de l'évaluation est obligatoire dans tous les cas. Il y a lieu de fournir les détails de l'évaluation conformément aux lignes directrices établies. Il convient d'indiquer l'exposition éventuelle de l'environnement au produit et le niveau de risque associé à une telle exposition, en accordant une attention particulière aux aspects suivants :
   - les espèces de destination et le mode d'emploi proposé,
   - le mode d'administration, notamment la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes,
   - l'excrétion éventuelle du produit et de ses substances actives dans l'environnement par les animaux traités; leur persistance dans ces excrétions,
   - l'élimination des déchets ou des produits non utilisés.
   Dans le cas de souches vaccinales vivantes susceptibles d'être zoonotiques, le risque pour les humains doit être évalué.
   Si les conclusions de la première étape font apparaître une exposition éventuelle de l'environnement au produit, le demandeur doit procéder à la seconde étape au cours de laquelle il évalue le ou les risques potentiels que le médicament vétérinaire pourrait présenter pour l'environnement. A chaque fois que cela est nécessaire, des recherches complémentaires doivent être effectuées sur l'impact du produit (sol, eau, air, systèmes aquatiques, organismes auxquels le médicament n'est pas destiné).
   E. EVALUATION REQUISE POUR LES MEDICAMENTS VETERINAIRES CONTENANT DES ORGANISMES GENETIQUEMENT MODIFIES OU CONSISTANT EN DE TELS ORGANISMES
   Dans le cas de médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés ou consistant en de tels organismes, la demande doit également être accompagnée des documents requis par l'arrêté royal du 21 février 2005 ou la Directive 2001/18/CE précités.
   QUATRIEME PARTIE. - ESSAIS D'EFFICACITE
   CHAPITRE I
   1. Principes généraux
   Les essais décrits dans cette partie ont pour objet de démontrer ou de confirmer l'efficacité du médicament vétérinaire immunologique. Toutes les allégations présentées par le demandeur au sujet des propriétés, des effets et de l'utilisation du médicament doivent être étayées par les résultats des essais spécifiques mentionnés dans la demande d'AMM.
   2. Conduite des essais
   Tous les essais d'efficacité doivent être effectués conformément à un protocole détaillé, qui a fait l'objet d'une réflexion approfondie. Ce protocole doit être consigné par écrit avant le début de l'essai. Le bien-être des animaux soumis aux essais doit faire l'objet d'un contrôle vétérinaire et doit être pris en compte dans l'élaboration de tout protocole expérimental ainsi que pendant toute la conduite des essais.
   Des procédures écrites, établies au préalable et appliquées d'une manière systématique à l'organisation et à la conduite des essais, à la collecte des données, à la documentation et à la vérification des essais d'efficacité, sont exigées.
   Sauf justification contraire, les essais sur le terrain doivent être menés conformément aux principes établis des bonnes pratiques cliniques.
   Avant le début de tout essai sur le terrain, le consentement éclairé du propriétaire des animaux utilisés pour l'essai doit être donné par écrit et documenté. Le propriétaire de l'animal doit notamment recevoir des informations écrites sur les conséquences que peut avoir la participation à l'essai, notamment sur la manière d'éliminer ultérieurement l'animal traité ou sur le prélèvement de denrées alimentaires provenant de cet animal. Une copie de cette notification, contresignée et datée par le propriétaire de l'animal, doit être jointe à la documentation de l'essai.
   A moins que l'essai sur le terrain ne soit conduit en aveugle, les dispositions des articles 179 à 187 du présent arrêté s'appliquent, par analogie, à l'étiquetage des préparations destinées à des essais vétérinaires sur le terrain. Dans tous les cas, la mention "pour essais vétérinaires sur le terrain uniquement" doit être appliquée sur l'étiquette d'une manière visible et indélébile.
   CHAPITRE II
   A. Exigences générales
   1. Le choix des antigènes ou des souches vaccinales doit être justifié par des données épizoologiques.
   2. Les essais d'efficacité pratiqués en laboratoire doivent être des essais contrôlés, comportant des animaux témoins non traités, à moins que cela ne se justifie pas pour des raisons de bien-être animal et que l'efficacité puisse être démontrée autrement.
   D'une manière générale, des essais effectués dans les conditions d'utilisation, comportant notamment des animaux témoins non traités, sont présentés à l'appui des essais effectués en laboratoire.
   Tous les essais doivent être décrits d'une manière suffisamment détaillée pour être reproductibles dans des essais contrôlés, pratiqués à la demande du ministre ou de son délégué. L'expérimentateur doit démontrer la validité de toutes les méthodes utilisées.
   Tous les résultats obtenus doivent être consignés, qu'ils soient favorables ou défavorables au demandeur.
   3. L'efficacité d'un médicament vétérinaire immunologique doit être prouvée pour chaque catégorie d'espèce cible dont la vaccination est recommandée, et pour chaque voie d'administration recommandée en appliquant le schéma d'administration préconisé. Le cas échéant, l'influence des anticorps naturels et des anticorps maternels sur l'efficacité d'un vaccin doit être appréciée d'une manière appropriée. Sauf justification, le commencement et la durée de l'immunité doivent être établis et étayés par des essais.
   4. Pour les médicaments vétérinaires immunologiques plurivalents et combinés, l'efficacité de chacun des composants doit être démontrée. S'il est préconisé d'administrer le médicament en association avec un autre médicament vétérinaire, ou en même temps, il faut prouver leur compatibilité.
   5. Chaque fois qu'un médicament fait partie d'un plan de vaccination recommandé par le demandeur, il y a lieu de démontrer l'effet activateur ou amplificateur ou la contribution du médicament vétérinaire immunologique à l'efficacité du plan dans son ensemble.
   6. La dose utilisée doit correspondre à la quantité de produit recommandée et le lot utilisé pour les essais d'efficacité doit être prélevé dans un ou des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la deuxième partie de la demande d'autorisation.
   7. S'il existe une déclaration de compatibilité avec d'autres médicaments immunologiques dans le RCP, il y a lieu d'examiner l'efficacité de l'association. Toute autre interaction connue avec d'autres médicaments vétérinaires doit être décrite. Une utilisation concomitante ou simultanée peut être autorisée, pour autant qu'elle soit étayée par des études appropriées.
   8. Pour les médicaments vétérinaires immunologiques administrés à des animaux à des fins de diagnostic, le demandeur doit indiquer comment il convient d'interpréter les réactions au produit.
   9. En ce qui concerne les vaccins ayant pour but de distinguer les animaux vaccinés des animaux infectés (vaccins marqueurs), et pour lesquels les allégations d'efficacité s'appuient sur des tests diagnostiques in vitro, il y a lieu de fournir des données suffisantes sur ces tests pour permettre une appréciation adéquate des allégations liées aux propriétés des marqueurs.
   B. Essais de laboratoire
   1. L'efficacité du médicament doit en principe être démontrée dans des conditions de laboratoire bien définies, en effectuant sur l'espèce cible une épreuve par provocation après administration du médicament vétérinaire immunologique dans les conditions d'utilisation préconisées. Dans la mesure du possible, les conditions dans lesquelles la provocation est réalisée doivent reproduire les conditions d'infection naturelles. Il convient de fournir des précisions sur la souche utilisée pour la provocation et sur sa pertinence.
   Pour les vaccins vivants, il y a lieu, sauf justification, d'utiliser les lots dont la teneur ou le titre est le plus faible. Pour les autres produits, il y a lieu d'utiliser, sauf justification contraire, les lots dont le contenu actif est le plus faible.
   2. Si possible, le type de réaction immunitaire (à médiation cellulaire/humorale, locale/générale, classe d'immunoglobulines) induite par l'administration du médicament vétérinaire immunologique à l'animal de destination par la voie d'administration recommandée doit être indiqué et documenté.
   C. Etudes sur le terrain
   1. Sauf justification, il convient de compléter les recherches effectuées en laboratoire par des données issues d'études sur le terrain, en utilisant des lots représentatifs du procédé de fabrication décrit dans la demande d'AMM. L'innocuité comme l'efficacité doivent être étudiées au cours des mêmes études sur le terrain.
   2. Lorsque les essais de laboratoire ne permettent pas de faire apparaître l'efficacité du produit, la seule conduite d'essais sur le terrain peut être acceptable.
   CINQUIEME PARTIE. - RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS
   A. INTRODUCTION
   Le dossier des études relatives à l'innocuité et à l'efficacité doit comprendre une introduction permettant de situer le sujet et précisant les contrôles effectués conformément aux troisième et quatrième parties, suivie d'un résumé accompagné de références bibliographiques détaillées. Ce résumé doit contenir un examen objectif de tous les résultats obtenus et aboutir à une conclusion sur l'innocuité et l'efficacité du médicament vétérinaire immunologique. Si l'un des contrôles ou des essais énumérés fait défaut, une justification doit être fournie.
   B. ETUDES DE LABORATOIRE
   Pour toute étude, il faut présenter :
   1) un résumé;
   2) le nom de l'organisme qui a réalisé l'étude;
   3) un protocole expérimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de l'espèce, de la race ou de la souche des animaux, de leur catégorie et de leur origine, de leur identification et de leur nombre, des conditions d'environnement et d'alimentation adoptées en précisant, entre autres, s'ils sont exempts de germes pathogènes spécifiques et/ou d'anticorps spécifiques, la nature et la quantité des additifs contenus dans la nourriture, la dose, la voie, le schéma et les dates d'administration et une description des méthodes statistiques utilisées;
   4) pour les animaux témoins, il faut préciser s'ils ont reçu un traitement placebo ou non;
   5) pour les animaux traités, le cas échéant, s'ils ont reçu le médicament d'essai ou un autre médicament autorisé dans la Communauté;
   6) tous les renseignements généraux ou individuels et les résultats obtenus (avec les moyennes et les écarts-types), favorables et défavorables. Les données doivent être suffisamment détaillées de façon à permettre l'appréciation critique des résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur. Les données brutes doivent être présentées sous forme de tableaux. A titre d'explication et d'exemple, les résultats peuvent être accompagnés de documents reproduisant les enregistrements, les microphotographies, etc.;
   7) la nature, la fréquence et la durée des effets indésirables observés;
   8) le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;
   9) une analyse statistique des résultats, lorsqu'elle est exigée par le programme d'essais, et la variance entre les données;
   10) l'apparition et l'évolution des éventuelles maladies intercurrentes;
   11) toutes précisions sur les médicaments vétérinaires (autres que celui mis à l'essai), administrés au cours de la période d'examen;
   12) un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l'innocuité et à l'efficacité du médicament.
   C. ETUDES SUR LE TERRAIN
   Les renseignements concernant les études sur le terrain doivent être suffisamment détaillés pour permettre de formuler un jugement objectif. Ils doivent comprendre les éléments suivants :
   1) un résumé;
   2) le nom, l'adresse, la fonction et les qualifications de l'expérimentateur responsable;
   3) le lieu et la date du traitement effectué, un code d'identification pouvant être relié au nom et à l'adresse du propriétaire du ou des animaux;
   4) un protocole expérimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de la voie, du schéma et de la dose d'administration, des catégories d'animaux, de la durée de la période d'observation, de la réponse sérologique et des autres analyses effectuées sur les animaux après l'administration;
   5) pour les animaux témoins, il faut préciser s'ils ont reçu un traitement placebo ou non;
   6) l'identification des animaux traités et témoins (collective ou individuelle, selon le cas) avec espèce, race ou souche, âge, poids, sexe et état physiologique;
   7) une brève description du mode d'élevage et d'alimentation, faisant état de la nature et de la quantité des additifs contenus dans la nourriture;
   8) tous renseignements concernant des observations cliniques, performances ou résultats (avec les moyennes et les écarts-types); lorsque des contrôles et des mesures ont été pratiqués individuellement, les résultats individuels doivent être indiqués;
   9) toutes les observations cliniques et les résultats d'études, favorables ou défavorables, avec mention complète des observations cliniques et des résultats d'essais objectifs d'activité nécessaires à l'appréciation du médicament; les méthodes suivies doivent être indiquées ainsi que la signification des divers écarts observés;
   10) les incidences sur les performances des animaux;
   11) le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;
   12) la nature, la fréquence et la durée des effets indésirables observés;
   13) l'apparition et l'évolution des éventuelles maladies intercurrentes;
   14) toutes précisions concernant les médicaments vétérinaires (autres que celui étudié), administrés soit préalablement, soit parallèlement au produit soumis à l'essai ou durant la période d'observation; une description détaillée de toute interaction observée;
   15) un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l'innocuité et à l'efficacité du médicament.
   SIXIEME PARTIE. - REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
   Les références bibliographiques citées dans le résumé visé à la première partie doivent faire l'objet d'une liste détaillée et des copies doivent être fournies.
  Art. 4N2. TITRE III. - EXIGENCES RELATIVES AUX DEMANDES SPECIFIQUES D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
   1. Médicaments vétérinaires génériques
   Les demandes fondées sur l'article 6bis de la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments (médicaments vétérinaires génériques) contiennent les données décrites aux première et deuxième parties du titre I de la présente annexe, une évaluation des risques pour l'environnement, ainsi que les données confirmant que le médicament a la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament vétérinaire de référence et celles montrant la bioéquivalence avec le médicament vétérinaire de référence. Si le médicament vétérinaire de référence est un médicament biologique, il y a lieu de respecter les exigences de documentation visées à la section 2 pour les médicaments vétérinaires biologiques similaires.
   En ce qui concerne les médicaments vétérinaires génériques, les résumés détaillés et critiques relatifs à l'innocuité et à la sécurité doivent être spécifiquement axés sur les éléments suivants :
   - les motifs pour invoquer la similarité essentielle,
   - un résumé des impuretés présentes dans des lots de la ou des substances actives et des impuretés du médicament fini (et le cas échéant les produits de décomposition se formant en cours de stockage) dont l'utilisation est proposée dans le produit destiné à être mis sur le marché, ainsi qu'une évaluation de ces impuretés,
   - une évaluation des études de bioéquivalence ou une explication des raisons pour lesquelles les études n'ont pas été menées conformément aux lignes directrices établies,
   - s'il y a lieu, des données supplémentaires pour démontrer l'équivalence des propriétés d'innocuité et d'efficacité de différents sels, esters ou dérivés d'une substance active autorisée doivent être fournies par le demandeur; ces données comportent la preuve qu'il n'y a pas de changement dans les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la fraction thérapeutique et/ou dans sa toxicité, qui puisse influencer le profil sécurité/efficacité.
   Chaque caractéristique invoquée dans le RCP qui n'est pas connue ou déduite des propriétés du médicament et/ou de sa classe thérapeutique doit être discutée dans les résumés détaillés non cliniques/cliniques et démontrée par la littérature publiée et/ou des études supplémentaires.
   Pour les médicaments vétérinaires génériques destinés à être administrés par voie intramusculaire, sous-cutanée ou transdermique, il convient de fournir les données complémentaires suivantes :
   - la preuve de l'équivalence ou non de la déplétion des résidus à partir du site d'administration rapportée par des études appropriées,
   - la preuve de la tolérance chez l'animal de destination au site d'administration, qui peut être rapportée par des études appropriées.
   2. Médicaments vétérinaires biologiques similaires
   Conformément à l'article 6bis, § 6, de la loi du 25 mars 1964 précitée, lorsqu'un médicament vétérinaire biologique qui est similaire à un médicament vétérinaire biologique de référence ne remplit pas les conditions figurant dans la définition du médicament générique, les informations à fournir ne doivent pas se limiter aux première et deuxième parties (données pharmaceutiques, chimiques et biologiques), complétées par des données relatives à la bioéquivalence et à la biodisponibilité. Dans ce cas, il y a lieu de fournir des données supplémentaires, en particulier sur l'innocuité et l'efficacité du produit.
   - Le type et la quantité de données supplémentaires (à savoir des données toxicologiques et d'autres études d'innocuité et des études cliniques appropriées) sont déterminés cas par cas, conformément aux lignes directrices scientifiques correspondantes.
   - En raison de la diversité des médicaments vétérinaires biologiques, le ministre ou son délégué détermine les études nécessaires prévues dans les troisième et quatrième parties, en prenant en considération la caractéristique spécifique de chaque médicament vétérinaire biologique considéré isolément.
   Les principes généraux à appliquer seront traités dans une ligne directrice qui sera adoptée par l'EMEA, compte tenu des caractéristiques du médicament biologique concerné. Lorsque le médicament vétérinaire biologique de référence possède plus d'une indication, l'efficacité et l'innocuité du médicament présenté comme similaire doivent être justifiées ou, au besoin, démontrées séparément pour chacune des indications revendiquées.
   3. Usage vétérinaire bien établi
   Pour les médicaments dont la ou les substances actives ont un "usage vétérinaire bien établi" visé à l'article 6bis, § 7, de la loi du 25 mars 1964 précitée, et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité, les règles spécifiques énumérées ci-après s'appliquent.
   Le demandeur soumet les première et deuxième parties, telles que décrites au titre I de la présente annexe.
   Pour les troisième et quatrième parties, une bibliographie scientifique détaillée doit couvrir tous les aspects liés à la sécurité et à l'efficacité.
   Les règles spécifiques suivantes s'appliquent pour démontrer l'usage vétérinaire bien établi.
   3.1. Les facteurs à prendre en considération pour démontrer que l'usage vétérinaire des composants d'un médicament est bien établi sont les suivants :
   a) la durée d'utilisation d'une substance active;
   b) les aspects quantitatifs de l'usage de la substance active;
   c) le degré d'intérêt scientifique de l'usage de la substance active (reflété dans la littérature scientifique publiée);
   d) la cohérence des évaluations scientifiques.
   Des laps de temps différents peuvent être nécessaires pour démontrer l'usage bien établi de substances différentes. En tout état de cause, le laps de temps nécessaire pour démontrer que l'usage vétérinaire d'un composant d'un médicament est bien établi ne peut cependant pas être inférieur à dix ans comptés à partir de la première utilisation systématique et documentée de cette substance en tant que médicament vétérinaire dans la Communauté.
   3.2. La documentation soumise par le demandeur doit couvrir tous les aspects de l'évaluation de la sécurité et/ou de l'efficacité du produit pour l'indication proposée chez l'espèce de destination, en appliquant la voie d'administration et la posologie préconisées. Elle doit comprendre une étude de la littérature correspondante ou y faire référence, et tenir compte des études de précommercialisation et de postcommercialisation et de la littérature scientifique publiée relatant l'expérience sous forme d'enquêtes épidémiologiques et en particulier d'enquêtes épidémiologiques comparatives. Tous les documents, tant favorables que défavorables, doivent être communiqués. En ce qui concerne les dispositions relatives à "l'usage vétérinaire bien établi", il est en particulier nécessaire de préciser que les références bibliographiques d'autres sources probantes (études de postcommercialisation, études épidémiologiques, etc.), et non pas uniquement les données relatives aux essais et contrôles, peuvent constituer des preuves valables de la sécurité et de l'efficacité d'un produit, pour autant que l'utilisation de ces sources d'information soit expliquée et justifiée dans la demande.
   3.3. Il y a lieu de veiller spécifiquement aux données manquantes et d'expliquer pourquoi il est possible de soutenir qu'un niveau acceptable de sécurité et/ou d'efficacité peut être garanti, même en l'absence de certaines études.
   3.4. Les résumés détaillés et critiques sur la sécurité et l'efficacité doivent expliquer la pertinence de toutes les données soumises qui concernent un produit différent de celui qui sera commercialisé. Il doit être jugé si le produit étudié peut être considéré comme similaire au produit pour lequel une demande d'AMM à été faite en dépit des différences existantes.
   3.5. L'expérience postcommercialisation recueillie avec d'autres produits contenant les mêmes composants revêt une importance particulière et les demandeurs doivent insister spécialement sur cet aspect.
   4. Médicaments vétérinaires contenant une association de substances actives
   Dans le cas de demandes fondées sur l'article 6bis, § 8, de la loi du 25 mars 1964 précitée, il y a lieu de fournir pour le médicament contenant une association de substances actives un dossier qui comprend les première, deuxième, troisième et quatrième parties. Il n'est pas nécessaire de soumettre des études sur l'innocuité et l'efficacité de chaque substance active. Il est néanmoins possible d'inclure des informations sur les substances individuelles dans la demande relative à une association fixe. La présentation de données sur chaque substance active individuelle, accompagnée des études requises de sécurité pour l'utilisateur, des études de déplétion des résidus et des études cliniques sur l'association fixe, peut être jugée suffisante pour justifier l'omission de données sur cette association, pour des raisons de bien-être animal et pour éviter une expérimentation inutile sur les animaux, à moins qu'il n'y ait lieu de suspecter une interaction conduisant à une toxicité accrue. Le cas échéant, il y a lieu de fournir des informations concernant les sites de fabrication ainsi que l'évaluation de l'innocuité des agents adventices.
   5. Demandes avec consentement éclairé
   Les demandes fondées sur l'article 6bis, § 9, de la loi du 25 mars 1964 précitée, doivent inclure les données décrites à la première partie du titre I de la présente annexe, pour autant que le titulaire de l'AMM du médicament vétérinaire original ait consenti à ce que le demandeur fasse référence au contenu des deuxième, troisième et quatrième parties du dossier relatif audit médicament. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire de fournir des résumés détaillés et critiques sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité.
   6. Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles
   Une AMM peut être accordée sous réserve de certaines obligations spécifiques faites au demandeur d'introduire des mécanismes particuliers, concernant notamment la sécurité et l'efficacité du médicament vétérinaire, lorsque, conformément à l'article 6bis, § 10, de la loi du 25 mars 1964 précitée le demandeur peut démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des données complètes sur l'efficacité et la sécurité dans des conditions d'utilisation normales.
   L'identification des exigences essentielles applicables à toutes les demandes visées dans la présente section devrait faire l'objet de lignes directrices qui seront adoptées par l'EMEA.
   7. Demandes mixtes d'autorisation de mise sur le marché
   Les demandes mixtes d'AMM sont des demandes pour lesquelles la troisième et/ou la quatrième partie du dossier comprennent des études d'innocuité et d'efficacité menées par le demandeur ainsi que des références bibliographiques. Toutes les autres parties sont conformes à la structure décrite dans la première partie du titre I de la présente annexe. Le ministre ou son délégué accepte au cas par cas le format proposé présenté par le demandeur.
  Art. 5N2. TITRE IV. - EXIGENCES RELATIVES AUX DEMANDES D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE DE MEDICAMENTS VETERINAIRES PARTICULIERS
   La présente partie établit les exigences spécifiques relatives à des médicaments vétérinaires identifiés de par la substance active qu'ils contiennent.
   1. MEDICAMENTS VETERINAIRES IMMUNOLOGIQUES
   A. DOSSIER PERMANENT DE L'ANTIGENE VACCINANT
   Pour les médicaments vétérinaires immunologiques particuliers et par dérogation aux dispositions du titre II, deuxième partie, section C, sur les substances actives, le concept de dossier permanent de l'antigène vaccinant est introduit.
   Aux fins de la présente annexe, on entend par dossier permanent de l'antigène vaccinant une partie autonome du dossier de demande d'AMM d'un vaccin, qui contient toutes les informations pertinentes concernant la qualité de chacune des substances actives composant ce médicament vétérinaire. La partie autonome peut être commune à un ou plusieurs vaccins monovalents et/ou combinés présenté(s) par le même demandeur ou titulaire de l'AMM.
   Des lignes directrices scientifiques relatives au dépôt et à l'évaluation du dossier permanent de l'antigène vaccinant seront adoptées par l'EMEA. La procédure de dépôt et d'évaluation du dossier permanent de l'antigène vaccinant devra respecter les lignes directrices publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans l'Union européenne, volume 6B, avis aux demandeurs.
   B. DOSSIER MULTISOUCHES
   Pour certains médicaments vétérinaires immunologiques (fièvre aphteuse, grippe aviaire et fièvre catarrhale du mouton) et par dérogation aux dispositions du titre II, deuxième partie, section C, sur les substances actives, le concept de dossier multisouches est introduit.
   On entend par dossier multisouches un seul dossier contenant les données pertinentes nécessaires à une évaluation scientifique unique et approfondie des différentes options en ce qui concerne les souches/associations de souches, en vue de permettre l'autorisation de vaccins contre des virus présentant une variabilité antigénique.
   Des lignes directrices scientifiques relatives au dépôt et à l'évaluation des dossiers multisouches seront adoptées par l'EMEA. La procédure de dépôt et d'évaluation des dossiers multisouches devra respecter les lignes directrices publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans l'Union européenne, volume 6B, avis aux demandeurs.
   2. MEDICAMENTS HOMEOPATHIQUES VETERINAIRES
   La présente section définit les dispositions spécifiques concernant l'application du titre I, deuxième et troisième parties, aux médicaments homéopathiques vétérinaires définis à l'article 1er, paragraphe 8.
   Deuxième partie
   Les dispositions de la deuxième partie s'appliquent aux documents soumis conformément à l'article 175 du présent arrêté pour l'enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques vétérinaires visés à l'article 173 du présent arrêté, et aux documents pour l'autorisation des médicaments homéopathiques vétérinaires visés à l'article 176 du présent arrêté, avec les modifications suivantes.
   a) Terminologie
   Le nom latin de la souche homéopathique décrite dans le dossier de demande d'AMM doit correspondre au titre latin de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d'une pharmacopée officielle d'un Etat membre. Le cas échéant, il y a lieu de fournir le ou les noms traditionnels utilisés dans chaque Etat membre.
   b) Contrôle des matières premières
   Les renseignements et les documents relatifs aux matières premières, c'est-à-dire toutes les matières utilisées y compris les matières de base et les matières intermédiaires jusqu'à la dilution finale qui doit être incorporée dans le médicament homéopathique vétérinaire fini, accompagnant la demande sont complétés par des données supplémentaires sur la souche homéopathique.
   Les exigences générales de qualité s'appliquent à toutes les matières premières et à toutes les matières de base ainsi qu'aux étapes intermédiaires du processus de fabrication jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit homéopathique fini. Lorsqu'un composant toxique est présent, il y a lieu de le contrôler si possible dans la dilution finale. Néanmoins, si cette opération n'est pas possible en raison de la dilution importante, le composant toxique doit être contrôlé à un stade antérieur. Chaque étape du processus de fabrication depuis les matières premières jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit fini doit être décrite de façon complète.
   Dans le cas où des dilutions interviennent, ces étapes de dilution doivent être réalisées conformément aux méthodes de fabrication homéopathiques décrites dans la monographie de la Pharmacopée européenne, ou à défaut, dans une pharmacopée officielle d'un Etat membre.
   c) Contrôles du produit fini
   Les exigences générales de qualité s'appliquent aux médicaments homéopathiques vétérinaires finis. Toute exception doit être dûment justifiée par le demandeur.
   L'identification et le dosage de tous les composants présentant un risque toxique devront être réalisés. S'il peut être justifié qu'une identification et/ou un dosage de tous les composants présentant un risque toxique ne sont pas possibles, par exemple en raison de leur dilution dans le produit fini, la qualité doit être démontrée par une validation complète du processus de fabrication et de dilution.
   d) Essais de stabilité
   La stabilité du produit fini doit être démontrée. Les données de stabilité des souches homéopathiques sont généralement transposables aux dilutions/dynamisations obtenues à partir de ces souches. Si aucune identification ou aucun dosage de la substance active n'est possible en raison du degré de dilution, les données de stabilité de la forme pharmaceutique peuvent être prises en compte.
   Troisième partie
   Les dispositions de la troisième partie s'appliquent à l'enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques vétérinaires visés à l'article 173 du présent arrêté avec la spécification suivante, sans préjudice des dispositions du Règlement (CEE) n° 2377/90 du Conseil précité, concernant les substances incluses dans les souches homéopathiques destinées à être administrées à des espèces animales productrices d'aliments.
   Toute information manquante doit être justifiée et il y a lieu d'expliquer, par exemple, pourquoi il est possible de soutenir qu'un niveau acceptable de sécurité peut être garanti, même en l'absence de certaines études.]1
  ----------
  (1)<AR 2009-09-10/01, art. 7, 003; En vigueur : 15-09-2009>

  Art. N3.
  <Abrogé par AR 2013-05-28/02, art. 21, 005; En vigueur : 20-06-2013>

  Art. N4. Annexe IV. Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments.
  I. Cette annexe est d'application aux médicaments visés à la Partie Ier et la Partie II du présent arrêté.
  II. Conformité avec les bonnes pratiques de fabrication.
  1. Le fabricant s'assure que les opérations de fabrication sont réalisées conformément aux bonnes pratiques de fabrication et à l'autorisation de fabrication. Cette disposition s'applique également aux médicaments destines uniquement à l'exportation.
  2. Pour les médicaments importés à partir de pays tiers, l'importateur s'assure que les médicaments ont été fabriqués conformément à des normes au moins équivalentes aux bonnes pratiques de fabrication établies par la Communauté européenne.
  ,En outre, un importateur de médicaments s'assure que ceux-ci ont été fabriqués par des fabricants dûment autorisés.
  III. Respect de l'AMM.
  1. Le fabricant s'assure que toutes les opérations de fabrication de médicaments soumis à une AMM sont réalisées conformément à l'information comprise dans l'AMM.
  2. Le fabricant révise régulièrement ses méthodes de fabrication à la lumière des progrès scientifiques et techniques.
  Si une modification du dossier d'AMM est nécessaire, la demande de modification est soumise à l'AFMPS ou aux autorités compétentes d'un autre Etat membre.
  IV. Système d'assurance de la qualité.
  Le fabricant établit et met en oeuvre un système efficace d'assurance de la qualité pharmaceutique, qui implique la participation active de la direction et du personnel des différents services concernés.
  V. Personnel.
  1. Le fabricant dispose, sur chaque site de fabrication, d'un personnel en nombre suffisant et possédant les compétences et les qualifications requises pour atteindre l'objectif d'assurance de la qualité pharmaceutique.
  2. Les obligations des membres du personnel de direction et d'encadrement, y compris des personnes qualifiées, responsables de la mise en oeuvre des bonnes pratiques de fabrication, sont définies avec précision dans des descriptions des tâches. Les relations hiérarchiques entre ces personnes sont définies dans un organigramme. Les organigrammes et les descriptions des tâches sont approuves suivant les procédures internes du fabricant.
  3. Le personnel visé au paragraphe 2 est investi de l'autorité nécessaire pour exercer correctement ses responsabilités.
  4. Le personnel reçoit initialement puis de façon répétée une formation, dont l'efficacité est vérifiée, couvrant en particulier les aspects théoriques et pratiques du concept d'assurance de la qualité et de bonnes pratiques de fabrication.
  5. De programmes d'hygiène adaptes aux activités sont établis et observés. Ils comportent, en particulier, des procédures relatives à la santé, à l'hygiène et à l'habillement du personnel.
  VI. Locaux et équipements.
  1. Les locaux et les équipements de fabrication sont implantés, conçus, construits, adaptés et entretenus en fonction des opérations auxquelles ils sont destinés.
  2. Les locaux et les équipements de fabrication sont disposés, conçus et exploités de manière à réduire à un minimum le risque d'erreur et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces pour éviter toute contamination croisée et, en règle générale, tout effet nocif sur la qualité du produit.
  3. Les locaux et les équipements destinés à être utilisés pour des opérations de fabrication qui sont décisives pour la qualité des produits sont soumis à des contrôles appropriées.
  VII. Documentation.
  1. Tout fabricant met en place et maintient un système de documentation sur la base des spécifications, des formules de fabrication, des instructions de fabrication et de conditionnement, des procédures et des protocoles couvrant les différentes opérations de fabrication effectuées. Les documents sont clairs, exempts d'erreurs et tenus à jour. Le fabricant dispose de procédures préétablies relatives aux opérations et aux conditions générales de fabrication et de documents particuliers à la fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents permet de retracer l'historique de chaque lot fabriqué.
  Les documents relatifs à un lot d'un médicament sont conservés au moins un an après la date de péremption du lot concerné et au moins cinq ans après l'attestation visée soit à l'article 86 de la Partie Ier soit à l'article 213 de la Partie II du présent arrêté si ce délai est plus long.
  2. Lorsque l'usage de documents écrits est remplacé par des systèmes de traitement électroniques, photographiques ou autres, le fabricant doit d'abord valider les systèmes en prouvant que les données seront correctement conservées pendant la période envisagée. Les données conservées de cette façon sont facilement restituées de façon lisible et transmises sur demande à l'AFMPS ou aux autorités compétentes d'un autre Etat membre. Les données mémorisées sur support électronique sont protégées par des méthodes telles que la réalisation de copies de secours et le transfert sur un autre système de mémorisation de façon à ce qu'elles ne risquent pas d'être perdues ou endommagées, et une piste de vérification est tenue à jour.
  VIII. Production.
  1. Les différentes opérations de production sont réalisées conformément à des instructions et procédures préétablies et dans le respect des bonnes pratiques de fabrication. Des moyens suffisants et adaptés sont disponibles pour effectuer les contrôles en cours de fabrication. Tous les écarts dans le procédé et tous les défauts dans le produit sont documentés et font l'objet d'investigations approfondies.
  2. Des mesures appropriées à caractère technique et/ou organisationnel sont prises pour éviter les contaminations croisées et les substitutions.
  3. Toute fabrication nouvelle ou modification importante d'un procédé de fabrication d'un médicament est validée. Les phases critiques des procédés de fabrication sont régulièrement revalidées.
  IX. Contrôle de la qualité.
  1. Le fabricant établit et maintient un système de contrôle de la qualité placé sous l'autorité d'une personne possédant les qualifications requises et indépendante de la production.
  Cette personne a à sa disposition ou peut accéder à un ou plusieurs laboratoires de contrôle de la qualité possédant les effectifs et les équipements nécessaires pour procéder à l'examen et aux essais nécessaires des matières de base, des matériaux d'emballage et aux essais des produits intermédiaires et finis.
  2. Le recours à des laboratoires externes peut être autorisé conformément au point IX du présent annexe et conformément soit à l'article 86 de la Partie Ier soit à l'article 213 de la Partie II du présent arrêté.
  3. Au cours du contrôle final du produit fini avant sa libération en vue de sa livraison ou de sa distribution, le système de contrôle de la qualité prend en compte, en plus des résultats d'analyses, des informations essentielles comme les conditions de production, les résultats des contrôles effectués pendant le processus, l'examen des documents de fabrication et la conformité du produit à ces spécifications, y compris l'emballage final.
  4. Des échantillons de chaque lot de médicaments finis sont conservés au moins un an après la date de péremption.
  Des échantillons des matières premières, autres que des solvants, des gaz et de l'eau, utilisés dans le processus de fabrication sont conservés pendant au moins deux années après la libération du produit. Cette période peut être raccourcie si la période de stabilité de la matière, indiquée dans la spécification correspondante, est plus courte. Tous ces échantillons sont conservés à la disposition de l'AFMPS ou des autorités compétentes d'un autre Etat membre.
  D'autres conditions peuvent être définies, en accord avec l'AFMPS ou avec les autorités compétentes d'un autre Etat membre pour l'échantillonnage et la conservation de certaines matières premières et de certains produits fabriqués individuellement ou en petites quantités, ou lorsque leur stockage pourrait poser des problèmes particuliers.
  X. Contrat d'entreprise.
  1. Toute opération de fabrication, ou liée à la fabrication, qui est réalisée sous contrat, fait l'objet d'un contrat écrit.
  2. Le contrat définit clairement les obligations de chaque partie et notamment les bonnes pratiques de fabrication à suivre par le contractant et la façon dont la personne qualifiée responsable de la certification de chaque lot doit exercer ses responsabilités.
  3. Un contractant ne sous-traite pas lui-même tout ou partie du travail qui lui a été confié en vertu du contrat sans y avoir été autorisé par écrit par le donneur d'ordre.
  4. Le contractant respecte les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication qui le concernent et se soumet aux inspections de l'AFMPS ou des autorités compétentes d'un autre Etat membre en vertu soit de l'article 82 de la Partie Ier soit de l'article 209 de la Partie II du présent arrêté.
  XI. Réclamations, rappel de produits et levée d'insu d'urgence.
  1. Le fabricant met en oeuvre un système d'enregistrement et de traitement des réclamations ainsi qu'un système efficace pour rappeler rapidement et à tout moment les médicaments présents dans le circuit de distribution. Toute réclamation concernant un défaut est enregistrée et étudiée par le fabricant. Le fabricant informe l'AFMPS ou les autorités compétentes d'un autre Etat membre de tout défaut qui pourrait être à l'origine d'un rappel de médicament ou d'une restriction anormale de la livraison et, dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination.
  2. Tout rappel est effectué conformément aux exigences visées à l'article 6, § 1quater, alinéa 7, à l'article 7, à l'article 8 ou à l'article 8bis de la loi sur les médicaments.
  XII. Auto-inspection.
  Le fabricant procède à des auto-inspections répétées dans le cadre du système d'assurance de la qualité en vue de contrôler la mise en oeuvre et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctrices nécessaires. Il est tenu un registre de ces inspections et de toute mesure correctrice prise ultérieurement.

  Art. N4 DROIT FUTUR.


  [1 Annexe IV. Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments.
   I. Cette annexe est d'application aux médicaments visés à la Partie Ire et à la Partie II du présent arrêté.
   II. Dans cette annexe, l'on entend par " fabricant " : toute personne se livrant à des activités pour lesquelles l'autorisation visée à l'article 12bis, § 1er, alinéas 1er et 5, de la loi sur les médicament est exigée.
   III. Conformité aux bonnes pratiques de fabrication.
   1. Le fabricant réalise les opérations de fabrication conformément aux bonnes pratiques de fabrication et à leur autorisation de fabrication. Cette disposition s'applique également aux médicaments uniquement destinés à l'exportation.
   2. Pour les médicaments importés de pays tiers, l'importateur s'assure qu'ils ont été fabriqués selon des normes au moins équivalentes aux normes de bonnes pratiques de fabrication établies dans l'Union et par des fabricants dûment autorisés.
   IV. Respect de l'AMM.
   1. Les fabricants réalisent toutes les opérations de fabrication ou d'importation de médicaments soumis à une autorisation de mise sur le marché conformément aux informations fournies dans la demande d'AMM.
   2. Le fabricant révise régulièrement ses méthodes de fabrication à la lumière des progrès scientifiques et techniques.
   Si une modification du dossier d'AMM est nécessaire, la demande de modification est soumise aux autorités compétentes des Etats membres qui ont octroyé l'AMM ou à l'EMA, conformément à l'article 4, § 1er, du règlement (CE) n° 726/2004.
   V. Système de qualité pharmaceutique.
   Le fabricant établit, applique et entretient un système de qualité pharmaceutique efficace, impliquant la participation active de la direction et du personnel des différents services.
   VI. Personnel.
   1. Le fabricant est tenu d'avoir à sa disposition, sur chaque site de fabrication ou d'importation, un personnel en nombre suffisant et possédant les compétences et les qualifications appropriées pour atteindre l'objectif du système de qualité pharmaceutique.
   2. Les obligations des membres du personnel occupant des postes d'encadrement, y compris les personnes qualifiées visées soit à l'article 84 soit à l'article 211 du présent arrêté, qui sont chargés de l'instauration et de l'application des bonnes pratiques de fabrication, sont définies dans leurs descriptions de tâches. Les relations hiérarchiques de ces personnes sont définies dans un organigramme. L'organigramme et les descriptions de tâches sont approuvés suivant les procédures internes du fabricant.
   3. Le personnel visé au point 2 est investi de l'autorité nécessaire pour exercer correctement ses responsabilités.
   4. Le personnel reçoit initialement, puis de façon répétée, une formation dont l'efficacité est vérifiée, portant en particulier sur les aspects théoriques et pratiques du concept d'assurance de la qualité et les bonnes pratiques de fabrication.
   5. Des programmes d'hygiène adaptés aux activités à exécuter sont établis et observés. Ils comportent, en particulier, des procédures relatives à la santé, à l'hygiène et à l'habillement du personnel.
   VII. Locaux et équipements.
   1. En ce qui concerne les locaux et les équipements de fabrication, le fabricant est tenu de veiller à ce qu'ils soient implantés, conçus, construits, adaptés et entretenus en fonction des opérations auxquelles ils sont destinés.
   2. Les locaux et les équipements de fabrication sont disposés, conçus et exploités de manière à réduire à un minimum le risque d'erreur et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces pour éviter toute contamination, contamination croisée et, de manière générale, tout effet nocif sur la qualité du produit.
   3. Les locaux et les équipements destinés à être utilisés pour des opérations de fabrication ou d'importation décisives pour la qualité des produits sont soumis à une qualification et à une validation appropriées.
   VIII. Documentation.
   1. Le fabricant est tenu de mettre en place et d'entretenir un système de documentation constitué des spécifications, des formules de fabrication, des consignes de traitement et d'emballage, des procédures et des registres ayant trait aux différentes opérations de fabrication effectuées.
   Le système de documentation assure la qualité et l'intégrité des données. Les documents sont clairs, exempts d'erreurs et tenus à jour. Le fabricant dispose de procédures préétablies relatives aux opérations et aux conditions générales de fabrication ainsi que de documents spécifiques à la fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents permet de retracer l'historique de chaque lot fabriqué.
   Le fabricant est tenu de conserver la documentation relative à un lot pendant au moins un an après la date de péremption du lot ou au moins cinq ans après l'attestation visée soit à l'article 86 soit à l'article 213 du présent arrêté, si ce délai est plus long.
   2. Lorsque l'usage de documents écrits est remplacé par des systèmes de traitement électroniques, photographiques ou autres, le fabricant est tenu de valider au préalable les systèmes en prouvant que les données seront correctement conservées pendant la période de conservation prévue. Les données conservées de cette façon doivent pouvoir être facilement restituées sous une forme lisible et transmises à l'AFMPS et aux autorités compétentes des autres Etats membres sur demande. Les données mémorisées sur support électronique sont protégées des risques d'accès non autorisé, de perte et d'endommagement par des techniques de copies, de sauvegarde et de transfert sur un autre système de mémorisation, et des pistes de vérification sont tenues à jour.
   IX. Production.
   1. Les fabricants réalisent les différentes opérations de production conformément à des instructions et procédures préétablies et dans le respect des bonnes pratiques de fabrication. Le fabricant prévoit des moyens adéquats et suffisants pour la réalisation des contrôles en cours de fabrication. Tous les écarts dans le procédé et tous les défauts dans le produit sont documentés et font l'objet d'investigations approfondies.
   2. Les fabricants sont tenus de prendre des mesures techniques et organisationnelles appropriées pour éviter les contaminations croisées et les mélanges.
   3. Tout nouveau procédé de fabrication d'un médicament ou toute modification importante d'un procédé de fabrication existant est validé. Les phases critiques des procédés de fabrication sont régulièrement revalidées.
   X. Contrôle de la qualité.
   1. Le fabricant est tenu d'établir et d'entretenir un système de contrôle de la qualité placé sous l'autorité d'une personne possédant les qualifications requises et indépendante de la production.
   Cette personne a à sa disposition ou peut accéder à un ou plusieurs laboratoires de contrôle de la qualité possédant les effectifs et les équipements appropriés pour procéder à l'examen et aux essais nécessaires des matières premières, des matériaux d'emballage, ainsi qu'aux essais des produits intermédiaires et des médicaments finis.
   2. Dans le cas des médicaments, y compris ceux importés de pays tiers, le recours à des laboratoires sous contrat est possible s'il a été autorisé conformément au point X de la présente annexe et conformément soit à l'article 12, alinéa 2, soit à l'article 152, alinéa 2, du présent arrêté.
   3. Au cours du contrôle final du médicament fini avant sa libération en vue de sa vente ou de sa distribution, le système de contrôle de la qualité prend en compte, outre les résultats d'analyses, des informations essentielles comme les conditions de production, les résultats des contrôles effectués en cours de fabrication, l'examen des documents de fabrication et la conformité du produit à ses spécifications, y compris le conditionnement final.
   4. Des échantillons de chaque lot de médicaments finis sont conservés pendant au moins un an après la date de péremption.
   Des échantillons des matières premières, autres que les solvants, les gaz et l'eau, utilisées dans le procédé de fabrication sont conservés pendant au moins deux ans après la libération du produit. Cette période peut être raccourcie si la période de stabilité de la matière, indiquée dans la spécification correspondante, est plus courte. Tous ces échantillons sont gardés à la disposition de l'AFMPS et des autorités compétentes des autres Etats membres.
   D'autres conditions peuvent être définies, en accord avec l'AFMPS ou avec les autorités compétentes d'un autre Etat membre, pour l'échantillonnage et la conservation des matières premières et de certains produits fabriqués individuellement ou en petites quantités, ou lorsque leur stockage pourrait poser des problèmes particuliers.
   XI. Opérations externalisées.
   1. Toute opération de fabrication ou d'importation, ou liée à la fabrication ou à l'importation, qui est externalisée fait l'objet d'un contrat écrit.
   2. Le contrat définit clairement les obligations de chaque partie, notamment les bonnes pratiques de fabrication à suivre par le contractant, ainsi que la façon dont la personne qualifiée visée soit à l'article 84 soit à l'article 211 du présent arrêté, responsable de la certification de chaque lot, doit exercer ses responsabilités.
   3. Un contractant ne sous-traite pas lui-même tout ou partie du travail qui lui a été confié en vertu du contrat sans l'autorisation écrite du donneur d'ordre.
   4. Le contractant respecte les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication applicables aux opérations concernées qui sont établis dans l'Union et se soumet aux inspections des autorités compétentes, en vertu soit de l'article 82 soit de l'article 209 du présent arrêté.
   XII. Réclamations et rappel de produits.
   1. Le fabricant met en oeuvre un système d'enregistrement et de traitement des réclamations ainsi qu'un système efficace pour rappeler rapidement et à tout moment des médicaments entrés dans le circuit de distribution. Toute réclamation concernant un défaut doit être enregistrée et examinée par le fabricant. Le fabricant est tenu d'informer l'autorité compétente et, le cas échéant, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de tout défaut qui pourrait entraîner un rappel de médicament ou une restriction anormale de l'offre et, dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination.
   2. Tout rappel est effectué conformément aux exigences prévues soit à l'article 113 soit à l'article 238 du présent arrêté.
   XIII. Auto-inspection
   1. Le fabricant est tenu de procéder à des auto-inspections répétées dans le cadre du système de qualité pharmaceutique en vue de contrôler l'application et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctives et/ou actions préventives nécessaires. Il est tenu un registre de ces auto-inspections et de toute mesure corrective prise en conséquence.]1

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  (1)<AR 2018-06-27/13, art. 6, 011; En vigueur : six mois après la date de publication au Journal officiel de l'Union européenne de l'avis visé à l'article 82, paragraphe 3, du règlement (UE) n° 536/2014>
  

  Art. N4bis DROIT FUTUR.


  [1 Annexe IVbis. Cadre de systèmes qualité pour les services d'inspection BPF
   1. Introduction
   1.1 L'un des principaux objectifs du groupe de travail des inspecteurs des bonnes pratiques de fabrication (BPF) et des bonnes pratiques de distribution (BPD) est d'établir et d'entretenir un système de reconnaissance mutuelle des inspections nationales eu égard à la fabrication et, le cas échéant, à la distribution en gros de médicaments et une collaboration administrative entre les Etats membres (EM) et l'Espace économique européen (EEE). Les exigences générales des services d'inspection pharmaceutiques nationaux consistent à remplir les exigences de la législation nationale et des directives européennes pertinentes pour les pays de l'EEE. Les obligations spécifiques des inspections figurant dans la législation nationale et les directives européennes doivent être intégrées dans les systèmes qualité du service d'inspection national.
   1.2 Ce document souligne les exigences du système qualité pour les services d'inspection pharmaceutiques BPF. Le but est que chaque service d'inspection pharmaceutique BPF utilise ce document comme base pour élaborer et mettre en oeuvre son système qualité et pour préparer le manuel de qualité. En plus de fournir une base pour l'autoévaluation et un document de référence qui sera utilisé par des évaluateurs externes, le fait d'établir et d'entretenir un système qualité efficace créera de la confiance au sein des services d'inspection pharmaceutiques BPF nationaux et entre ces derniers en ce qui concerne l'évaluation de la conformité aux bonnes pratiques de fabrication et/ou aux bonnes pratiques de distribution en gros.
   1.3 Les services d'inspection pharmaceutiques BPF nationaux, la Commission européenne (CE), l'Agence européenne des médicaments (EMA) et le Schéma de coopération dans le domaine de l'inspection pharmaceutique (PIC/S) doivent coopérer entre eux pour échanger leurs expériences en matière d'entretien et d'exploitation des systèmes qualité et pour le développement ultérieur de ce document.
   1.4 De manière volontaire uniquement, ce document pourrait être utile à des (autres) services d'inspection évaluant la conformité aux GXP, ou pour l'inspection des pharmacies.
   1.5 Dans l'élaboration de ce texte, le groupe de travail a été conseillé par :
   EN ISO/IEC 17020 :2005 Critères généraux pour le fonctionnement des différents types d'organismes procédant à l'inspection;
   EN ISO/IEC 17023 :2006 Exigences générales relatives aux organismes gérant l'évaluation et la certification/enregistrement des systèmes qualité;
   ISO 9001-2000 Systèmes de management de la qualité - Exigences;
   ISO 9004-2000 Systèmes de management de la qualité - Lignes directrices pour l'amélioration des performances;
   ISO 19011 :2002 Lignes directrices pour l'audit des systèmes de management de la qualité et/ou de management environnemental;
   PI 002-1 :2000 Recommandations sur les exigences du système qualité relatives aux services d'inspection pharmaceutiques;
   Compilation des procédures communautaires de collaboration administrative et d'harmonisation des inspections (révisée en mai 2001);
   Procédures de 1998 du séminaire PIC-PIC/S sur les systèmes qualité pour les services d'inspection pharmaceutiques.
   2. Objet
   2.1 L'objet premier d'un système qualité est d'assurer le maintien de normes de qualité adéquates. L'objectif de l'adoption d'une norme commune pour les exigences du système qualité est d'assurer la cohérence des normes d'inspection entre les services d'inspection pharmaceutiques BPF nationaux et, par conséquent, de faciliter la reconnaissance mutuelle de ces services d'inspection . Cette norme devrait faciliter la mise en oeuvre du programme européen d'audit conjoint et du programme conjoint de réévaluation du PIC/S.
   2.2 Chaque service d'inspection BPF national devrait utiliser le présent document comme base pour élaborer son propre système qualité, de sorte que les activités d'inspection au sein de chaque service d'inspection soient réalisées conformément à un système compatible avec ceux des autres Etats membres.
   3. Portée
   3.1 Ce document précise les exigences du système qualité applicables aux services nationaux d'inspection pharmaceutique concernés par les bonnes pratiques de fabrication.
   3.2 Lorsque la législation nationale exige que les inspections relatives à la distribution en gros soient effectuées par le service national d'inspection pharmaceutique BPF, ce document précise les exigences du système qualité applicables aux services nationaux d'inspection pharmaceutique concernés par les bonnes pratiques de distribution en gros des médicaments.
   3.3 Le système qualité devrait inclure toutes les activités entrant dans le processus d'inspection.
   4. Définitions
   4.1 Système qualité :
   La somme de tout ce qui est nécessaire à la mise en oeuvre d'une politique de l'organisation en matière de qualité et à la réalisation des objectifs de qualité. Cela comprend la structure, les responsabilités, les procédures, les systèmes, les processus et les ressources de l'organisation. Ces éléments seront généralement traités dans différents types de documents tels que le manuel de qualité et des procédures et modus operandi documentés.
   4.2 Qualité :
   L'ensemble des caractéristiques d'une entité qui portent sur sa capacité à satisfaire les besoins exprimés et implicites.
   4.3 Service d'inspection pharmaceutique :
   L'organisme national chargé de coordonner et de réaliser les inspections BPF, y compris les inspections de fabricants et/ou de distributeurs en gros de médicaments. Le cas échéant, cela pourrait comprendre la prise de décisions relatives à la délivrance ou au retrait d'autorisations d'établissement ou d'autorisations pour leurs activités, ainsi qu'à la délivrance ou au retrait de certificats BPF, avec la dispense de conseils et la gestion des défauts de qualité suspectés.
   4.4 Autorisation :
   Aux fins du présent document, une autorisation est définie comme une autorisation de fabriquer ou de distribuer des médicaments.
   5. Manuel de qualité
   5.1 Le service d'inspection pharmaceutique est tenu d'élaborer et de tenir à jour un manuel de qualité traitant des éléments décrits dans le présent document. Il revient à chaque service d'inspection pharmaceutique de décider du format et du style de son manuel de qualité, lequel doit toutefois comprendre les procédures du système qualité qui définissent les activités de l'inspection et les dispositions prises pour entretenir le système qualité, ou faire référence auxdites procédures. Les références utilisées pour le rédiger (par exemple les normes ISO ou EN) doivent également être citées.
   6. Structure administrative
   6.1 La structure, la composition et le fonctionnement du service d'inspection pharmaceutique BPF doivent lui permettre de remplir ses objectifs en matière de gestion de la qualité et de rester impartiale
   6.2 Le personnel du service d'inspection, y compris le personnel sous-traitant et les experts, doit être à l'abri de toute pression commerciale, financière ou autre susceptible d'influencer son jugement ou d'entraver sa liberté d'action. Le service d'inspection pharmaceutique veille à ce que les personnes ou organisations externes à l'organisation de l'inspection ne puissent pas influer sur le résultat des inspections. Le système lié à l'obtention de redevances ne devrait pas influencer abusivement la procédure d'inspection. Il convient de définir clairement des règles en matière de déontologie, d'éthique et de conflit d'intérêts.
   6.3 La relation entretenue par le service d'inspection pharmaceutique avec d'autres agences et d'autres organisations internes et externes au service d'inspection doit être décrite lorsque cela est nécessaire.
   6.4 Le service d'inspection pharmaceutique doit mettre en oeuvre une politique qui fait la distinction entre le processus d'inspection et le processus d'octroi d'une autorisation de fabrication BPF.
   6.5 Le cas échéant, le service d'inspection pharmaceutique doit mettre en oeuvre une politique qui fait la distinction entre le processus d'inspection et celui consistant à fournir un service de conseil à des clients. Ce service devrait être au bénéfice de l'ensemble du secteur et non aux seules organisations individuelles.
   7. Organisation et direction
   7.1 La haute direction du service d'inspection pharmaceutique doit s'engager formellement à suivre les principes recommandés figurant dans le présent document en assurant la documentation de la politique de qualité du service d'inspection, sa pertinence par rapport aux objectifs de l'organisation concernée et sa bonne mise en oeuvre.
   7.2 La structure de l'inspection pharmaceutique en matière de responsabilité, d'autorité et d'établissement de rapports doit être clairement définie et documentée. La structure doit être définie au moyen d'organigrammes et étayée par une fiche de fonction écrite pour chaque membre du personnel.
   7.3 Il convient de désigner une ou plusieurs personnes possédant les qualifications et l'expérience adéquates pour assumer la fonction de responsable de l'assurance qualité, y compris la mise en oeuvre et l'entretien du système qualité. Cette personne doit être en contact direct avec la haute direction.
   7.4 La haute direction de l'autorité compétente veille à ce que le service d'inspection pharmaceutique dispose de ressources suffisantes à tous les niveaux pour lui permettre de remplir ses objectifs de manière efficace et efficiente. La haute direction du service d'inspection pharmaceutique veille à ce que l'ensemble du personnel soit compétent et qualifié pour remplir les fonctions qui lui incombent et à ce qu'il reçoive une formation appropriée. Ladite formation doit être documentée et son efficacité évaluée.
   7.5 Il doit exister un système d'évaluation périodique par la direction du système qualité. Ces évaluations doivent être documentées, et ces documents doivent être conservé pendant une période donnée.
   8. Documentation et contrôle des changements
   8.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système de gestion de l'ensemble des documents relatifs au système d'inspection. Ce système doit comprendre les politiques, procédures, lignes directrices et tout document extérieur comme les règlements et les directives pouvant régir les activités du service d'inspection ou influer sur la qualité de ses opérations.
   8.2 Le système de gestion des documents doit garantir que les documents sont approuvés par les personnes compétentes avant d'être publiés et que les personnes désignées ne soient en possession que des versions actuelles. Un inventaire de l'ensemble des documents et propriétaires de documents pertinents doit être tenu à jour. Le système veille à ce que les documents remplacés ne soient plus utilisés. Les documents remplacés doivent être conservés pour une période définie appropriée.
   8.3 Le système de documentation veille à ce que tout changement apporté aux documents soit fait de manière contrôlée et soit dûment autorisé. Il doit y avoir un moyen d'identifier les modifications apportées aux différents documents.
   9. Registres
   9.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système de registres lié à ses activités et conforme aux règlements en vigueur. Le cas échéant, le système doit comprendre, comme il convient, les documents reçus des demandeurs et des titulaires d'autorisation.
   9.2 Les registres doivent fournir des informations détaillées sur la planification des inspections, la façon dont chaque inspection s'est déroulée, une description du processus d'inspection, des activités de suivi et des recommandations à l'organisme chargé de l'octroi des autorisations.
   9.3 Tous les registres doivent être gérés de manière à empêcher qu'ils soient endommagés ou perdus, et conservés pendant une période adéquate conforme à toutes les exigences légales. Tous les registres doivent être conservés de manière confidentielle pour la partie inspectée, sauf exigence contraire en vertu de la législation sur la liberté de l'information ou demande au titre des procédures en matière d'échange d'informations et des accords conclus entre les services d'inspection pharmaceutiques nationaux, l'UE/l'EEE, l'EMA et les partenaires signataires de l'accord de reconnaissance mutuelle (Mutual Recognition Agreement - MRA) ou du protocole relatif à l'évaluation de la conformité européenne (PECA).
   10. Procédures d'inspection
   10.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit procéder à des inspections répétées des fabricants et/ou des distributeurs en gros et doit émettre des rapports d'inspection conformément aux exigences nationales ou européennes, le cas échéant.
   10.2 Le service d'inspection pharmaceutique doit disposer des procédures et ressources documentées permettant l'inspection des opérations de fabrication et de distribution en gros à réaliser conformément aux lignes directrices officielles et à la législation nationale, ainsi qu'à un plan formel d'inspection. L'ensemble des instructions, normes et procédures écrites, feuilles de travail, listes de vérification et données de référence pertinentes pour le travail du service d'inspection pharmaceutique doivent être tenues à jour et facilement accessibles pour le personnel.
   10.3 Lorsque plus d'un inspecteur est impliqué dans une inspection, un inspecteur en chef doit être désigné afin de coordonner les activités d'inspection. Le rapport d'inspection doit normalement être rédigé par l'inspecteur en chef avant d'être approuvé par tous les inspecteurs participants.
   10.4 Le format du rapport d'inspection doit être conforme au modèle européen.
   10.5 Le rapport doit être envoyé à la personne responsable de la structure inspectée (de préférence la personne qualifiée). L'inspecteur en chef et tous les inspecteurs concernés participent à l'évaluation de la réponse.
   10.6 Les observations et/ou les données obtenues au cours des inspections doivent être enregistrées en temps opportun pour empêcher toute perte d'informations pertinentes.
   10.7 Les inspections effectuées doivent être revues afin de vérifier le respect des exigences.
   11. Ressources dédiées aux inspections
   11.1 Personnel
   11.1.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit posséder le personnel, l'expertise et les autres ressources nécessaires pour mener à bien les inspections des fabricants et/ou distributeurs en gros en vue de vérifier s'ils se conforment aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques actuelles et à la législation pertinente.
   11.1.2 Le personnel responsable des inspections doit avoir les qualifications, la formation, l'expérience et la connaissance du processus d'inspection qui conviennent. Les membres du personnel doivent être en mesure d'émettre des jugements professionnels quant à la conformité de la partie inspectée avec les exigences en termes de bonnes pratiques et la législation pertinente. Ils doivent également être capables d'évaluer les risques à un niveau adapté. Ils doivent disposer de connaissances sur la technologie actuelle, y compris sur les systèmes informatisés et la technologie de l'information.
   11.1.3 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir un système documenté pour le recrutement et la formation de son personnel et faire des évaluations régulières des formations reçues et des besoins de formation de chaque membre du personnel. Les registres relatifs à la formation et aux qualifications individuelles doivent être conservés.
   11.2 Ressources et équipement
   11.2.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit avoir à sa disposition les ressources et l'équipement nécessaires pour remplir ses obligations de manière efficace et efficiente.
   11.3 Gestion des risques
   11.3.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit mette en oeuvre une gestion des risques pour attribuer les ressources et hiérarchiser les tâches et les activités afin de s'acquitter de ses obligations (p. ex. planification des inspections).
   11.3.2 Le service d'inspection pharmaceutique doit également mettre en oeuvre une approche du risque en réalisant ses inspections.
   12. Audit interne
   12.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit réaliser des audits internes périodiques de ses opérations et les documenter afin d'évaluer si les exigences du système qualité sont bien respectées. Les résultats des audits internes et les mesures correctives y afférentes doivent être examinés dans le cadre du processus de revue de direction (Management review).
   12.2 Les processus et documents d'audit interne, ainsi que les qualifications des auditeurs doivent être clairement définis (p. ex. référence à la norme ISO 19011:2002).
   12.3 Les registres d'audit interne doivent être conservés pendant une période donnée.
   13. Amélioration de la qualité et actions correctives/préventives
   13.1 Indicateurs de qualité
   13.1.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et maintenir des indicateurs de qualité liés à ses activités, notamment concernant les délais mentionnés dans les règlements existants au niveau national ou de l'UE (p. ex. système d'octroi d'autorisations de fabrication ou de mise sur le marché) et/ou la documentation (p. ex. rédaction de rapports).
   13.1.2 Les indicateurs de qualité doivent être examinés dans le cadre du processus de revue de direction.
   13.2 Mesures correctives/préventives
   13.2.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et maintenir une procédure pour enquêter sur les cas de non-conformité avec le système qualité qui sont mis à jour par le biais d'un audit interne ou externe de ses activités. La procédure doit inclure la prescription, la mise en oeuvre et la vérification des actions correctives. Elle doit également couvrir les actions correctives découlant de l'investigation des plaintes et des autres observations relatives aux activités du service d'inspection .
   13.2.2 Le système doit comprendre une description des étapes à suivre pour évaluer le besoin d'améliorer la qualité et de prendre des mesures préventives.
   13.2.3 Les mesures correctives et préventives doivent être documentées et les registres doivent être conservés pendant une période donnée.
   14. Plaintes
   14.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et maintenir une procédure de traitement des plaintes portant sur ses activités ou sur celles de son personnel et de toute personne ou organisation contractante. La procédure doit décrire l'application et la vérification des mesures correctives découlant de l'investigation des plaintes.
   14.2 Les registres de l'ensemble des plaintes reçues et des mesures prises doivent être tenus à jour et conservés pendant une période donnée.
   15. Délivrance et retrait d'autorisations et de certificats BPF
   15.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système relatif à l'octroi et au retrait des autorisations et certificats BPF, ou à la dispense de conseils sur l'octroi et le retrait d'autorisations et certificats BPF, le cas échéant.
   15.2 Les demandes d'autorisations et de certificats BPF doivent être évaluées et traitées en temps opportun et dans les délais imposés par les exigences nationales ou européennes. Lorsque des limites de temps sont imposées, les activités d'inspection doivent être incluses dans le temps total pris pour traiter la demande.
   15.3 Il doit exister un système documenté pour prendre des mesures appropriées à l'encontre d'une autorisation et/ou d'un certificat BPF, notamment en cas de rapport d'inspection défavorable ou à des fins de notification à d'autres Etats membres. Le système doit reposer sur une approche de gestion du risque qualité (QRM) et comprendre des descriptions des mesures à la disposition du service d'inspection . Parmi ces mesures peuvent figurer la suspension, la modification ou la révocation de l'autorisation et/ou du ou des certificats BPF. Un système doit permettre d'évaluer la conformité d'une organisation avec l'action imposée en matière d'octroi d'autorisations.
   15.4 Le système doit inclure une description de la procédure de recours accessible aux titulaires d'autorisation.
   15.5 Si le système d'autorisation ne fait pas partie du service d'inspection pharmaceutique, ce dernier doit établir et entretenir une coopération définie avec ledit système pour atteindre les objectifs susmentionnés et en garantir le respect.
   Autorisation de mise sur le marché
   15.6 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir une coopération définie avec les unités responsables de l'autorisation de mise sur le marché, afin de faciliter les mesures prises contre l'autorisation de mise sur le marché à la suite d'une inspection, le cas échéant.
   15.7 Les autres Etats membres doivent être informés de telles mesures, le cas échéant.
   16. Traitement des défauts de qualité suspectés et système d'alerte rapide (Rapid alert system = RAS)
   16.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système permettant de traiter les rapports relatifs à des défauts de qualité suspectés dans les médicaments, conformément à la procédure communautaire connexe. Ce système doit être fondé sur une approche QRM.
   16.2 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système permettant d'émettre des alertes rapides, comme le définit la procédure communautaire connexe.
   16.3 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et tenir à jour une liste de l'ensemble des rappels effectués.
   16.4 Si l'organisation chargée du traitement des défauts de qualité suspectés et responsable du système d'alerte rapide ne fait pas partie du service d'inspection pharmaceutique, ce dernier doit établir et entretenir une coopération définie avec ladite organisation pour atteindre les objectifs susmentionnés et en garantir le respect.
   17. Coopération avec le laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments (OMCL)
   17.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir une coopération définie avec le(s) OMCL de son Etat membre dans le but d'échanger des informations sur la qualité des médicaments mis sur le marché national. En particulier, une procédure validée doit définir les processus d'échantillonnage pour les matières premières et les médicaments.
   18. Sous-traitance et évaluation
   18.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit normalement procéder aux inspections desquelles elle est responsable et si elle peut sous-traiter une partie de ses activités, elle ne peut sous-traiter aucune de ses responsabilités. Le personnel sous-traitant ou les experts peuvent être employés au sein d'une équipe d'inspection en vue de fournir une assistance technique ou des conseils en matière de capacité technique, l'équipe devant toutefois normalement être dirigée par un inspecteur en chef BPF. Le personnel sous-traitant doit être tenu par les exigences du système qualité, la présence d'un accord contractuel écrit entre les parties étant par ailleurs requise.
   18.2 Les personnes ou organisations auxquelles les activités d'inspection sont sous-traitées, de même que les experts, doivent être à l'abri de toute pression commerciale ou financière susceptible d'entraver leur liberté d'action. Ils doivent suivre des règles définies pour éviter les conflits d'intérêts et dans le domaine de l'éthique et de la déontologie. La haute direction du service d'inspection pharmaceutique doit veiller à ce que ces personnes possèdent les qualifications et l'expérience adéquates et à ce qu'elles soient indépendantes vis-à-vis de toute organisation qu'elles pourraient avoir à inspecter.
   19. Publications
   19.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit avoir à sa disposition une liste mise à jour des fabricants et/ou distributeurs en gros titulaires d'une autorisation. La liste doit être mise à disposition à la demande des organismes habilités.]1

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  (1)<Inséré par AR 2018-06-27/13, art. 7, 011; En vigueur :six mois après la date de publication au Journal officiel de l'Union européenne de l'avis visé à l'article 82, paragraphe 3, du règlement (UE) n° 536/2014.>
  

  Art. N4ter. [1 Annexe IVter. Lignes directrices relatives à l'évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients utilisés dans les médicaments à usage humain
   1. CHAMP D'APPLICATION
   1.1. Les présentes lignes directrices s'appliquent à l'évaluation du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients de médicaments à usage humain.
   1.2. Les présentes lignes directrices ne concernent pas les substances ajoutées pour stabiliser les substances actives qui ne peuvent pas exister indépendamment.
   2. DETERMINATION DES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION APPROPRIEES SELON LE TYPE D'EXCIPIENT ET L'UTILISATION PREVUE
   2.1. Dans le volume 4 d'EudraLex, " Guidelines for Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use " (lignes directrices établissant les bonnes pratiques de fabrication, médicaments à usage humain et à usage vétérinaire), partie III, " GMP related documents " (documents liés aux BPF), " ICH guideline Q9 on Quality Risk Management (ICH Q9) " (ligne directrice ICH Q9 relative à la gestion du risque de qualité), on trouve des principes et des exemples d'outils de gestion du risque de qualité qui peuvent être appliqués à différents aspects de la qualité pharmaceutique, y compris en ce qui concerne les excipients.
   2.2. Ces principes de gestion du risque de qualité devraient être utilisés pour évaluer les risques liés à la qualité, à la sécurité et à la fonction de chaque excipient et pour classer l'excipient en question, par exemple, selon qu'il présente un risque faible, moyen ou élevé. Il convient d'utiliser à cet effet des outils de gestion du risque de qualité, tels que ceux qui figurent dans EudraLex, volume 4, partie III, ICH Q9 (tels que le système HACCP d'analyse des risques et de maîtrise des points critiques).
   2.3. Pour chaque excipient de chaque fabricant auquel il a recours, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait préciser les risques pour la qualité, la sécurité et la fonction de chaque excipient depuis sa source - à savoir, animale, minérale, végétale, synthétique, etc. - jusqu'à son incorporation dans le produit fini, sous sa forme pharmaceutique. Les facteurs à prendre en considération devraient notamment inclure :
   i) l'encéphalopathie spongiforme transmissible;
   ii) la possibilité de contamination virale;
   iii) la possibilité de contamination microbiologique ou par des endotoxines/pyrogènes;
   iv) la possibilité, en général, de présence de toute impureté provenant des matières premières de départ, notamment des aflatoxines ou des pesticides, ou produite dans le cadre du procédé et transférée, par exemple les solvants résiduels et les catalyseurs;
   v) l'assurance de stérilité des excipients présentés comme stériles;
   vi) la possibilité que l'excipient contienne des impuretés provenant d'autres procédés, en l'absence d'équipement et/ou d'installations spécifiques;
   vi) le contrôle de l'environnement et les conditions de transport et de stockage, y compris, s'il y a lieu, la gestion de la chaîne du froid;
   viii) la complexité de la chaîne d'approvisionnement;
   ix) la stabilité de l'excipient;
   x) la preuve de l'intégrité du conditionnement.
   2.4. En outre, en ce qui concerne l'utilisation et la fonction de chaque excipient, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait tenir compte des éléments suivants :
   i) la forme pharmaceutique et l'utilisation du médicament contenant l'excipient;
   ii) la fonction de l'excipient dans la formule, par exemple, lubrifiant dans un comprimé ou agent conservateur dans une formule liquide, etc.;
   iii) la proportion de l'excipient dans la composition du médicament;
   iv) la consommation journalière de l'excipient par le patient;
   v) les défauts de qualité ou les altérations frauduleuses connus concernant l'excipient, aussi bien à un niveau global qu'à celui d'une entreprise locale;
   vi) le fait que l'excipient est ou non un mélange;
   vii) les effets connus ou potentiels sur les caractéristiques essentielles pour la qualité du médicament;
   viii) d'autres facteurs dont la pertinence pour garantir la sécurité des patients est identifiée ou avérée.
   2.5. Après avoir défini et documenté le profil de risque de l'excipient, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait définir et documenter les éléments figurant dans EudraLex, volume 4, qui doivent selon lui être en place afin de contrôler et de maintenir la qualité de l'excipient, par exemple l'annexe 1 et/ou l'annexe 2, partie II: " Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials " (exigences de base pour les substances actives utilisées en tant que matières premières).
   2.6. Ces éléments varient en fonction de la source, de la chaîne d'approvisionnement et de l'utilisation prévue de l'excipient, mais le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait au minimum tenir compte des principes de bonnes pratiques de fabrication suivants :
   i) l'établissement et la mise en application d'un système de qualité pharmaceutique efficace;
   ii) un personnel compétent et dûment qualifié en nombre suffisant;
   iii) des descriptions de postes détaillées pour les dirigeants et le personnel d'encadrement responsable des activités liées à la fabrication et à la qualité;
   iv) des programmes de formation pour tout le personnel concerné par les activités de fabrication et de qualité;
   v) des programmes de formation en matière de santé, d'hygiène et d'habillement en fonction des opérations prévues;
   vi) la mise à disposition de locaux et d'équipements adaptés aux opérations prévues et leur entretien approprié;
   vii) des systèmes documentaires couvrant tous les procédés et spécifications pour les différentes opérations de fabrication et de qualité;
   viii) des systèmes de codage et d'identification des matières premières de départ, des produits intermédiaires et des excipients pour garantir une traçabilité complète;
   ix) un programme de qualification des fournisseurs;
   x) un système de contrôle de la qualité de l'excipient et un responsable, indépendant de la production, pour la libération des lots;
   xi) la conservation d'enregistrements concernant les matières entrantes et les excipients et d'échantillons d'excipients pendant les durées prévues dans EudraLex, volume 4, partie II;
   xii) des systèmes garantissant que toute activité sous-traitée fait l'objet d'un contrat écrit;
   xiii) l'existence d'un système efficace permettant l'examen des réclamations et le rappel des excipients;
   xiv) un système de gestion des modifications et des déviations;
   xv) un programme d'auto-inspection;
   xvi) le contrôle de l'environnement et des conditions de stockage.
   3. DETERMINATION DU PROFIL DE RISQUE DU FABRICANT DE L'EXCIPIENT
   3.1. Après la détermination des bonnes pratiques de fabrication appropriées, il y a lieu d'analyser les écarts entre les bonnes pratiques de fabrication requises, d'une part, et les activités et les capacités du fabricant de l'excipient, d'autre part.
   3.2. Les données/éléments à l'appui de cette analyse des écarts devraient provenir d'un audit ou d'informations reçues du fabricant de l'excipient.
   3.3. Il y a lieu de prendre en considération la certification des systèmes de qualité et/ou des bonnes pratiques de fabrication obtenue par le fabricant de l'excipient ainsi que les normes en fonction desquelles elle a été octroyée, étant donné que cette certification peut satisfaire aux conditions requises.
   3.4. Tout écart observé entre les bonnes pratiques de fabrication requises et les activités et capacités du fabricant de l'excipient devrait être documenté. En outre, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait procéder à une nouvelle évaluation du risque afin de déterminer le profil de risque (faible, moyen ou élevé, par exemple) du fabricant de l'excipient. Il convient de suivre, à cette fin, les indications figurant dans EudraLex, volume 4, partie III, ICH Q9. Les outils de gestion du risque de la qualité tels que ceux qui y sont énumérés, notamment le système HACCP, devraient être utilisés.
   3.5. Le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait disposer de plusieurs stratégies, allant de l'acceptation au refus en passant par le contrôle, pour les différents profils de risque et mettre en place, sur cette base, une stratégie de contrôle telle que l'audit, l'obtention de documents et la réalisation d'essais.
   4. CONFIRMATION DE L'APPLICATION DE BONNES PRATIQUES DE FABRICATION APPROPRIEES
   4.1. Une fois que les bonnes pratiques de fabrication appropriées concernant l'excipient et le profil de risque du fabricant de l'excipient ont été définis, un examen continu des risques devrait être réalisé sur la base de critères tels que :
   i) le nombre de défauts par rapport au nombre de lots d'excipient reçus;
   ii) le type et la gravité de ces défauts;
   iii) le suivi et l'analyse tendancielle de la qualité de l'excipient;
   iv) la perte d'une certification du système de qualité et/ou des bonnes pratiques de fabrication par le fabricant de l'excipient;
   v) l'observation des tendances des attributs qualitatifs du médicament, en fonction de la nature et du rôle de l'excipient;
   vi) les changements intervenus chez le fabricant de l'excipient en matière d'organisation, de procédures ou au niveau technique/du procédé;
   vii) un audit ou un nouvel audit du fabricant de l'excipient;
   viii) des questionnaires.
   Sur la base des résultats de l'analyse des risques, la stratégie de contrôle établie devrait être réexaminée et révisée si nécessaire.]1
  ----------
  (1)<Inséré par AR 2018-06-27/13, art. 17, 011; En vigueur : 30-07-2018>
  

  Art. N4quater. [1 Annexe IVquater. - Spécifications supplémentaires relatives aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments figurant à l'annexe IV du présent arrêté, destinées à la préparation de médicaments et de préparations magistrales, visées à l'article 83bis, 2) et à l'article 83ter, 6).
   Cette annexe s'applique aux opérations effectuées par un titulaire d'une autorisation de préparation telle que prévue à l'article 12bis, § 1/1 de la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments pour laquelle aucune autorisation n'est exigée pour la fabrication.
   Le titulaire d'une autorisation de préparation visé à l'article 83bis doit respecter les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication de médicaments. Pour certaines opérations prévues à l'article 12bis, § 1/1 de la loi précitée, des dérogations sont prévues. A cet effet, ces opérations sont subdivisées en 4 catégories différentes :
   Catégorie A, à savoir l'exécution de préparations ex tempore, la plupart du temps des quantités plus petites, issues exclusivement de médicaments autorisés ou de diluants avec un marquage CE et avec une durée maximale de conservation de 14 jours pour des médicaments préparés de façon stérile et 2 mois pour des médicaments préparés de façon non stérile.
   Catégorie B, à savoir l'exécution de préparations de stock, la plupart du temps de grandes quantités, issues exclusivement de médicaments autorisés ou de diluants avec un marquage CE et avec un durée maximale de conservation supérieure à 14 jours pour des médicaments préparés de façon stérile et supérieure à 2 mois pour des médicaments préparés de façon non stérile.
   Catégorie C, à savoir l'exécution de préparations ex tempore, la plupart du temps des quantités plus petites, issues exclusivement de substances actives ou de matières premières autorisées avec une durée de conservation maximale de 14 jours pour des médicaments préparés de façon stérile et de 2 mois pour des médicaments préparés de façon non stérile.
   Catégorie D, à savoir l'exécution de préparations de stock, la plupart du temps de plus grandes quantités, issues de substances actives ou de matières premières autorisées avec une durée de conservation supérieure à 14 jours pour des médicaments préparés de façon stérile et supérieure à 2 mois pour des médicaments préparés de façon non stérile.
   La fixation de la durée de conservation des préparations doit s'appuyer sur des motifs scientifiques, y compris les résultats de test. Ces résultats de test peuvent provenir d'analyses ou d'études de la littérature. Pour les préparations issues de médicaments autorisés, les instructions de la notice correspondante doivent être suivies en ce qui concerne la durée de conservation et la durée de conservation ne peut être supérieure à celle des médicaments autorisés.
   L'on-going stability testing de préparations doit uniquement être effectué sur des préparations dont la durée de conservation est supérieure à 1 an.
   Les préparations appartenant aux catégories C et D contiennent des substances actives ou des matières premières autorisées qui doivent répondre aux exigences décrites dans une monographie de la Pharmacopée européenne ou du Formulaire Thérapeutique Magistrale.
   Les matières premières autorisées conformément à l'arrêté royal du 19 décembre 1997 relatif au contrôle et à l'analyse des matières premières utilisées par les pharmaciens d'officine peuvent être utilisées pour l'exécution de préparations appartenant à la catégorie C et ce exclusivement pour la préparation de médicaments non stériles avec une durée maximale de conservation de 2 mois.
   L'exécution d'audits sur place chez les fabricants ou les distributeurs de substances actives ou de matières premières autorisées n'est pas exigée lorsque ces substances actives ou matières premières autorisées sont utilisées pour des préparations appartenant à la catégorie C.
   Les contrôles d'entrée des substances actives ou des matières premières autorisées qui sont utilisées dans les préparations appartenant aux catégories C et D doivent répondre aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication de médicaments.
   Pour le contrôle d'entrée des médicaments autorisés qui sont utilisés dans les préparations appartenant aux catégories A ou B, une inspection visuelle peut suffire.
   Les médicaments autorisés doivent être obtenus conformément aux dispositions de l'article 94 du présent arrêté et en tenant compte des principes et lignes directrices en matière de bonnes pratiques de distribution, reprises en annexe V du présent arrêté.
   Pour les contrôles d'entrée des matériaux de conditionnement pour les préparations appartenant aux catégories A, B ou C, une inspection visuelle peut suffire sur la base des spécifications prévues pour les matériaux de conditionnement.
   Le pesage de médicaments, de substances actives ou de matières premières autorisées pour l'exécution de préparations doit avoir lieu dans un espace de pesage séparé, conçu spécifiquement pour cette activité. Des exceptions sont accordées à condition que des mesures supplémentaires soient prises pour éviter la contamination croisée ou des échanges involontaires de substances actives, de matières premières autorisées ou de médicaments.
   En matière de validation de processus, une validation réduite, s'appuyant sur une analyse de risque, peut être acceptée pour des processus d'exécution de préparations appartenant aux catégories A, B ou C. Pour la validation du nettoyage, une validation réduite d'appareillage de production critique qui est utilisé pour l'exécution de préparations appartenant aux catégories A ou C est également possible.
   L'exécution de la validation du filtre stérilisateur et du contrôle de l'intégrité du filtre stérilisateur avant et après l'utilisation dans le cadre de la préparation de médicaments préparés de manière aseptique ne s'applique pas à l'utilisation de filtres à usage unique avec un marquage CE.
   Le personnel doit également être formé de manière spécifique et continue dans les activités de préparation. L'efficacité doit être contrôlée.
   Pour les préparations appartenant aux catégories A et C, les spécifications et contrôles généraux du produit fini suffisent. Si ces préparations sont effectuées de façon fréquente, des spécifications spécifiques à chaque préparation doivent être rédigées et contrôlées. Pour les préparations des catégories B et D, des spécifications de libération du produit fini peuvent être prévues sur la base d'une analyse de risque. Les préparations doivent répondre au moins aux exigences de la Pharmacopée européenne. Le taux de chaque composant actif pour toutes les catégories des préparations finies doit être au minimum de 90 % et au maximum de 110% de la quantité indiquée. Durant toute la durée de conservation de la préparation, il faut répondre à ces normes analytiques.
   Le test de stérilité et le test d'endotoxines bactériennes ne doit pas être effectué sur des préparations appartenant à la catégorie A. Les préparations appartenant à la catégorie C peuvent être libérées par la personne compétente, telle que visée à l'article 84, avant que les résultats d'analyse du test de stérilité soient connus.
   En ce qui concerne les analyses qui sont effectuées sur des préparations appartenant aux catégories A ou C, une validation réduite des méthodes peut être utilisée et ce sur la base d'une analyse de risques.
   La conservation d'échantillons de référence de médicaments autorisés pour la préparation de médicaments appartenant aux catégories A ou B n'est pas exigée.
   La conservation d'échantillons de référence des préparations finies appartenant aux catégories A ou C n'est pas exigée, ni la conservation d'échantillons de rétention pour des préparations appartenant aux catégories A, B, C et D.
   Les principes de libération paramétrique pour des produits ayant fait l'objet d'une stérilisation terminale ne peuvent être appliqués pour l'exécution de préparations.
   Pour l'interprétation de ces spécifications, l'afmps peut publier davantage de lignes directrices détaillées sur son site web.]1
  ----------
  (1)<Inséré par AR 2014-07-17/02, art. 5, 008; En vigueur : 01-07-2014>

  Art. N5.[1 Annexe V. - Lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution en gros des médicaments
   INTRODUCTION
   Cette annexe s'applique aux médicaments visés à la partie I et à la partie II du présent arrêté.
   Les présentes lignes directrices sont fondées sur les articles 12ter, 12e alinéa de la loi sur les médicaments.
   La distribution en gros des médicaments est une activité importante de la gestion intégrée de la chaîne d'approvisionnement. Aujourd'hui, le réseau de distribution des médicaments devient de plus en plus complexe et implique de nombreux intervenants. Les présentes lignes directrices mettent en place l'outillage approprié pour aider les grossistes à exercer leurs activités et pour empêcher les médicaments falsifiés d'entrer dans la chaîne d'approvisionnement légale. Le respect de ces lignes directrices permettra d'assurer le contrôle de la chaîne de distribution et, en conséquence, de maintenir la qualité et l'intégrité des médicaments.
   Selon l'article 1er, § 1er, 17) de la loi sur les médicaments, on entend par distribution en gros de médicaments à usage humain " toute activité qui consiste à se procurer, à détenir, à fournir ou à exporter des médicaments, à l'exclusion de la délivrance de médicaments au public. Ces activités sont réalisées avec des fabricants ou leurs dépositaires, des importateurs, d'autres grossistes ou avec les pharmaciens et les autres personnes autorisées à délivrer des médicaments au public. ".
   Selon l'article 1er, § 1er, 18 de la loi sur les médicaments, on entend par distribution en gros de médicaments à usage vétérinaire " toute activité qui comprend l'achat, la vente, l'importation et l'exportation de médicaments à usage vétérinaire ou toute autre opération commerciale portant sur ces médicaments, à des fins lucratives ou non, à l'exclusion :
   - de la livraison par un fabricant de médicaments à usage vétérinaire fabriqués par lui-même;
   - la vente au détail de médicaments à usage vétérinaire par les pharmaciens et les médecins vétérinaires aux responsables d'animaux. ".
   Toute personne agissant en qualité de grossiste doit être titulaire d'une autorisation de distribution en gros. Les articles 94, point 9 et 221, point 9) du présent arrêté prévoient que les distributeurs doivent se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution (BPD).
   La possession d'une autorisation de distribution comprend l'autorisation de distribuer les médicaments couverts par cette autorisation. Les fabricants exerçant une activité de distribution de leurs propres produits doivent donc observer les BPD.
   La définition de la distribution en gros ne dépend pas de l'établissement ou non du distributeur dans des zones douanières spécifiques, telles que zones franches ou entrepôts francs. Toutes les obligations relatives aux activités de distribution en gros (comme l'exportation, la détention ou la fourniture) s'appliquent également à ces distributeurs. Les autres intervenants impliqués dans la distribution des médicaments doivent également adhérer aux sections pertinentes des présentes lignes directrices.
   D'autres intervenants, tels que les courtiers, peuvent aussi jouer un rôle dans la chaîne de distribution des médicaments. En vertu de l'article 101bis du présent arrêté, les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments doivent être soumises à certaines dispositions applicables aux grossistes, ainsi qu'à des dispositions spécifiques relatives au courtage.
   CHAPITRE 1er. - Gestion de la qualité 1.1. Principe
   Les grossistes doivent maintenir un système de qualité établissant les responsabilités, les procédures et les mesures de gestion du risque en ce qui concerne leurs activités. Toutes les activités de distribution devront être définies clairement et revues systématiquement. Toutes les étapes critiques des processus de distribution et les changements importants devront être justifiés et le cas échéant validés. La responsabilité du système de qualité incombe aux dirigeants de l'organisation et nécessite leur implication ainsi que leur participation active et devra bénéficier du soutien et de l'engagement du personnel.
   1.2. Système de qualité
   Le système de gestion de la qualité englobera la structure organisationnelle, les procédures, les processus et les ressources, ainsi que les mesures nécessaires pour garantir que le produit livré conserve sa qualité et son intégrité et qu'il ne quitte pas la chaîne d'approvisionnement légale au cours de son stockage et/ou de son transport.
   Le système de qualité sera pleinement documenté et son efficacité surveillée. Toutes les activités liées au système de qualité seront définies et documentées. Un manuel de qualité ou une documentation équivalente sera élaboré(e).
   Une personne responsable sera nommée par la direction. Son autorité et sa responsabilité auront été clairement spécifiées de manière à garantir la mise en oeuvre et le maintien d'un système de qualité.
   La direction du distributeur garantira que toutes les parties du système de qualité disposent d'un personnel compétent, de locaux et d'équipements adaptés et suffisants.
   La taille, la structure et la complexité des activités du distributeur seront prises en considération lors de l'élaboration et de la modification du système de qualité.
   Un système de contrôle des changements sera en place. Ce système incorporera les principes de gestion du risque qualité, et sera adéquat et efficace.
   Le système de qualité garantira que :
   i) les médicaments sont acquis, détenus, fournis ou exportés dans le respect des exigences des BPD;
   ii) les responsabilités de la direction sont clairement spécifiées;
   iii) les produits sont livrés aux bons destinataires dans un délai satisfaisant;
   iv) des enregistrements sont effectués en même temps;
   v) les écarts par rapport aux procédures établies sont documentés et soumis à une enquête;
   vi) des mesures correctives et préventives (couramment dénommées CAPA) sont prises pour rectifier les écarts et les prévenir dans le respect des principes de gestion du risque qualité.
   1.3. Gestion des activités externalisées
   Le système de qualité s'étendra au contrôle et à l'examen de toute activité externalisée relative à l'obtention, la détention, l'approvisionnement ou l'exportation de médicaments. Ces processus incorporeront la gestion du risque qualité et engloberont les éléments suivants :
   i) évaluer si le contractant possède les qualités et les compétences requises pour effectuer l'activité, et vérifier le cas échéant les informations concernant le statut de l'autorisation;
   ii) définir les responsabilités et les processus de communication des parties impliquées, en ce qui concerne les activités liées à la qualité;
   iii) surveiller et revoir les performances du contractant, et préciser et mettre en oeuvre sur une base régulière toutes les améliorations requises.
   1.4. Surveillance et examen par la direction
   La direction révisera, selon un processus formel et sur une base périodique, le système de qualité. L'examen inclura les éléments suivants :
   i) mesure de l'accomplissement des objectifs du système de qualité;
   ii) évaluation des indicateurs de performance pouvant être utilisés pour surveiller l'efficacité des processus au sein du système de qualité, tels que les plaintes, les écarts, les mesures correctives et préventives (CAPA), les modifications des processus; remarques sur les activités externalisées; processus d'auto-évaluation, y compris les évaluations des risques et les audits; et les évaluations externes, telles que les inspections, les conclusions et les audits clients;
   iii) nouvelles réglementations, orientations et enjeux associés à la qualité qui peuvent avoir une incidence sur le système de gestion de la qualité;
   iv) innovations susceptibles d'améliorer le système de qualité;
   v) modifications de l'environnement et des objectifs économiques.
   Les conclusions de chaque révision du système de qualité réalisée par la direction seront documentées en temps opportun et communiquées efficacement au sein de l'entreprise.
   1.5. Gestion du risque qualité
   La gestion du risque qualité est un processus systématique d'évaluation, de contrôle, de communication et d'examen des risques pour la qualité des médicaments. Ce processus peut être appliqué à la fois proactivement et rétroactivement.
   La gestion du risque qualité garantira que l'évaluation des risques est fondée sur des connaissances scientifiques, sur la connaissance pratique du processus et enfin qu'elle ait un lien avec la protection du patient. Le niveau d'effort, la formalité et la documentation du processus seront proportionnés au niveau de risque. Des exemples des processus et des applications de la gestion du risque qualité se trouvent dans les lignes directrices Q9 de la Conférence internationale sur l'harmonisation (" CIH ").
   CHAPITRE 2. - Personnel 2.1. Principe
   Une distribution correcte des médicaments s'appuie sur des personnes. Pour cette raison, il faut disposer d'un personnel compétent en suffisance pour effectuer toutes les tâches dont est responsable le grossiste. Les responsabilités individuelles seront clairement comprises par le personnel et consignées.
   2.2. Personne responsable
   Une personne responsable sera désignée par le grossiste. Elle aura les qualifications et répondra aux conditions prévues dans l'article 95, § 2 du présent arrêté. La personne responsable aura les compétences et l'expérience adéquates ainsi que des connaissances et une formation en BPD.
   La personne responsable assumera ses responsabilités personnellement et sera joignable en permanence. Elle peut déléguer des tâches mais pas ses responsabilités.
   La description écrite de la mission de la personne responsable définira son autorité à prendre des décisions quant à ses responsabilités. Le grossiste confiera à la personne responsable l'autorité, les ressources et les responsabilités nécessaires pour accomplir sa mission.
   La personne responsable accomplira sa mission de manière à garantir que le grossiste peut prouver qu'il respecte les BPD et que les obligations de service public sont remplies.
   Les compétences de la personne responsable portent notamment sur les tâches suivantes :
   i) garantir qu'un système de gestion de la qualité est appliqué et respecté;
   ii) gérer les activités autorisées ainsi que l'exactitude et la qualité des dossiers;
   iii) garantir que des programmes de formation initiale et continue sont mis en oeuvre et tenus à jour;
   iv) coordonner et accomplir rapidement toutes les actions de retrait de médicaments;
   v) garantir que les plaintes des clients sont traitées efficacement;
   vi) garantir que les fournisseurs et les clients sont agréés;
   vii) approuver toutes les activités de sous-traitance susceptibles d'avoir des répercussions sur les BPD;
   viii) garantir que des auto-inspections sont réalisées à intervalles réguliers, suivant un programme préétabli et que des mesures correctives nécessaires sont mises en place;
   ix) enregistrer toute délégation de pouvoir;
   x) prendre une décision quant à la destination finale des produits retournés, refusés, retirés du marché ou falsifiés;
   xi) autoriser la remise dans des stocks vendables de tout retour de médicaments;
   xii) garantir que toutes les exigences supplémentaires imposées à certains produits par le droit sont respectées.
   2.3. Autre personnel
   Un personnel compétent suffisant sera impliqué à tous les stades des activités de distribution en gros de médicaments. Les effectifs seront déterminés en fonction du volume et de l'importance des activités.
   La structure organisationnelle du grossiste sera reprise dans un organigramme. Le rôle, les responsabilités et les relations entre les membres du personnel seront clairement indiqués.
   Le rôle et les responsabilités des personnes employées dans des postes clés seront définis dans des descriptions d'emploi écrites, de même que les dispositions pour les remplacements.
   2.4. Formation
   Tout le personnel impliqué dans des activités de distribution en gros recevra une formation aux exigences des BPD. Il disposera des compétences et de l'expérience appropriées avant de commencer ses tâches.
   Le personnel recevra une formation initiale et continue en rapport avec le rôle qui lui est assigné, fondée sur des procédures écrites et conforme à un programme de formation écrit. La personne responsable maintiendra également son niveau de compétences en BPD en suivant régulièrement des formations.
   En outre, la formation englobera aussi les aspects relatifs à l'identification de produits et à la prévention de l'introduction de médicaments falsifiés dans la chaîne d'approvisionnement.
   Le personnel qui travaille avec des produits dont la manipulation est soumise à des conditions plus strictes recevra une formation spécifique. Figurent notamment parmi ces produits les produits dangereux, les matériaux radioactifs, les produits exposant à des risques particuliers d'abus (notamment les substances narcotiques et psychotropes), et les produits thermosensibles.
   Toutes les formations seront consignées dans un registre, et leur efficacité sera périodiquement évaluée et documentée.
   2.5. Hygiène
   Des procédures appropriées en matière d'hygiène du personnel, en relation avec les activités effectuées, seront établies et observées. Ces procédures couvriront la santé, l'hygiène et la tenue vestimentaire.
   CHAPITRE 3. - Locaux et équipements 3.1. Principe
   Les grossistes doivent disposer des locaux, d'installations et d'équipements adaptés et suffisants, à même d'assurer une bonne conservation et une bonne distribution des médicaments. En particulier, les locaux seront propres, secs et maintenus dans des limites de température acceptables.
   3.2. Locaux
   Les locaux doivent être conçus ou adaptés de manière à assurer le maintien des conditions de stockage requises. Ils seront suffisamment sûrs, leur structure sera saine et leur capacité suffisante pour permettre de stocker et de manipuler les médicaments en toute sécurité. Les espaces de stockage seront éclairés de manière adéquate pour permettre d'accomplir toutes les opérations de manière correcte et sûre.
   Si les locaux ne sont pas directement exploités par le grossiste, un contrat sera conclu. Les locaux sous contrat d'exploitation seront couverts par une autorisation de distribution en gros séparée.
   Les médicaments seront stockés dans des zones séparées, clairement délimitées et dont l'accès est limité au personnel autorisé. Tout système remplaçant une délimitation physique, tel qu'une délimitation électronique sur système informatique, devra offrir une sécurité équivalente et être validé.
   Les médicaments en attente d'une décision quant à leur destination ou les médicaments qui ont été retirés du stock vendable seront séparés des autres médicaments, soit physiquement soit par un système électronique équivalent. Il peut s'agir par exemple de tout médicament suspecté d'être falsifié et de médicaments retournés. Les médicaments provenant d'un pays tiers mais non destinés au marché de l'Union seront également séparés physiquement. Tout médicament falsifié, périmé, retiré du marché et refusé qui se trouve dans la chaîne d'approvisionnement sera immédiatement séparé physiquement de tous les autres médicaments et stocké dans une zone prévue à cet effet. Ces zones seront mises sous sécurité pour garantir que les articles soient bien séparés du stock vendable. Ces zones seront clairement identifiées.
   Une attention spéciale sera portée au stockage de médicaments nécessitant une manipulation spécifique, ainsi que le prévoit le droit. Des conditions spéciales de stockage (et des autorisations spéciales) peuvent être requises pour ces produits (p.ex. les narcotiques et les psychotropes).
   Les matériaux radioactifs et autres produits dangereux, ainsi que les produits présentant des risques d'inflammation ou d'explosion particuliers (p.ex. les gaz médicinaux, les combustibles, les liquides et solides inflammables), seront stockés dans une ou plusieurs zones réservées à cet effet et régies par la législation, et seront soumis à des mesures de sécurité adéquates.
   Les aires de réception et d'expédition protégeront les produits des intempéries. Les zones de réception, d'expédition et de stockage doivent être distinctement séparées. Des procédures de contrôle des marchandises qui entrent et qui sortent seront en place. Des zones de réception où sont examinées les livraisons seront prévues et suffisamment équipées.
   Tout accès non autorisé aux zones des locaux agréés sera évité. Les mesures de prévention engloberont notamment un système d'alarme contre l'intrusion et des contrôles d'accès adéquats.
   Les visiteurs seront accompagnés.
   Les locaux et les installations de stockage seront propres et exempts de détritus et de poussières. Des programmes, des instructions et des registres de nettoyage seront en place. Un équipement et des produits de nettoyage appropriés seront choisis et utilisés de manière à ce qu'ils ne constituent pas une source de contamination.
   Les locaux seront conçus et équipés pour assurer une protection contre l'entrée d'insectes, de rongeurs et d'autres animaux. Un programme de prévention contre les animaux nuisibles sera en place.
   Les salles de repos, les cabinets de toilette et les cafétérias des employés seront séparés de manière adéquate des zones de stockage. La présence d'aliments, de boissons, d'articles pour fumeurs ou de médicaments à usage personnel sera interdite dans les zones de stockage.
   3.2.1. Contrôle de la température et de l'environnement
   Un équipement et des procédures appropriés seront en place pour contrôler l'environnement de stockage des médicaments. Les facteurs environnementaux à considérer sont notamment la température, la lumière, l'humidité et la propreté des locaux.
   Une carte des températures de la zone de stockage sera d'abord dressée, dans des conditions représentatives. La localisation de l'équipement de surveillance des températures sera déterminée en fonction des résultats de l'exercice de cartographie, pour garantir que les dispositifs de surveillance seront positionnés dans les zones qui connaissent les fluctuations extrêmes. L'exercice de cartographie sera répété en fonction des résultats d'un exercice d'évaluation des risques ou à chaque modification importante de l'infrastructure ou de l'équipement de régulation des températures. Pour les locaux de petite taille (de quelques mètres carrés) qui sont à température ambiante, une évaluation des risques potentiels (p. ex. appareils de chauffage) sera effectuée et des contrôleurs de température seront disposés en fonction des résultats.
   3.3. Equipement
   Tous les équipements qui ont une incidence sur le stockage et la distribution des médicaments seront conçus, situés et entretenus de telle sorte qu'ils conviennent à l'usage auquel ils sont destinés. Des périodes de maintenance seront planifiées pour les équipements essentiels, indispensables au bon fonctionnement opérationnel.
   L'équipement utilisé pour contrôler ou surveiller l'environnement dans lequel les médicaments sont stockés sera calibré à intervalles précis définis sur la base d'une évaluation de la fiabilité et des risques.
   Il sera possible d'assurer la traçabilité du calibrage de l'équipement selon un étalon de mesure national ou international. Des systèmes d'alarme appropriés seront installés pour donner l'alerte en cas d'écarts par rapport aux conditions de stockage prédéfinies. Les niveaux d'alarme seront réglés correctement et les dispositifs seront régulièrement testés pour garantir leur bon fonctionnement.
   Les réparations, l'entretien et le calibrage de l'équipement seront effectués de manière à ne pas compromettre l'intégrité des médicaments.
   Les activités de réparation, d'entretien et de calibrage des équipements vitaux seront consignées dans un registre et les résultats seront conservés. Sont considérés comme vitaux les équipements tels que les chambres froides, l'alarme antieffraction et les systèmes de contrôle d'accès, les réfrigérateurs, les thermo-hygromètres, ou d'autres dispositifs d'enregistrement de la température et de l'humidité, les unités de traitement de l'air et tout équipement utilisé en association avec la suite de la chaîne d'approvisionnement.
   3.3.1. Systèmes informatisés
   Avant la mise en service d'un système informatisé, il faudra prouver, par des études de validation ou de vérification adéquates, que le système est capable d'obtenir les résultats désirés de manière fiable, précise et reproductible.
   Une description écrite détaillée du système sera disponible (comprenant le cas échéant des schémas). Le document sera tenu à jour. Il décrira les principes, les objectifs, les mesures de sécurité, le champ d'application et les principales caractéristiques du système, comment il est utilisé et ses interactions avec d'autres systèmes.
   Les données ne pourront être saisies ou modifiées que par les personnes habilitées à le faire.
   Les données seront sécurisées par des moyens physiques ou électroniques et protégées contre toute modification accidentelle ou non autorisée. Les données stockées feront périodiquement l'objet d'un contrôle d'accessibilité. Elles seront protégées par des sauvegardes régulières. Les données sauvegardées seront conservées pendant au moins cinq ans, dans un endroit sûr et séparé.
   Les procédures à suivre en cas de défaillance ou de rupture du système seront définies. Il faudra notamment prévoir des systèmes de restauration des données.
   3.3.2. Qualification et validation
   Les grossistes détermineront quelle qualification des équipements vitaux et/ou quelle validation du processus essentiel sont nécessaires pour garantir une installation et un fonctionnement corrects. Le champ et l'étendue de ces activités de qualification et/ou de validation (stockage, processus de préparation et d'emballage, etc.) seront déterminés sur la base d'une approche documentée d'évaluation des risques.
   Les équipements et processus seront respectivement qualifiés et/ou validés avant leur mise en service et après tout changement important, par exemple après une réparation ou un entretien.
   Des rapports de validation et de qualification seront préparés, résumant les résultats obtenus et commentant tout écart observé. Les écarts par rapport aux procédures établies seront documentés et des mesures complémentaires seront prises pour corriger les écarts et éviter qu'ils ne se reproduisent ultérieurement (mesures correctives et préventives CAPA). Les principes des CAPA seront appliqués si nécessaire. Il faudra produire la preuve qu'un processus ou un équipement a obtenu une validation et une acceptation satisfaisante et obtenir l'approbation du personnel concerné.
   CHAPITRE 4. - Documentation 4.1. Principe
   Une bonne documentation constitue un élément essentiel du système de qualité. Une documentation écrite évitera les erreurs liées à la communication orale et permet de retracer l'historique des opérations pertinentes qui ponctuent la distribution des médicaments.
   4.2. Généralités
   La documentation comprend toutes les procédures écrites, les instructions, les contrats, les archives et les données, sous format papier ou électronique. La documentation devra être disponible/accessible directement.
   En ce qui concerne le traitement des données personnelles des employés, des plaignants ou de toute autre personne physique, c'est la loi du 8 décembre 1992 relative à la protection de la vie privée à l'égard du traitement des données à caractère personnel qui est appliquée.
   La documentation sera suffisamment complète en ce qui concerne le champ d'activité du grossiste et compréhensible pour le personnel. Elle sera rédigée dans un style clair, sans ambiguïté et ne contiendra pas d'erreurs.
   La procédure sera approuvée, signée et datée par la personne responsable. La documentation le sera, au besoin, par des personnes habilitées appropriées. Elle ne sera pas manuscrite; toutefois, si cela est nécessaire, un espace suffisant sera prévu à cette fin.
   Toute modification de la documentation sera datée et signée; la modification n'empêchera pas la lecture des informations originales. Le cas échéant, la raison de la modification sera consignée.
   Les documents seront conservés pendant au moins cinq ans. Les données personnelles seront supprimées ou rendues anonymes dès que leur stockage n'est plus nécessaire aux fins des activités de distribution.
   Chaque employé aura facilement accès à toute la documentation nécessaire à l'exécution de ses tâches.
   Il conviendra de veiller à utiliser des procédures valables et approuvées. Le contenu des documents ne présentera aucune ambiguïté le titre, la nature et l'objectif des documents seront clairement indiqués. Ils seront régulièrement révisés et tenus à jour. Un système de gestion des versions sera appliqué aux procédures. Après la révision d'un document, un système sera prévu pour prévenir l'utilisation accidentelle de la version précédente. Les procédures qui ont été remplacées ou qui sont obsolètes seront retirées des stations de travail et archivées.
   Pour toute transaction d'entrée, de sortie ou de courtage de médicaments, une documentation sera conservée soit sous forme de factures d'achats-ventes, de bordereaux de livraison, soit sous forme informatisée, soit sous toute autre forme.
   Elle inclura au moins les informations suivantes : la date; la dénomination du médicament; la quantité reçue, fournie ou ayant fait l'objet d'un courtage; le nom et l'adresse du fournisseur, du client, du courtier ou du destinataire, selon le cas; et le numéro de lot du médicament, au moins pour les médicaments portant des dispositifs de sécurité (1).
   Les renseignements seront enregistrés au moment où chaque opération est effectuée.
   CHAPITRE 5. - Opérations 5.1. Principe
   Toutes les actions entreprises par les grossistes garantiront que l'identification du médicament n'est pas perdue et que la distribution en gros du médicament est effectuée dans le respect des informations inscrites sur l'emballage extérieur. Le grossiste utilisera tous les moyens disponibles pour réduire au minimum le risque de voir des médicaments falsifiés entrer dans la chaîne d'approvisionnement légale.
   Tous les médicaments distribués dans l'UE par un grossiste doivent être couverts par une autorisation de mise sur le marché accordée par l'AFMPS, l'UE ou par un autre Etat membre.
   Tout distributeur autre que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui importe un médicament d'un autre Etat membre notifie son intention d'importer ce médicament au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et à l'AFMPS.
   Toutes les opérations clés décrites ci-dessous seront détaillées dans leur intégralité dans une documentation appropriée au sein du système de qualité.
   5.2. Qualification des fournisseurs
   Les grossistes ne doivent se procurer leurs approvisionnements en médicaments qu'auprès des personnes qui soit possèdent elles-mêmes une autorisation de distribution, soit détiennent une autorisation de fabrication couvrant le médicament en question.
   Les grossistes recevant des médicaments provenant de pays tiers aux fins de leur importation, c.-à-d. aux fins de leur mise sur le marché de l'UE, doivent être titulaires d'une autorisation de fabrication.
   Lorsque le médicament est obtenu auprès d'un autre grossiste, les titulaires de l'autorisation de distribution en gros doivent vérifier que le grossiste qui a fourni le médicament respecte les principes et les lignes directrices de bonnes pratiques de distribution et qu'il détient une autorisation de distribution en gros, par exemple en utilisant la base de données de l'Union. Lorsqu'un médicament est obtenu par courtage, le grossiste doit vérifier que le courtier impliqué est enregistré et qu'il satisfait aux exigences fixées au chapitre III du titre VII.
   Préalablement à tout achat de médicaments, les fournisseurs devront avoir reçu un agrément et une autorisation appropriés. Cela sera contrôlé par une procédure et les résultats seront documentés et vérifiés périodiquement.
   Lorsqu'un nouveau contrat sera conclu avec de nouveaux fournisseurs, le grossiste vérifiera avec toute la diligence requise les qualités, la compétence et la fiabilité de l'autre partie.
   Il attachera une attention particulière :
   i) à la réputation ou la fiabilité du fournisseur,
   ii) aux offres de médicaments plus susceptibles d'être falsifiés,
   iii) aux offres importantes de médicaments qui ne sont généralement disponibles qu'en quantité limitée, et
   iv) aux prix inhabituels.
   5.3. Qualification des clients
   Les distributeurs de médicaments à usage humain doivent garantir qu'ils ne fournissent des médicaments qu'à des personnes qui possèdent elles-mêmes une autorisation de distribution en gros ou qui sont autorisées à délivrer des médicaments au public.
   Les distributeurs de médicaments à usage vétérinaire doivent garantir qu'ils ne fournissent des médicaments qu'à des personnes qui possèdent elles-mêmes une autorisation de distribution en gros et, dans le cas de distributeurs en gros chargés d'obligation de service public, également aux personnes qui sont habilitées à délivrer des médicaments au public ou à fournir des médicaments aux responsables d'animaux.
   Les vérifications et revérifications périodiques peuvent comporter : la demande des copies des autorisations du client conformément au droit, la vérification du statut sur le site Web de l'AFMPS ou d'une autre autorité compétente, la demande de la preuve des qualifications ou de l'habilitation conformément au droit.
   Les grossistes surveilleront leurs transactions et enquêteront sur toute irrégularité observée dans les schémas de vente de substances narcotiques, psychotropes ou d'autres substances dangereuses. Des schémas de vente inhabituels qui peuvent indiquer un détournement ou une mauvaise utilisation du médicament feront l'objet d'une enquête et seront signalés le cas échéant à l'AFMPS. Des mesures seront prises pour garantir l'accomplissement de toute obligation de service public qui leur est imposée.
   5.4. Réception des médicaments
   L'objectif de la fonction de réception est de garantir que la livraison est correcte, que les médicaments proviennent de fournisseurs agréés et qu'ils n'ont subi aucun dégât visible pendant le transport.
   Les médicaments nécessitant un stockage spécial ou des mesures de sécurité spéciales seront traités en priorité et, dès que les vérifications adéquates auront été effectuées, ils seront immédiatement transférés dans des infrastructures de stockage appropriées.
   Les lots de médicaments destinés aux pays de l'UE et de l'EEE ne doivent pas être transférés dans le stock vendable avant d'avoir obtenu la garantie, conformément aux procédures écrites, qu'ils sont autorisés à être mis sur le marché. Quant aux lots provenant d'un autre Etat membre, leur transfert dans le stock vendable sera précédé d'un contrôle minutieux, effectué par du personnel ayant reçu une formation adéquate, du compte rendu de contrôle visé à l'article 86 du présent arrêté ou d'une autre preuve d'autorisation de mise sur le marché établie sur la base d'un système équivalent.
   5.5. Stockage
   Les médicaments et si nécessaire les produits de soins médicaux seront stockés séparément d'autres produits susceptibles de les dégrader et dans des conditions les protégeant de toute détérioration par la lumière, l'humidité et la température et d'autres facteurs externes. Une attention particulière sera portée aux produits nécessitant des conditions de stockage spécifiques.
   Les conteneurs entrants de médicaments seront nettoyés, le cas échéant, avant le stockage.
   Des conditions de stockage adéquates et une sécurité appropriée des stocks doivent être garanties lors des opérations d'entreposage.
   La rotation des stocks sera assurée suivant le principe FEFO (premier périmé, premier sorti). Les exceptions seront documentées.
   Les médicaments seront traités et stockés de manière à éviter les écoulements, la casse, la contamination et les mélanges de produits. Ils ne seront pas stockés à même le sol, à moins que l'emballage ne le permette (dans le cas, par exemple de certaines bouteilles de gaz médicinaux).
   Les médicaments qui arrivent à expiration ou dont la date de péremption est dépassée seront retirés immédiatement des stocks vendables soit physiquement soit par tout autre moyen électronique équivalent.
   Des inventaires des stocks doivent être effectués régulièrement sur la base des exigences législatives. Les irrégularités constatées feront l'objet d'une enquête et seront documentées.
   5.6. Destruction des marchandises périmées
   Les médicaments destinés à être détruits seront identifiés de manière adéquate, séparés des autres et manipulés conformément à une procédure écrite.
   La destruction de médicaments sera réalisée dans le respect des exigences nationales ou internationales en matière de manipulation, de transport et d'élimination de ces produits.
   Un registre de tous les médicaments détruits sera conservé pendant une période définie.
   5.7. Sélection
   Des contrôles seront en place pour garantir que le médicament sélectionné est le bon. Lors de sa sélection, le médicament aura une durée de conservation résiduelle appropriée.
   5.8. Approvisionnement
   Pour toute fourniture de médicaments, un document (par exemple un bordereau de livraison) sera joint, permettant de connaître la date; le nom et la forme pharmaceutique du médicament ainsi que le numéro de lot, au moins pour les produits portant des dispositifs de sécurité; la quantité fournie; le nom et l'adresse du fournisseur ainsi que le nom et l'adresse de livraison du destinataire (1) (et les locaux de stockage effectifs, si différents) ainsi que les conditions de stockage et de transport applicables. Des registres seront tenus afin de pouvoir retrouver la localisation réelle du médicament.
   5.9. Exportation dans des pays tiers
   L'exportation de médicaments entre dans la définition de la " distribution en gros de médicaments ". Une personne qui exporte des médicaments doit détenir une autorisation de distribution en gros ou une autorisation de fabrication. C'est également le cas si le grossiste exportateur exerce son activité en zone franche.
   Les règles de la distribution en gros s'appliquent dans leur totalité dans le cas des exportations de médicaments. Néanmoins, dans le cas de l'exportation de médicaments, ceux-ci n'ont pas besoin d'être couverts par une autorisation de mise sur le marché régie par le droit de l'AFMPS, de l'UE ou d'un autre Etat membre. Les grossistes prendront les mesures appropriées pour éviter que ces médicaments n'arrivent sur le marché de l'UE. Lorsque les grossistes fournissent des médicaments à des personnes dans des pays tiers, ils s'assurent qu'ils ne s'adressent qu'à des personnes qui sont autorisées à recevoir des médicaments en vue d'une distribution en gros ou d'une délivrance au public dans le respect des dispositions juridiques et administratives du pays concerné.
   CHAPITRE 6. - Plaintes, retours, médicaments suspectés de falsification et retrait du marché 6.1. Principe
   Toute plainte, tout retour, toute suspicion de falsification et tout retrait du marché doivent être enregistrés et traités avec soin, selon des procédures écrites. Les enregistrements seront mis à la disposition de l'AFMPS. Une évaluation des médicaments retournés devra être effectuée avant d'obtenir une autorisation de remise en stock en vue d'une revente. Une approche cohérente de tous les intervenants de la chaîne d'approvisionnement est nécessaire afin de mener à bien la lutte contre les médicaments falsifiés.
   6.2. Plaintes
   Les plaintes seront enregistrées et mentionneront tous les détails originaux. Une distinction sera faite entre les plaintes relatives à la qualité d'un médicament et celles relatives à la distribution. En cas de plainte relative à la qualité d'un médicament et à un éventuel défaut, le fabricant et/ou le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché seront immédiatement informés. Toute plainte relative à la distribution fera l'objet d'une enquête approfondie visant à identifier l'origine ou le motif de la plainte.
   Une personne sera nommée pour traiter les plaintes et aura à sa disposition un personnel d'appui suffisant.
   Le cas échéant, après enquête et évaluation de la plainte, des mesures de suivi appropriées (y compris les mesures CAPA) seront prises, dont éventuellement une notification à l'AFMPS.
   6.3. Retours de médicaments
   Les médicaments retournés doivent être traités selon une procédure écrite fondée sur le risque prenant en compte le produit concerné, les conditions de stockage spéciales et le temps qui s'est écoulé depuis sa première expédition. Les retours doivent s'effectuer conformément au droit et aux accords contractuels entre les parties.
   Les médicaments qui ont quitté les locaux du distributeur ne seront remis dans les stocks vendables que si les conditions suivantes sont remplies :
   i) les médicaments sont dans leur emballage secondaire non ouvert et intact et sont en bon état; ils ne sont pas arrivés à expiration et n'ont pas été retirés du marché;
   ii) les médicaments renvoyés par un client non titulaire d'une autorisation de distribution en gros ou par des pharmacies autorisées à fournir des médicaments au public seront toujours remis dans les stocks vendables s'ils sont retournés dans un délai acceptable, par exemple dix jours;
   iii) le client aura prouvé que les médicaments ont été transportés, stockés et traités conformément aux conditions de stockage spéciales;
   iv) ils devront avoir été examinés et évalués par une personne suffisamment formée et compétente habilitée à cette fin;
   v) le distributeur aura une preuve raisonnable que le médicament a été fourni au client concerné (copies du bordereau de livraison original ou identification des numéros de facture, etc.) et le numéro de lot des médicaments portant des dispositifs de sécurité, et rien ne portera à croire qu'il s'agit d'un médicament falsifié.
   En outre, pour les médicaments retournés qui exigent une température de stockage particulière, par exemple un stockage à basse température, la remise dans les stocks vendables n'est possible que s'il existe une preuve documentée qu'ils ont été stockés sans interruption dans les conditions autorisées. En cas d'écart, une évaluation du risque doit être effectuée, sur la base de laquelle l'intégrité du produit peut être démontrée. La preuve englobera :
   i) la livraison au client,
   ii) l'examen du produit,
   iii) l'ouverture de l'emballage de transport,
   iv) le retour du produit dans l'emballage,
   v) la collecte et le renvoi au distributeur,
   vi) le renvoi au réfrigérateur du site de distribution.
   Les médicaments remis dans les stocks vendables seront placés en respectant le principe " premier périmé, premier sorti " (FEFO).
   Les médicaments volés qui ont été récupérés ne peuvent pas être remis dans le stock vendable et vendus aux clients.
   6.4. Médicaments falsifiés
   Les grossistes doivent informer immédiatement l'AFMPS et le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des médicaments qu'ils identifient comme étant falsifiés ou qu'ils soupçonnent d'être falsifiés. Une procédure sera en place pour traiter cette question. Les données seront enregistrées avec tous les détails originaux et une enquête sera engagée.
   Les contrefaçons de médicaments repérées dans les chaînes de distribution seront immédiatement séparées des autres médicaments et stockées dans une zone réservée. Toutes les activités pertinentes en relation avec ces produits seront documentées et les enregistrements seront conservés.
   6.5. Retrait du marché de médicaments
   L'efficacité des dispositions relatives au retrait du marché de médicaments sera évaluée régulièrement (au moins une fois par an).
   Les opérations de retrait du marché pourront être engagées rapidement et à tout moment.
   Le distributeur devra suivre les instructions contenues dans un message de retrait du marché qui sera, le cas échéant, approuvé par l'AFMPS.
   Toute opération de retrait du marché sera enregistrée au moment où elle a lieu. Les enregistrements seront facilement accessibles par l'AFMPS.
   Les enregistrements relatifs à la distribution seront facilement accessibles à toute personne responsable du retrait, et contiendront suffisamment d'informations sur les distributeurs et les clients fournis directement (adresse, numéro de téléphone et/ou de télécopie aux heures de bureau et en dehors des heures de bureau, les numéros de lot, tout au moins pour les médicaments dotés de dispositifs de sécurité, comme l'exige la législation, et les quantités impliquées), notamment dans le cas des médicaments exportés et des échantillons.
   L'évolution du processus de retrait du marché sera enregistrée et un rapport final sera rédigé.
   CHAPITRE 7. - Activités externalisées 7.1. Principe
   Toute activité couverte par les lignes directrices en matière de BPD qui est externalisée sera correctement définie, acceptée et contrôlée afin d'éviter les malentendus susceptibles d'affecter l'intégrité du médicament. Un contrat écrit aura été conclu entre le donneur d'ordre et le contractant, qui définit clairement les devoirs de chaque partie.
   7.2. Donneur d'ordre
   Le donneur d'ordre est responsable des activités qu'il sous-traite.
   Le donneur d'ordre est responsable de l'évaluation des compétences du sous-traitant à réaliser avec succès le travail requis et à veiller au respect des principes et des lignes directrices en matière de BPD, dans le cadre du contrat et au moyen d'audits. Un audit du contractant sera réalisé avant le lancement des activités de sous-traitance et à chaque modification. La fréquence de l'audit sera définie en fonction du risque, lequel dépend de la nature des activités de sous-traitance. Les audits seront autorisés à tout moment.
   Le donneur d'ordre fournira au contractant toutes les informations dont il a besoin pour effectuer les opérations de sous-traitance conformément aux exigences particulières du médicament et à toute autre exigence pertinente.
   7.3. Contractant
   Le contractant disposera de locaux et de matériel adéquats, de procédures, de connaissances et de l'expérience nécessaires pour effectuer le travail confié par le donneur d'ordre.
   Le contractant ne déléguera pas, même partiellement, à un tiers le travail que lui a confié le donneur d'ordre, sans l'évaluation des dispositions par celui-ci et son accord préalable et sans un audit du tiers par le donneur d'ordre ou le contractant. Les dispositions prises entre le contractant et un tiers garantiront que les informations relatives à l'autorisation de distribution en gros sont disponibles de la même manière qu'elles le seraient entre le donneur d'ordre d'origine et le contractant.
   Le contractant s'abstiendra de toute activité susceptible d'avoir une incidence négative sur la qualité du ou des produits manipulés pour le donneur d'ordre.
   Le contractant transmettra toute information susceptible d'avoir une incidence sur la qualité du ou des produits au donneur d'ordre conformément aux dispositions du contrat.
   CHAPITRE 8. - Auto-Inspections 8.1. Principe
   Des auto-inspections seront menées pour surveiller la mise en oeuvre et le respect des principes de BPD et pour proposer les mesures correctives nécessaires.
   8.2. Auto-inspections
   Un programme d'auto-inspection sera mis en oeuvre, qui portera sur tous les aspects des BPD et le respect des règlements, des lignes directrices et des procédures dans un laps de temps défini. Les auto-inspections pourront être divisées en plusieurs auto-inspections individuelles de portée limitée.
   Les auto-inspections seront conduites de manière impartiale et détaillée par des membres du personnel compétents désignés à cette fin. Des audits réalisés par des experts externes indépendants peuvent également avoir leur utilité, mais ne peuvent se substituer à l'auto-inspection.
   Toutes les auto-inspections seront enregistrées. Les rapports contiendront toutes les observations réalisées pendant l'inspection. Une copie du rapport sera fournie à la direction et à d'autres personnes concernées. Au cas où des irrégularités et/ou des lacunes seraient observées, leur cause devra être déterminée et les mesures correctives et préventives (CAPA) seront documentées et suivies.
   CHAPITRE 9. - Transport 9.1. Principe
   Il incombe au grossiste de protéger les médicaments contre la casse, le frelatage et le vol, et de garantir que les conditions de température sont maintenues dans des limites de température acceptables pendant le transport.
   Indépendamment du mode de transport, il sera possible de prouver que les médicaments n'ont pas été exposés à des conditions risquant de compromettre leur qualité et leur intégrité. Une approche fondée sur le risque sera suivie lorsqu'il s'agira de planifier le transport.
   9.2. Transport
   Les conditions de stockage dans lesquelles les médicaments doivent être conservés seront maintenues pendant le transport dans les limites définies, comme indiqué par les fabricants et sur l'emballage extérieur.
   Tout écart de température ou dommage causé aux médicaments pendant le transport sera signalé au distributeur et au destinataire des médicaments. Une procédure sera également prévue pour enquêter sur les écarts de température et traiter ceux-ci.
   Il incombe au grossiste de garantir que les véhicules et l'équipement utilisés pour distribuer, stocker ou manipuler les médicaments sont adaptés à l'usage auquel ils sont destinés et équipés de manière adéquate pour éviter d'exposer les produits à des conditions susceptibles d'affecter la qualité et l'intégrité de l'emballage.
   Des procédures écrites seront mises en place quant à l'utilisation et à l'entretien de tous les véhicules et équipements impliqués dans le processus de distribution, y compris les précautions de sécurité et de nettoyage.
   Une évaluation des risques des itinéraires de livraisons sera réalisée afin de déterminer les points nécessitant des contrôles de température. L'équipement utilisé pour surveiller le niveau de température dans les véhicules et/ou les conteneurs au cours du transport, sera entretenu et calibré à intervalles réguliers et au moins une fois par an.
   Des véhicules et un équipement destinés à cet usage seront utilisés, si possible, lors de la manipulation des médicaments. Si tel n'est pas le cas, des procédures seront en place pour garantir que la qualité du médicament ne sera pas compromise.
   Les livraisons seront effectuées à l'adresse indiquée sur le bordereau de livraison et confiées aux bons soins du destinataire ou déposées dans ses locaux. Les médicaments ne seront pas laissés dans des locaux de substitution.
   Pour les livraisons urgentes effectuées en dehors des heures de bureau, des personnes seront désignées et des procédures écrites seront disponibles.
   Lorsque le transport sera effectué par un tiers, le contrat en place englobera les exigences décrites au chapitre 7. Les transporteurs seront mis au courant par le grossiste des conditions de transport applicables au lot à expédier. Lorsque l'itinéraire de transport inclut des opérations de déchargement et de rechargement ou un stockage de transit dans un terminal de transport, une attention particulière sera accordée à la surveillance de la température, la propreté et la sécurité des infrastructures intermédiaires de stockage.
   Il faudra prévoir de limiter au maximum la durée du stockage temporaire, avant l'étape suivante de l'itinéraire.
   9.3. Conteneurs, conditionnement et étiquetage
   Les médicaments seront transportés dans des conteneurs n'ayant aucune incidence négative sur la qualité des produits et offrant une protection adéquate contre les influences extérieures, y compris la contamination.
   La sélection du conteneur et du conditionnement se fera sur la base des exigences de stockage et de transport des médicaments; l'espace requis pour la quantité de médicaments; les pics anticipés de température extérieure; la durée maximale estimée de transport y compris le stockage de transit à la douane; l'état de qualification du conditionnement et de validation des conteneurs d'expédition.
   Des étiquettes seront apposées sur les conteneurs et fourniront des informations suffisantes sur les exigences en matière de manutention et de stockage et sur les précautions à prendre pour garantir que les médicaments sont manipulés correctement et en toute sécurité en permanence. Les conteneurs permettront l'identification des contenus et de la provenance.
   9.4. Produits nécessitant des conditions spéciales
   En ce qui concerne les livraisons de médicaments nécessitant des conditions spéciales, tels que des substances narcotiques ou psychotropes, le grossiste maintiendra une chaîne d'approvisionnement sûre et fiable, conformément aux exigences définies par l'AFMPS. Des systèmes de contrôle supplémentaires seront prévus pour la livraison de ce type de médicaments. En cas de vol, la situation sera traitée dans le cadre d'un protocole.
   Les médicaments comprenant des matériaux hautement actifs et radioactifs seront transportés dans des conteneurs et des véhicules sûrs, adaptés et fiables. Les mesures de sécurité pertinentes seront conformes aux accords internationaux et à la législation nationale.
   Pour les médicaments thermosensibles, un équipement homologué (par exemple conditionnement thermique, conteneurs ou véhicules à régulation de température) sera utilisé pour garantir des conditions de transport correctes entre le fabricant, le grossiste et le client.
   En cas d'utilisation de véhicules à régulation de température, l'équipement de surveillance des températures utilisé pendant le transport sera entretenu et calibré à intervalles réguliers. Une cartographie des températures dans des conditions représentatives sera réalisée en tenant compte des variations saisonnières.
   Les clients qui en font la demande devront obtenir les informations visant à prouver que les conditions thermiques de stockage des médicaments ont été respectées.
   En cas d'utilisation de blocs réfrigérants dans des caisses isothermes, ils seront placés de telle manière que le médicament n'entre pas en contact direct avec le bloc réfrigérant. Le personnel sera formé aux procédures d'assemblage des caisses isothermes (configurations saisonnières) et à la réutilisation de blocs réfrigérants.
   Un système sera en place pour contrôler la réutilisation des blocs réfrigérants de manière à garantir que des blocs non complètement réfrigérants ne sont pas utilisés par erreur. Les blocs congelés et réfrigérés seront séparés physiquement de manière adéquate.
   Le processus de livraison des produits sensibles et le processus de contrôle des variations de température saisonnière seront expliqués dans une procédure écrite.
   CHAPITRE 10. - Dispositions spécifiques applicables aux courtiers 10.1. Principe
   Un " courtier " est une personne impliquée dans toute activité liée à la vente ou à l'achat de médicaments, à l'exception de la distribution en gros, qui ne comprend pas de manipulation physique et qui consiste à négocier, indépendamment et au nom d'une personne physique ou morale.
   Les personnes exerçant des activités de courtage sont soumises à une obligation d'enregistrement. Elles ont une adresse permanente et des coordonnées dans l'Etat membre où elles sont inscrites. Elles communiquent immédiatement à l'AFMPS toute modification de ces informations.
   Par définition, les courtiers ne se procurent pas, ne détiennent pas et ne stockent pas des médicaments. Par conséquent, les exigences relatives aux locaux, aux installations et aux équipements, telles qu'énoncées dans l'arrêté ne s'appliquent pas. Toutefois, toutes les autres règles définies dans la loi sur les médicaments et du présent arrêté qui s'appliquent aux grossistes s'appliquent également aux courtiers.
   10.2. Système de qualité
   Le système de qualité d'un courtier sera défini par écrit, approuvé et tenu à jour. Il définira les responsabilités, les processus et la gestion des risques en relation avec les activités.
   Le système de qualité comprendra un plan d'urgence qui garantira la mise en oeuvre effective de toute action de retrait du marché ordonnée par l'AFMPS ou engagée en coopération avec le fabricant du médicament concerné ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché pour ledit médicament. L'AFMPS doit être immédiatement informée de la mise sur le marché de médicaments soupçonnés d'être falsifiés.
   10.3. Personnel
   Tout membre du personnel impliqué dans des activités de courtage sera formé à la législation nationale et européenne applicable et aux questions relatives aux médicaments falsifiés.
   10.4. Documentation
   Les dispositions générales relatives à la documentation décrites au chapitre 4 s'appliquent.
   En outre, au moins les procédures et instructions suivantes, accompagnées des dossiers d'exécution correspondants, seront en place :
   i) procédure de traitement des plaintes;
   ii) procédure visant à informer l'AFMPS et les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché de l'existence de médicaments soupçonnés d'être falsifiés;
   iii) procédure d'appui aux retraits du marché;
   iv) procédure visant à garantir que les médicaments ayant fait l'objet d'un courtage ont une autorisation de mise sur le marché;
   v) procédure de vérification que les grossistes fournissant les médicaments sont titulaires d'une autorisation de distribution, que les fabricants les fournissant ou les importateurs sont titulaires d'une autorisation de fabrication et que les clients sont autorisés à fournir les médicaments en Belgique ou dans un autre Etat membre concerné;
   vi) des enregistrements seront conservés soit sous forme de factures d'achat ou de vente ou sous forme électronique, soit sous toute autre forme, comportant pour toute transaction d'entrée, de sortie ou de courtage de médicaments au moins les renseignements suivants : la date; la dénomination du médicament; la quantité reçue; les noms et adresses du fournisseur et du destinataire; et le numéro de lot des médicaments, au moins pour les médicaments portant les dispositifs de sécurité.
   Les enregistrements seront mis à la disposition de l'AFMPS, à des fins d'inspection, pendant au moins cinq ans.
   Glossaire terminologique : Bonnes pratiques de distribution (BPD)
   Les BPD font partie intégrante de l'assurance de la qualité qui garantit que la qualité des médicaments est maintenue à tous les stades de la chaîne d'approvisionnement, depuis le site du fabricant jusqu'à la personne autorisée à délivrer des médicaments au public.
   Procédure d'exportation :
   La procédure d'exportation permet la sortie des marchandises hors du territoire de l'Union. Aux fins des présentes lignes directrices, la fourniture par un Etat membre de l'UE de médicaments à un pays signataire de l'accord sur l'Espace économique européen n'est pas considérée comme une exportation.
   Médicament falsifié :
   Tout médicament comme défini à l'article 1, 1bis de la loi sur les médicaments.
   Zones franches et entrepôts francs :
   Les zones franches et entrepôts francs sont des parties du territoire douanier de la Communauté ou des locaux situés sur ce territoire, séparés du reste de celui-ci, dans lesquels :
   a) les marchandises non communautaires sont considérées, pour l'application des droits à l'importation et des mesures de politique commerciale à l'importation, comme ne se trouvant pas sur le territoire douanier de la Communauté, pour autant qu'elles ne soient pas mises en libre pratique, ni placées sous un autre régime douanier, ni utilisées ou consommées dans des conditions autres que celles prévues par la réglementation douanière;
   b) les marchandises communautaires, pour lesquelles une réglementation communautaire spécifique le prévoit, bénéficient, du fait de leur placement en zone franche ou en entrepôt franc, de mesures se rattachant, en principe, à l'exportation des marchandises.
   Détention :
   Stockage de médicaments.
   Transport :
   Déplacement de médicaments d'un lieu à un autre sans stockage intermédiaire pour des durées injustifiées.
   Acquisition :
   Le fait d'obtenir, de se procurer, d'acheter des médicaments auprès de fabricants, d'importateurs ou de grossistes.
   Qualification :
   Preuve qu'un équipement fonctionne correctement et qu'il donne réellement les résultats escomptés. Le terme de " validation " est parfois élargi et englobe le concept de qualification. (Définition reprise du glossaire des lignes directrices relatives aux BPF, qui se trouve dans le volume 4 d'EudraLex).
   Fourniture :
   Toutes les activités consistant à fournir, à vendre, à donner des médicaments à des grossistes, ou à des personnes autorisées à fournir des médicaments au public.
   Gestion du risque qualité :
   Processus systématique d'évaluation, de contrôle, de communication et d'examen des risques pour la qualité du produit (médicament) tout au long du cycle de vie du produit.
   Système de qualité :
   La somme de tous les aspects d'un système qui applique une politique de qualité et garantit que les objectifs de qualité sont atteints. (Lignes directrices Q9 de la Conférence internationale sur l'harmonisation).
   Validation :
   Preuve que toute procédure, tout processus, tout équipement, tout matériel, toute activité ou tout système conduit réellement aux résultats escomptés (cf. qualification). (Définition reprise du glossaire des lignes directrices relatives au BPF, qui se trouve dans le volume 4 d'EudraLex).]1
  ----------
  (1)<AR 2013-09-19/05, art. 17, 006; En vigueur : 06-10-2013>

  Art. N6. Annexe VI. DECLARATION DU MEDECIN.
  Destinée au pharmacien pour la délivrance exceptionnelle d'un médicament pour lequel aucune autorisation de mise sur le marché en Belgique n'a été octroyée.
  Soussigné :
  ............... nom et prénom du médecin
  ...............
  médecin à :
  ..........................
  adresse :
  ............................
  tél./fax :
  ............................
  n° INAMI :
  ............................
  Déclare :
  1) Que son/sa patient(e), (nom et prénom)....................................., ne peut être adéquatement traité(e) au moyen des médicaments actuellement disponibles en Belgique et que pour le traitement de son/sa patient(e), le médicament, (mentionner la dénomination, la forme pharmaceutique et la composition quantitative et qualitative des substances actives)....................................... est nécessaire, pour une période de (1 an maximum) . . . . .,avec une posologie de......................................
  2) Qu'il/elle est conscient(e) qu'aucune autorisation de mise sur le marché en Belgique n'a été octroyée au médicament susmentionné et que ce médicament n'a pas été mis à l'épreuve de critères relatifs à la qualité, l'efficacité et l'innocuité tels que ceux qui figurent dans la législation belge, qu'il/elle en a averti expressément son/sa patient(e) ou son/sa représentant(e).
  3) Qu'il/elle informera immédiatement, sans mentionner le nom du patient concerné, afin de préserver sa vie privée, le Centre Belge de Pharmacovigilance (CBPH), institué auprès de l'Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS), de toute présomption d'effet indésirable apparaissant pendant le traitement et pour lequel des présomptions existent que le médicament en question en est la cause.
  Date .......
  Signature du médecin, .......
  

  Art. N7.[1 Annexe VII - Acheteurs pour lesquels l'article 22, e) juncto l'article 23 du Règlement délégué 2016/161/CE s'appliquent
   Sans préjudice des dispositions de la loi et de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relative aux médicaments à usage humain et vétérinaire, l'article 22, e) et l'article 23 du Règlement délégué 2016/161/UE s'appliquent pour les acheteurs suivants :
   1. les personnes, autre que les pharmaciens, habilitées à délivrer des médicaments à usage humain au public, dans le cadre de la médecine préventive ;
   2. le ministère de la Défense ;
   3. armateurs, pour autant qu'il s'agit uniquement de l'approvisionnement du personnel médical d'urgence à bord des navires.]1
  ----------
  (1)<Inséré par AR 2019-02-03/02, art. 9, 013; En vigueur : 09-02-2019>
  
  

Signatures Texte Table des matières Début
   Donné à Bruxelles, le 14 décembre 2006.
ALBERT
Par le Roi :
Le Ministre de la Santé publique,
R. DEMOTTE

Modification(s) Texte Table des matières Début
IMAGE
  • ARRETE ROYAL DU 03-02-2019 PUBLIE LE 08-02-2019
    (ART. MODIFIES : 271; N7)
  • IMAGE
  • ARRETE ROYAL DU 06-12-2018 PUBLIE LE 15-01-2019
    (ART. MODIFIES : 252; 255; 257; 258/1)
  • IMAGE
  • ARRETE ROYAL DU 27-06-2018 PUBLIE LE 20-07-2018
    (ART. MODIFIES : N4; N4bis; 142; 202; 208; 209 ; 210/1; 238; N4TER)
  • IMAGE
  • ARRETE ROYAL DU 28-03-2018 PUBLIE LE 03-04-2018
    (ART. MODIFIES : 209; 214; 215; 251)
  • IMAGE
  • ARRETE ROYAL DU 25-11-2015 PUBLIE LE 02-12-2015
    (ART. MODIFIE : 249)
  • IMAGE
  • ARRETE ROYAL DU 17-07-2014 PUBLIE LE 23-07-2014
    (ART. MODIFIE : N4quater)
  • IMAGE
  • ARRETE ROYAL DU 25-04-2014 PUBLIE LE 12-06-2014
    (ART. MODIFIE : 263/1)
  • IMAGE
  • ARRETE ROYAL DU 19-09-2013 PUBLIE LE 26-09-2013
    (ART. MODIFIES : 271; N5)
  • IMAGE
  • ARRETE ROYAL DU 28-05-2013 PUBLIE LE 10-06-2013
    (ART. MODIFIES : 189; 191; 194; 195; 213; 260; N3)
  • IMAGE
  • ARRETE ROYAL DU 16-03-2010 PUBLIE LE 01-04-2010
    (ART. MODIFIES : 149; 161; 163; 168; 169; 170; 195; 234; 250; 255; N1)
  • IMAGE
  • ARRETE ROYAL DU 10-09-2009 PUBLIE LE 15-09-2009
    (ART. MODIFIES : 142; 168; 169; N2)
  • IMAGE
  • ARRETE ROYAL DU 28-06-2009 PUBLIE LE 14-07-2009
    (ART. MODIFIE : 275)

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